| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Anemia associated with chronic kidney disease (CKD) |
| anemia associata a malattia renale cronica (CKD) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Anemia associated with chronic kidney disease (CKD) |
| anemia associata a malattia renale cronica (CKD) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Physiological processes [G07] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064848 |
| E.1.2 | Term | Chronic kidney disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary (Safety): Describe the safety of daprodustat, overall (all ages)
and in each age group |
| Descrivere la sicurezza di daprodustat, nel complesso (tutte le età) e in ciascun gruppo d'età. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Safety:
Describe changes in other parameters relevant to safety, overall and in each age group.
Secondary Efficacy:
- Describe the effect of daprodustat on Hgb, overall and in each age group (and additionally overall in all ages by ESA use [yes/no] at study enrollment).
- Describe the change in required dose over time, in each age group.
Secondary Pharmacokinetic:
- Characterize the PK of daprodustat in each age group.
- Describe the systemic exposure to daprodustat metabolites, M2, M3, M4, M5, M6 and M13 in each age group. |
Sicurezza secondaria
• Descrivere le variazioni degli altri parametri per quanto riguarda la sicurezza, nel complesso e in ciascun gruppo d'età.
Efficacia secondaria
• Descrivere l'effetto di daprodustat sull'Hgb, nel complesso e in ciascun gruppo d'età (e inoltre complessivamente in relazione a tutte le età per utilizzo dell'ESA [sì/no] al momento dell'arruolamento nello studio).
• Descrivere la variazione della dose richiesta nel tempo, in ogni gruppo d'età.
Farmacocinetica secondaria
• Caratterizzare la farmacocinetica di daprodustat in ciascun gruppo d'età.
• Descrivere l'esposizione sistemica ai metaboliti di daprodustat M2, M3, M4, M5, M6 e M13 in ciascun gruppo d'età. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant must be 3 months to <18 years of age.
Note: Infants born prematurely (under 32 weeks of gestation) should have a chronological age of at least 6 months.
2. Participants who have anemia associated with CKD as described in the protocol.
Weight:
3. Weight restrictions apply to participants for each age group as described in the protocol.
4. A female participant is eligible to participate if she is either:
• premenarcheal, or
• not pregnant as confirmed by a negative human chorionic gonadotrophin (hCG) test if of reproductive potential.
5. The investigator, or a person designated by the investigator, will obtain written informed consent from each study participant's legal guardian and the participant's assent, when applicable, before any study specific activity is performed (unless a waiver of informed consent has been granted by an IRB/IEC).
6. The participant capable of providing signed and dated written assent, signs and dates a written assent form (age-appropriate) and the parent/guardian signs and dates a written informed consent form (ICF) for study participation prior to the initiation of any study-related activities. |
1. Il partecipante deve avere un'età compresa tra 3 mesi e <18 anni.
Nota: i bambini nati prematuramente (sotto le 32 settimane di gestazione) dovrebbero avere un'età cronologica di almeno 6 mesi.
2. I partecipanti che hanno anemia associata a insufficienza renale cronica come descritto nel protocollo.
Il peso:
3. Le restrizioni di peso si applicano ai partecipanti per ogni fascia di età come descritto nel protocollo.
4. Una partecipante donna può partecipare se:
• premenarcale, o
• non incinta come confermato da un test della gonadotropina corionica umana (hCG) negativo se di potenziale riproduttivo.
5. L'investigatore, o una persona da lui designata otterrà il consenso informato scritto dal tutore legale di ciascun partecipante allo studio e l'assenso del partecipante, ove applicabile, prima che qualsiasi attività specifica per lo stusio venga eseguita (salvo rinuncia al consenso informato concesso da un IRB/IEC).
6. Il partecipante in grado di fornire assenso scritto firmato e datato, firma e data un modulo di assenso scritto (adeguato all'età) e il genitore/tutore firma e data un modulo di consenso informato (ICF) scritto per la partecipazione allo studio prima dell'inizio di qualsiasi attività correlata allo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Kidney transplant recipient with a functioning allograft.
2. Scheduled for elective kidney transplantation within 3 months.
3. Iron deficiency, defined as:
- Transferrin saturation (TSAT) < 20%, or
- Ferritin <25 ng/mL.
4. Aplasias: History of bone marrow aplasia or pure red cell aplasia.
5. Active hemolysis.
6. Other causes of anemia: e.g., untreated vitamin B12 deficiency, untreated folate deficiency, thalassemia major, sickle cell disease or myelodysplastic syndrome. Note: Sickle cell trait is acceptable if the participant otherwise meets entry criteria.
