| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with advanced hormone receptor-positive/HER2-negative/HER2-Enriched breast cancer |
| Pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos/HER2 negativo/HER2 enriquecido (HER2-E) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced hormone receptor-positive/HER2-negative/HER2-Enriched breast cancer |
| Cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos/HER2 negativo/HER2 enriquecido (HER2-E) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare PFS of ribociclib plus endocrine therapy over palbociclib plus endocrine therapy with respect to PFS in patients with advanced hormone receptor-positive, HER2-negative and HER2-E breast cancer. |
| Comparar ribociclib más tratamiento endocrino con palbociclib más tratamiento endocrino en cuanto a la SSP en pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos, HER2 negativo y HER2-E. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To compare the two treatment arms with respect to Progression on next-line therapy (PFS2) in the HER2-E cohort
•To compare the two treatment arms with respect to overall survival in the HER2-E cohort
•To evaluate the two treatment arms with respect to overall response rate (ORR) and clinical benefit rate (CBR) in the HER2-E cohort.
•To describe time to response and duration of response in each treatment arm in the HER2-E cohort.
•To evaluate the safety and tolerability of ribociclib and palbociclib in combination with endocrine therapy in the HER2-E cohort
•To evaluate patient reported outcomes for health-related quality of life in the two treatment arms of the HER2-E cohort. |
•Comparar los dos grupos de tratamiento en cuanto a la SSP2 en la cohorte con HER2-E.
•Comparar los dos grupos de tratamiento en cuanto a la supervivencia global en la cohorte con HER2-E.
•Evaluar los dos grupos de tratamiento en cuanto a la tasa de respuesta global (TRG) y la tasa de beneficio clínico (TBC) en pacientes con HER2-E, definiéndose la TBC como el porcentaje de pacientes con RC o RP conforme a los criterios RECIST o EE de 24 semanas o más de duración.
•Describir el tiempo transcurrido hasta la respuesta y la duración de la respuesta en cada grupo de tratamiento.
•Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ribociclib y palbociclib en combinación con tratamiento endocrino en la cohorte con HER2-E.
•Evaluar resultados comunicados por los pacientes en cuanto a calidad de vida relacionada con la salud en los dos grupos de tratamiento de la cohorte con HER2-E. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male/female patients ≥18 years of age
2. HR-positive and HER2-negative breast cancer by local testing
3. ECOG performance status of 0 to 1.
4. Patient has advanced (loco regionally recurrent not amenable to curative therapy or metastatic) breast cancer.
5. Availability of FFPE tumor block for biomarker analysis, obtained during metastatic period.
6. HER2-E or Basal-like subtype as per central PAM50 analysis.
7. Measurable disease or non-measurable (but evaluable), as defined by RECIST v1.1.
8. Adequate hematologic and end-organ function
9. Patient must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests, and other trial procedures.
10. Women of childbearing potential must have confirmed negative serum pregnancy test.
11. Women of CBP must be willing to use highly effective methods of contraception.
12. Postmenopausal OR Pre/perimenopausal status as defined in protocol
13. Patients must have the ability to swallow oral medication.
14. Patient must have a 6-lead or 12-lead ECG at screening |
1. Pacientes masculinos/femeninos ≥18 años de edad
2. Cáncer de mama HR positivo y HER2 negativo evaluado localmente
3. Estado de rendimiento ECOG de 0 a 1.
4. La paciente tiene cáncer de mama avanzado (recurrente loco regionalmente o no metastásica, no susceptible de terapia curativa).
5. Disponibilidad de bloque tumoral FFPE para el análisis de biomarcadores, obtenido durante el período metastásico.
6. Subtipo HER2-E o Basal-Like según el análisis central PAM50.
7. Enfermedad medible o no medible (pero evaluable), según lo definido por RECIST v1.1.
8. Función hematológica y de órganos finales adecuada
9. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos de ensayo.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo sérica negativa confirmada.
