| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with advanced hormone receptor-positive/HER2-negative/HER2-Enriched breast cancer |
| Doentes com cancro da mama avançado com recetor hormonal positivo/HER2-negativo/ enriquecido com HER2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced hormone receptor-positive/HER2-negative/HER2-Enriched breast cancer |
| Cancro da mama avançado com recetor hormonal positivo/HER2-negativo/ enriquecido com HER2 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare PFS of ribociclib plus endocrine therapy over palbociclib plus endocrine therapy with respect to PFS in patients with advanced hormone receptor-positive, HER2-negative and HER2-E breast cancer. |
| Comparar a PFS do tratamento com ribociclib e terapêutica endócrina com a do tratamento com palbociclib e terapêutica endócrina em participantes com cancro da mama avançado positivo para o recetor hormonal, HER2-negativo, HER2-E. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To compare the two treatment arms with respect to Progression on next-line therapy (PFS2) in the HER2-E cohort
•To compare the two treatment arms with respect to overall survival in the HER2-E cohort
•To evaluate the two treatment arms with respect to overall response rate (ORR) and clinical benefit rate (CBR) in the HER2-E cohort.
•To describe time to response and duration of response in each treatment arm in the HER2-E cohort.
•To evaluate the safety and tolerability of ribociclib and palbociclib in combination with endocrine therapy in the HER2-E cohort
•To evaluate patient reported outcomes for health-related quality of life in the two treatment arms of the HER2-E cohort. |
* Comparar a PFS2 nos dois braços de tratamento na coorte HER2-E.
* Comparar a sobrevivência global nos dois braços de tratamento na coorte HER2-E.
* Avaliar a taxa de resposta global (ORR) e a taxa de benefício clínico (CBR) nos dois braços de tratamento em participantes com HER2-E.
* Descrever o tempo até à resposta e a duração da resposta em cada braço de tratamento na coorte HER2-E.
* Avaliar a segurança e tolerância do ribociclib e palbociclib em combinação com a terapêutica endócrina na coorte HER2-E.
* Avaliar os resultados comunicados pelos participantes em termos de qualidade de vida relacionada com a saúde nos dois braços de tratamento na coorte HER2-E. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent must be obtained prior to any trial-specific screening procedure. Signed informed molecular pre-screening consent must be obtained prior to PAM50 test.
2. Male/female patients ≥18 years of age
3. HR-positive and HER2-negative breast cancer by local testing
4. ECOG performance status of 0 to 1.
5. Prior radiation therapy for metastatic disease is permitted. Patients must have recovered from radiotherapy toxicities prior to inclusion.
6. Patient has advanced (loco regionally recurrent not amenable to curative therapy or metastatic) breast cancer.
7. Availability of FFPE tumor block for biomarker analysis, obtained during metastatic period.
8. HER2-E or Basal-like subtype as per central PAM50 analysis.
9. Measurable disease or non-measurable (but evaluable), as defined by RECIST v1.1.
10. Adequate hematologic and end-organ function
11. Patient must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests, and other trial procedures.
12. Women of childbearing potential must have confirmed negative serum pregnancy test.
13. Women of CBP must be willing to use highly effective methods of contraception.
14. Postmenopausal OR Pre/perimenopausal status as defined in protocol
15. Patients must have the ability to swallow oral medication.
16. Patient must have a 6-lead or 12-lead ECG at screening
For Basal-like cohort only:
17.Non-sterile males must be willing to use a highly effective method of birth control for the duration of the study and for ≥ 120 days after the last dose of tislelizumab
- A sterile male is defined as one for whom azoospermia has been previously demonstrated in a semen sample examination as definitive evidence of infertility.
- Males with known "low sperm counts" (consistent with "sub-fertility") are not to be considered sterile for purposes of this study. |
1. Deve ser obtido o consentimento informado assinado antes de qualquer procedimento de seleção específico do ensaio. Deve ser obtido o consentimento informado assinado para testes moleculares de seleção antes da realização do teste PAM50.
2. Os participantes de ambos os géneros terão de ter, no mínimo, 18 anos de idade no dia de assinatura do consentimento informado.
3. Cancro da mama HR-positivo e HER2-negativo documentado histologicamente com testes a nível local.
4. Ter um valor na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
5. É permitida a inclusão de participantes que tenham feito radioterapia prévia para doença metastática. É necessário que os participantes tenham recuperado das toxicidades da radioterapia antes da inclusão.
6. O participante apresenta cancro da mama avançado (com recidiva locorregional, não passível de terapêutica curativa ou metastático).
7. Disponibilidade de bloco tumoral FFPE para análise de biomarcadores, colhido durante o período metastático.
8. Subtipo HER2-E ou basal por análise central PAM50.
9. Ter doença mensurável ou doença não mensurável (mas avaliável), conforme definido pelos RECIST, vs 1.1.
10. Ter função hematológica e de órgãos vitais adequada.
11. O participante deve estar disposto a realizar e ser capaz de cumprir as visitas agendadas, planos de tratamento, análises laboratoriais e outros procedimentos do ensaio.