7. GI bleeding: Evidence of actively bleeding gastric, duodenal or esophageal ulcer disease or clinically significant GI bleeding within the last 4 weeks.
8. History of malignancy within the last 2 years or currently receiving treatment for cancer, or renal lesions, for which, in the opinion of the investigator, malignancy cannot be excluded.
Note: In the case of localized squamous cell or basal cell carcinoma of the skin that has been definitively treated, the exclusion timelines is within the last 4 weeks.
9. Unresolved acute or active chronic infection requiring antimicrobial therapy .
10. History of significant thrombotic or thromboembolic events (e.g., deep venous thrombosis, pulmonary embolism, stroke, myocardial infarction [MI]) within the last 8 weeks.
11. Heart failure (HF): Chronic Class IV HF, as defined by the New York Heart Association (NYHA) functional classification system.
12. Current uncontrolled hypertension as determined by the investigator.
13. 12-lead electrocardiogram (ECG) finding (at Screening):
• An abnormal ECG finding from the 12-lead ECG conducted at Screening if considered to be clinically significant and would impact the participant's participation during the study based on the evaluation of the investigator and a pediatric cardiologist.
• QT interval corrected using Fridericia's formula (QTcF) > 480 msec, or
• QT interval corrected for heart rate (QTc) >500 msec in participants with bundle branch block.
14. Liver abnormality/disease as described in the protocol.
15. Participants who have previously received treatment with any HIFPHI, including daprodustat within the last 30 days.
16. Participants who have previously failed to respond to treatment with daprodustat or any other HIF-PHI.
17. Participants, who have received within the last 7 days, or anticipate receiving during the study, strong inhibitors of CYP2C8 (e.g., gemfibrozil) or strong inducers of CYP2C8 (e.g., rifampin/rifampicin).
18. Other investigational product/clinical study: Participants who have received treatment with an investigational agent (biologic or non biologic) within the past 30 days or 5 drug half-lives whichever is longer, with the exception of treatments or vaccines for SARS-CoV-2 with provisional or emergency approval.
19. Participants who are currently participating in any other clinical study of an investigational medicinal product (IMP).
20. Participants with any history of hypersensitivity to daprodustat or its excipients, or to any other HIF-PHI. |
1. Destinatario di trapianto di rene con un allotrapianto funzionante.
2. Previsto per il trapianto di rene elettivo entro 3 mesi.
3. Carenza di ferro, definita come:
- Saturazione della transferrina (TSAT) < 20%, o
- Ferritina <25 ng/mL.
4. Aplasie: storia di aplasia del midollo osseo o aplasia pura dei globuli rossi.
5. Emolisi attiva.
6. Altre cause di anemia: es., carenza di vitamina B12 non trattata, carenza di folati non trattata, talassemia major, anemia falciforme o sindrome mielodisplasica. Nota: il tratto falciforme è accettabile se il altrimenti il partecipante soddisfa i criteri di ammissione.
7. Sanguinamento gastrointestinale: evidenza di sanguinamento gastrico, duodenale o ulcera esofagea o sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo all'interno del
ultime 4 settimane.
8. Storia di tumore maligno negli ultimi 2 anni o attualmente in trattamento trattamento per cancro, o lesioni renali, per i quali, a parere dell' investigatore, la malignità non può essere esclusa.
Nota: nel caso di carcinoma a cellule squamose o carcinima a cellule basali della pelle che è stata definitivamente trattata, le tempistiche di esclusione sono nelle ultime 4 settimane.
9. Infezione acuta o cronica attiva non risolta che richiede una terapia antimicrobica.
10. Storia di eventi trombotici o tromboembolici significativi (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare, ictus, infarto del miocardio [IM]) nelle ultime 8 settimane.
11. Scompenso cardiaco (SC): SC cronico di classe IV, come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
12. Ipertensione incontrollata attuale determinata dallo sperimentatore.
13. Risultato dell'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni (allo screening):
• Un risultato ECG anormale dall'ECG a 12 derivazioni condotto allo Screening se considerato clinicamente significativo e avrebbe un impatto sulla partecipazione del partecipante durante lo studio sulla base della valutazione dello sperimentatore e di un cardiologo pediatrico.
• Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 480 msec, oppure
• Intervallo QT corretto per frequenza cardiaca (QTc) >500 msec nei partecipanti con blocco di branca.
14. Anomalia/malattia del fegato come descritto nel protocollo.
15. Partecipanti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento con qualsiasi HIFPHI, incluso daprodustat negli ultimi 30 giorni.