11. Las mujeres de CBP deben estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos.
12. Estado posmenopáusica O pre/perimenopáusica según se define en el protocolo
13. Los pacientes deben tener la capacidad de tragar medicamentos orales.
14. ECG de 12lead o 6 lead |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior therapy with any CDK4/6 inhibitors.
2. Patient has received prior treatment with chemotherapy for advanced / metastatic breast cancer (neoadjuvant/ adjuvant chemotherapy for early breast cancer is allowed).
3. Patient has received extended-field radiotherapy ≤ 4 weeks or limited field radiotherapy ≤ 2 weeks prior to enrollment and has not recovered to grade 1 or better from related side effects of such therapy. Patients in whom ≥ 25% of the bone marrow has been previously irradiated are also excluded[60].
4. Any ongoing acute toxic effects of prior anti-cancer therapy or major surgical procedures to NCI CTCAE version 4.03 Grade ≤ 1 at day of inclusion.
5. Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites.
6. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years.
7. Known active central nervous system metastases and/or carcinomatous meningitis.
8. Known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV).
9. Patient has known active hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection
10. Clinically significant, uncontrolled heart disease and/or cardiac repolarization abnormality
11. Patient has any other concurrent severe and/or uncontrolled medical condition that would, in the Investigator’s judgment, cause unacceptable safety risks, contraindicate patient participation in the clinical trial or compromise compliance with the protocol or limit life expectancy to ≤6 months.
12. Participation in other studies involving investigational drug(s) within 30 days prior to randomization or within 5 half-lives of the investigational drug(s)
13. Pregnant or breast-feeding women or women who plan to become pregnant or breast-feed during the trial.
14. Not able to understand and to comply with study instructions and requirements according to investigator criteria.
For HER2-E cohort only:
15. Patient with a known hypersensitivity to any of the excipients of ribociclib, palbociclib and/or endocrine therapy
16. Patient is currently receiving any protocol-prohibited substances within 7 days before randomization
17. Patient is currently receiving or has received systemic corticosteroids ≤ 2 weeks prior to starting trial treatment, or has not fully recovered from side effects of such treatment.
18. Patient has impairment of GI function or GI disease that may significantly alter the absorption of the oral trial treatments
For Basal-like cohort only:
19. History of hypersensitivity reactions to paclitaxel or other drugs formulated in the same solvent as paclitaxel (polyoxyethylated castor oil) |
1. Terapia previa con cualquier inhibidor de CDK4/6.
2. La paciente ha recibido tratamiento previo con quimioterapia para el cáncer de mama avanzado / metastásico (se permite la quimioterapia neoadyuvante / adyuvante para el cáncer de mama temprano).
3. El paciente ha recibido radioterapia de campo extendido ≤ 4 semanas o radioterapia de campo limitada ≤ 2 semanas antes de la inscripción y no se ha recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados de dicha terapia. También se excluyen los pacientes en los que ≥ el 25% de la médula ósea ha sido irradiada previamente[60].
4. Cualquier efecto tóxico agudo en curso de la terapia previa contra el cáncer o procedimientos quirúrgicos mayores al NCI CTCAE versión 4.03 Grado ≤ 1 al día de la inclusión.
5. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis.
6. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años.
7. Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa.
8. Antecedentes conocidos del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
9. El paciente tiene una infección conocida por el virus activo de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)
10. Enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa y/o anomalía de la repolarización cardíaca
11. El paciente tiene cualquier otra condición médica concurrente grave y / o no controlada que, a juicio del Investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables, contraindicaría la participación del paciente en el ensayo clínico o comprometería el cumplimiento del protocolo o limitaría la esperanza de vida a ≤6 meses.
12. Participación en otros estudios que involucren fármaco(s) en investigación dentro de los 30 días anteriores a la asignación al azar o dentro de las 5 vidas medias de los fármacos en investigación
13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia o mujeres que planean quedar embarazadas o amamantar durante el ensayo.