12. As mulheres férteis devem ter um teste de gravidez serológico negativo.
13. As mulheres férteis devem estar dispostas a utilizar métodos contracetivos extremamente eficazes.
14. Pós-menopausa OU estado pré/perimenopausa, tal como definido no protocolo.
15. Os participantes devem ter a capacidade de engolir a medicação tomada por via oral.
16.O participante deve ter um ECG de 6 derivações ou de 12 derivações.
Apenas para a coorte Basal-Like:
17. Homens não estéreis devem estar dispostos a usar um método anticoncepcional altamente eficaz durante o estudo e por ≥ 120 dias após a última dose de tislelizumab
o Um homem estéril é definido como aquele para quem a azoospermia foi previamente demonstrada em um exame de amostra de sémen como evidência definitiva de infertilidade.
o Homens com “baixa contagem de esperma” conhecida (consistente com “subfertilidade”) não devem ser considerados estéreis para os propósitos deste estudo.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior therapy with any CDK4/6 inhibitors.
2. Patient has received prior treatment with chemotherapy for advanced / metastatic breast cancer (neoadjuvant/ adjuvant chemotherapy for early breast cancer is allowed).
3. Patient has received extended-field radiotherapy ≤ 4 weeks or limited field radiotherapy ≤ 2 weeks prior to enrollment and has not recovered to grade 1 or better from related side effects of such therapy. Patients in whom ≥ 25% of the bone marrow has been previously irradiated are also excluded.
4. Any ongoing acute toxic effects of prior anti-cancer therapy or major surgical procedures to NCI CTCAE version 4.03 Grade ≤ 1 at day of inclusion.
5. Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites.
6. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years.
7. Known active central nervous system metastases and/or carcinomatous meningitis.
8. Known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV).
9. Patient has known active hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection
10. Clinically significant, uncontrolled heart disease and/or cardiac repolarization abnormality
11. Patient has any other concurrent severe and/or uncontrolled medical condition that would, in the Investigator’s judgment, cause unacceptable safety risks, contraindicate patient participation in the clinical trial or compromise compliance with the protocol or limit life expectancy to ≤6 months.
12. Participation in other studies involving investigational drug(s) within 30 days prior to randomization or within 5 half-lives of the investigational drug(s)
13. Pregnant or breast-feeding women or women who plan to become pregnant or breast-feed during the trial.
14. Not able to understand and to comply with study instructions and requirements according to investigator criteria.
15.Patient is currently receiving or has received systemic corticosteroids (>10 mg daily of prednisone or equivalent) ≤ 2 weeks prior to starting trial treatment, or has not fully recovered from side effects of such treatment.
For HER2-E cohort only:
16. Patient with a known hypersensitivity to any of the excipients of ribociclib, palbociclib and/or endocrine therapy
17. Patient is currently receiving any protocol-prohibited substances within 7 days before randomization
18. Patient has impairment of GI function or GI disease that may significantly alter the absorption of the oral trial treatments
For Basal-like cohort only:
19. History of hypersensitivity reactions to paclitaxel or other drugs formulated in the same solvent as paclitaxel (polyoxyethylated castor oil).
20.A history of severe hypersensitivity reactions to other monoclonal antibodies.
21.Prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 or any other antibody or drug specifically targeting T-cell costimulation or checkpoint pathways.
22.Active autoimmune diseases or history of autoimmune diseases that may relapse. (refer to Appendix 3 for a list of conditions).
23.History of interstitial lung disease, non-infectious pneumonitis or uncontrolled lung diseases including pulmonary fibrosis, acute lung diseases, etc. Patients with significantly impaired pulmonary function, or who require supplemental oxygen at baseline must undergo an assessment of pulmonary function at screening.
24. Infection (including tuberculosis infection, etc.) requiring systemic antibacterial, antifungal or antiviral therapy within 14 days prior to first dose of study drugs.
25.Prior allogeneic stem cell transplantation or organ transplantation.
26.Was administered a live vaccine ≤ 28 days before first dose of study drug. |
1. Terapêutica prévia com quaisquer inibidores da CDK4/6.
2. Participantes que realizaram tratamento prévio de quimioterapia para cancro da mama avançado/metastático (permitida quimioterapia neoadjuvante/adjuvante para cancro da mama em fase precoce).
3. Participantes que realizaram radioterapia com irradiação de campos extensos durante ≤4 semanas ou com irradiação de campos limitados durante ≤2 semanas antes da inclusão e que não recuperaram dos efeitos secundários relacionados com a radioterapia para grau 1 ou inferior (exceto alopecia ou outras toxicidades que não sejam consideradas um risco de segurança para o participante a critério do investigador). Os participantes com irradiação prévia de ≥25% da medula óssea também estão excluídos.
4. Participantes com toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior ou de grandes procedimentos cirúrgicos prévios, que não estejam resolvidos com pelo menos grau ≤1 de acordo com os CTCAE do NCI, versão 4.03, no dia da inclusão.
5. Ter derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite.
6. Ter uma doença maligna adicional conhecida que esteja a progredir ou tenha exigido tratamento ativo nos últimos 3 anos.