16. Partecipanti che in precedenza non hanno risposto al trattamento con daprodustat o qualsiasi altro HIF-PHI.
17. Partecipanti che hanno ricevuto negli ultimi 7 giorni, o prevedono di ricevere durante lo studio, forti inibitori del CYP2C8 (es. gemfibrozil) o forti induttori del CYP2C8 (es. rifampicina/rifampicina).
18. Altro prodotto sperimentale/studio clinico: partecipanti che hanno ricevuto un trattamento con un agente sperimentale (biologico o non biologico) negli ultimi 30 giorni o 5 emivite del farmaco a seconda di quale sia il periodo più lungo, ad eccezione di trattamenti o vaccini per SARS-CoV -2 con approvazione provvisoria o d'urgenza.
19. Partecipanti che stanno attualmente partecipando a qualsiasi altro studio clinico su un medicinale sperimentale (IMP).
20. Partecipanti con precedenti di ipersensibilità al daprodustat o ai suoi eccipienti, oa qualsiasi altro HIF-PHI. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary (Safety): Incidence of AEs, Serious Adverse Events (SAEs), AESIs, and AEs leading to study intervention discontinuation. |
| Primario (sicurezza): incidenza di eventi avversi, eventi avversi gravi (SAE), AESI e eventi avversi che portano all'interruzione dell'intervento dello studio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| AE/SAE assessment: From Screening (-4 weeks to Day 1) to Follow-up (week 56) |
| Valutazione AE/SAE: dallo screening (-4 settimane al giorno 1) al follow-up (settimana 56) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Safety:
Changes from baseline in laboratory safety parameters, blood pressure (BP), heart rate (HR), height and weight at each time point.
Secondary Efficacy:
At each study time point:
• Hgb value.
• Hgb change from baseline.
• Hgb above, below and within the target range (10 to 12 g/dL).
At each study time point:
• Daprodustat dose.
• Daprodustat dose change from starting dose.
During the course of the study:
• Number of dose changes.
Secondary Pharmacokinetic:
• PK parameters: maximum plasma concentration (Cmax) and area under the curve (AUC) at steady state.
• Plasma concentrations of each daprodustat metabolite at pre-dose (trough) between Week 2 to Week 4, and corresponding Cmax if data permit.; Sicurezza secondaria
• Cambiamenti rispetto al basale dei parametri di sicurezza di laboratorio, pressione arteriosa (BP), frequenza cardiaca (FC), altezza e peso in ogni momento.
Efficacia secondaria
In ogni momento dello studio:
• Valore Hgb.
• Variazione dal basale dell'Hgb.
• Hgb al di sopra, al di sotto e nell'intervallo target (10 - 12 g/dl).
In ogni momento dello studio:
• Dose di daprodustat.
• Variazione della dose di daprodustat dalla dose iniziale.
Durante lo studio:
• Numero di variazioni di dosi.
Farmacocinetica secondaria
• Parametri di farmacocinetica: concentrazione plasmatica massima (Cmax) e area sotto la curva (AUC) allo stato stazionario
• Concentrazioni plasmatiche di ciascun metabolita di daprodustat pre-dose tra la settimana 2 e la settimana 4 e Cmax se i dati lo consentono. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Vital signs (BP, HR), Height, weight: From Screening (-4 weeks to Day 1) to Follow-up (week 56)
Hgb (full blood count): From Screening (-4 weeks to Day 1) to Follow-up (week 56)
PK Sampling (Optional unless in the Integrated PK Phase): Day 1, Week 2, Week 4; Segni vitali (BP, FC), altezza, peso: dallo screening (-4 settimane al giorno 1) al follow-up (settimana 56)
Hgb (emocromo completo): dallo screening (-4 settimane al giorno 1) al follow-up (settimana 56)
Campionamento farmacocinetico (opzionale se non nella fase farmacocinetica integrata): giorno 1, settimana 2, settimana 4 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| United States |
| France |
| Poland |
| Netherlands |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study (EOS) Overall is defined as the date of the last
visit of the last participant in the study of the last sub-trial (ND or D) to
finish. As these sub-trial
populations (ND/D) are handled separately within the master basket
trial protocol, their last participant visit will differ, particularly if
recruitment rate varies between the 2 sub-trial populations. Therefore,
an EOS ND and an EOS D is also defined. |
| La fine dello studio(EOS)Overall è definita come data dell'ultima visita dell'ultimo partecipante allo studio dell'ultima sotto-sperimentazione(ND o D).Dal momento che le popolazioni (ND/D) delle sotto-sperimentazioni sono gestite separatamente all'interno del protocollo di studio principale,la loro ultima visita del partecipante sarà diversa,in particolare se il tasso di reclutamento varia tra le 2 popolazioni delle due sotto-sperimentazioni.Perciò, viene definita anche una EOS ND e una EOS D. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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