14. No es capaz de comprender y cumplir con las instrucciones y requisitos del estudio de acuerdo con los criterios del investigador.
Solo para la cohorte HER2-E:
15. Paciente con hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de ribociclib, palbociclib y/o terapia endocrina
16. El paciente está recibiendo actualmente cualquier sustancia prohibida por protocolo dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización
17. El paciente está recibiendo actualmente o ha recibido corticosteroides sistémicos ≤ 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del ensayo, o no se ha recuperado completamente de los efectos secundarios de dicho tratamiento.
18. El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción oral de los tratamientos de ensayo
Solo para la cohorte Basal-Like:
19. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad al paclitaxel u otros fármacos formulados en el mismo disolvente que el paclitaxel (aceite de ricino polioxietilado) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival using RECIST 1.1 criteria, as assessed by local radiologists/investigators |
| SSP conforme a los criterios RECIST 1.1, evaluada por radiólogos/investigadores locales |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Image testing will be done mandatory, every 8 weeks (+/- 7 days) for the first 12 months, then every 12 weeks (+/- 7 days) |
| Las pruebas de imagen se realizarán de forma obligatoria, cada 8 semanas (+/- 7 días) durante los primeros 12 meses, luego cada 12 semanas (+/- 7 días |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
PFS2, defined as the time from randomization to first documented progression on next-line therapy or death, whichever occurs first
OS
Overall response and clinical benefit as defined by RECIST 1.1.
Time to response and duration of response per RECIST 1.1
Occurrence /severity of AEs, laboratory abnormalities, discontinuation rates, dose reductions/interruptions
Time to 10% deterioration in the global health status/QOL scale score of the EORTC QLQ-C30
Change from baseline in the global health status/QOL scale score of the EORTC QLQ-C30
Change from baseline in the fatigue scale score of the FACT-G score of FACIT Fatigue Scale (Version 4) |
SSP2, definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la primera progresión documentada con la siguiente línea de tratamiento o la muerte, lo que ocurra antes.
SG.
Respuesta global y beneficio clínico según se definen en los criterios RECIST 1.1.
Tiempo transcurrido hasta la respuesta y duración de la respuesta conforme a los criterios RECIST 1.1.
Incidencia e intensidad de AA, anomalías analíticas, tasas de suspensión del tratamiento, reducciones de la dosis e interrupciones de la administración.
Tiempo transcurrido hasta un deterioro del 10% de la puntuación en la escala de estado general de salud/calidad de vida del cuestionario QLQ-C30 de la EORTC.
Variación con respecto al momento basal de la puntuación en la escala de estado general de salud/calidad de vida del cuestionario QLQ-C30 de la EORTC.
Variación con respecto al momento basal de la puntuación en la escala de fatiga de la puntuación FACT-G de la escala FACIT-Fatiga (versión 4). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.Follow up for PFS2 and OS will be every 6 months
2.Image testing will be done mandatory, every 8 weeks (+/- 7 days) for the first 12 months, then every 12 weeks (+/- 7 days)
3.Safety (incidence of AEs) will be monitored continuously, until 30 days after discontinuation
4.Patient reported outcomes will be done every two cycles for the first 12 months, then every three cycles |
1.El seguimiento de SSP2 y SG será cada 6 meses
2.Las pruebas de imagen se realizarán de forma obligatoria, cada 8 semanas (+/- 7 días) durante los primeros 12 meses, luego cada 12 semanas (+/- 7 días)
3.La seguridad (incidencia de eventos adversos) se hará continuamente, hasta 30 días después de la interrupción
4.Los cuestionarios informados por el paciente se realizarán cada dos ciclos durante los primeros 12 meses, luego cada tres ciclos |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 40 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Portugal |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Subject Last Visit (LSLV) |
| Ultimo Paciente Ultima Visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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