7. Metástases ativas conhecidas ao nível do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa.
8. Historial conhecido de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH).
9. O participante apresenta uma infeção conhecida ativa pelo vírus da hepatite B (VHB) ou pelo vírus da hepatite C (VHC).
10. Doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou anomalia a nível da repolarização cardíaca.
11. O participante apresenta qualquer outra doença grave e/ou não controlada concomitante que poderia, a critério do Investigador, causar riscos de segurança inaceitáveis, contraindicar a participação do participante no ensaio clínico ou comprometer a adesão ao protocolo (por exemplo, pancreatite crónica, hepatite crónica ativa, cirrose hepática ou qualquer outra doença hepática significativa, infeções fúngicas, bacterianas ou virais não tratadas ou não controladas ativas, infeção ativa que exija terapêutica antibacteriana sistémica, etc.) ou limitar a esperança de vida a ≤6 meses.
12. Participação em outros estudos que envolvam medicamento(s) experimental(ais) até 30 dias antes da aleatorização ou até 5 semividas do(s) medicamento(s) experimental(ais).
13. Mulheres grávidas ou a amamentar ou mulheres que planeiam engravidar ou amamentar durante o ensaio.
14. Não ser capaz de compreender e cumprir as instruções e requisitos do estudo, a critério do investigador.
15. Participante que está atualmente a receber ou que recebeu corticosteroides sistémicos (>10 mg diários de prednisona ou equivalente) ≤ 2 semanas antes do início do tratamento experimental ou não se recuperou totalmente dos efeitos adversos desse tratamento.
Apenas para a coorte HER2-E:
16. Participante com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes do ribociclib, palbociclib e/ou terapêutica endócrina.
17. O participante estar atualmente a receber qualquer uma das seguintes substâncias até 7 dias antes da aleatorização.
18. O participante apresentar uma insuficiência da função GI ou uma doença GI que possa alterar significativamente a absorção dos tratamentos administrados por via oral do ensaio.
Apenas para a coorte basal:
19. Historial de reações de hipersensibilidade ao paclitaxel ou a outros medicamentos cuja formulação inclui o mesmo solvente que o paclitaxel (óleo de rícino polioxietilado).
20. História de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais.
21. Terapia prévia com um anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou vias de checkpoint.
22. Doenças autoimunes ativas ou história de doenças autoimunes que podem recidivar.(consulte o Apêndice 3 para consultar a lista de condições).
23. História de doença pulmonar intersticial, pneumonite não infecciosa ou doenças pulmonares não controladas, incluindo fibrose pulmonar, doenças pulmonares agudas, etc. Participantes com função pulmonar significativamente comprometida ou que necessitam de oxigênio suplementar no início do estudo devem ser submetidos a uma avaliação da função pulmonar no screening.
24. Infecção (incluindo infecção por tuberculose, etc.) que requer terapia antibacteriana, antifúngica ou antiviral sistêmica dentro de 14 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
25. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou transplante de órgãos
26. Participantes que receberam a administração de uma vacina viva ≤ 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival using RECIST 1.1 criteria, as assessed by local radiologists/investigators |
| Sobrevivência livre de progressão utilizando os critérios RECIST 1.1, conforme avaliado por radiologistas/investigadores locais |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Image testing will be done mandatory, every 8 weeks (+/- 7 days) for the first 12 months, then every 12 weeks (+/- 7 days) |
| Os testes de imagem serão efectuados obrigatoriamente, de 8 em 8 semanas (+/- 7 dias) durante os primeiros 12 meses, e depois de 12 em 12 semanas (+/- 7 dias) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
PFS2, defined as the time from randomization to first documented progression on next-line therapy or death, whichever occurs first
OS
Overall response and clinical benefit as defined by RECIST 1.1.
Time to response and duration of response per RECIST 1.1
Occurrence /severity of AEs, laboratory abnormalities, discontinuation rates, dose reductions/interruptions
Time to 10% deterioration in the global health status/QOL scale score of the EORTC QLQ-C30
Change from baseline in the global health status/QOL scale score of the EORTC QLQ-C30
Change from baseline in the fatigue scale score of the FACT-G score of FACIT Fatigue Scale (Version 4) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.Follow up for PFS2 and OS will be every 6 months
2.Image testing will be done mandatory, every 8 weeks (+/- 7 days) for the first 12 months, then every 12 weeks (+/- 7 days)
3.Safety (incidence of AEs) will be monitored continuously, until 30 days after discontinuation
4.Patient reported outcomes will be done every two cycles for the first 12 months, then every three cycles |
1. o acompanhamento para PFS2 e OS será efectuado de 6 em 6 meses
2. os testes de imagem serão efectuados obrigatoriamente, de 8 em 8 semanas (+/- 7 dias) durante os primeiros 12 meses, e depois de 12 em 12 semanas (+/- 7 dias)
3. a segurança (incidência de EAs) será monitorizada continuamente, até 30 dias após a descontinuação
4. os resultados relatados pelos pacientes serão efectuados de dois em dois ciclos durante os primeiros 12 meses, e depois de três em três ciclos. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Portugal |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Subject Last Visit (LSLV) |
| Último sujeito Última visita (LSLV) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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