| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Endometrial cancer |
| Cáncer de endomentrio |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Endometrial cancer |
| Cáncer de endometrio |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014733 |
| E.1.2 | Term | Endometrial cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Progression Free Survival (PFS) defined as the time from the date of randomization until objective tumor progression based on RECIST 1.1, or death due to any cause, whichever occurs first |
| Supervivencia libre de progresión (SLP) definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la progresión objetiva del tumor según RECIST 1.1, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Quality of Life (QoL)
• Objective Response Rate (ORR)
• Overall survival (OS)
• Duration of Response Rate (DoR)
• Safety and tolerability Assessed by CTCAE v5.0 (by investigators) and assessed by NCI PRO-CTCAE (by patients)
• Time to first and second Subsequent Treatment (TFST and TSST) |
• Calidad de vida
• Tasa de respuesta objetiva (RO)
• Supervivencia global (SG)
• Tasa de duración de la respuesta (DoR)
• Seguridad y tolerabilidad evaluada por CTCAE v5.0 (por los investigadores) y evaluada por NCI PRO-CTCAE (por los pacientes)
• Tiempo hasta el primer y segundo tratamiento posterior (TPTP y TSTP) |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female patient is at least 18 years of age,
2. Patient has signed the Informed Consent (ICF) and is able to comply with protocol requirements.
3. Patient with histologically proven endometrial adenocarcinoma with recurrent or advanced disease.
4. Patient with an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of 0 or 1.
5. Patient must have primary Stage IIIC2 or Stage IV disease or first recurrent endometrial cancer (see International Federation of Gynecology and Obstetrics staging FIGO Staging – Appendix 18.1) without curative treatment by radiation therapy or surgery alone or in combination, and meet at least one of the following situations:
a) Patient has primary Stage IIIC2 (with nodes involvement from the outset, not allowing a curative radiotherapy, or with remaining measurable lumbo-aortic nodes after lumbo-aortic dissection, which cannot be treated by curative radiotherapy) or Stage IV disease.
b) Patient has first recurrent disease and is chemotherapy naïve for this 1st recurrence or metastatic setting.
c) Patient may have received prior neo-adjuvant/adjuvant systemic chemotherapy or loco-regional concomitant radio-chemotherapy for the primary cancer and had a recurrence ≥ 6 months after completing treatment (first recurrence only).
6. All histologic subtypes of endometrial adenocarcinoma could be included if MMRd/MSI-H,
7. MMRd/MSI-H tumor (defined in routine local IHC), is mandatory for inclusion. In case of ambiguous result of IHC (lack of positive internal control, heterogeneous loss of MMR protein expression), the MMRd/MSI-H status will be assessed by PCR/NGS.
8. Availability of 1 block for MMR/MSI status centralized confirmation for IHC or PCR/ NGS, and additional block(s) for Translational Research
9. Patient with measurable disease according RECIST 1.1 criteria 10. Patient could have been previously treated with hormone therapy, for the metastatic/advanced disease
11. Patient may have received pelvic and lombo-aortic external beam +/- vaginal brachytherapy.
12. Patient has adequate organ function, defined as follows:
a) Absolute neutrophil count ≥ 1,500 cells/μL
b) Platelets ≥ 100,000 cells/μL
c) Hemoglobin ≥ 9 g/dL or ≥ 5.6 mmol/L
d) Serum creatinine ≤ 1.5× upper limit of normal (ULN) or calculated creatinine clearance ≥ 50 mL/min using the Cockcroft-Gault equation for patients with creatinine levels > 1.5× institutional ULN
e) Total bilirubin ≤ 1.5× ULN (≤ 2.0 x ULN in patients with known Gilbert’s syndrome) or direct bilirubin ≤ 1× ULN
f) Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 2.5× ULN unless liver metastases are present, in which case they must be ≤ 5× ULN
g) International normalized ratio or prothrombin time (PT) ≤1.5× ULN and activated partial thromboplastin time ≤1.5× ULN. Patients receiving anticoagulant therapy must have a PT or partial thromboplastin within the therapeutic range of intended use of anticoagulants.
13. Patient must have a negative serum pregnancy test within 72 hours of the first dose of study medication, unless they are of nonchildbearing potential. Nonchildbearing potential is defined as follows:
a) Patient is ≥ 45 years of age and has not had menses for > 1 year.
b) A follicle-stimulating hormone value in the postmenopausal range upon screening evaluation if amenorrhoeic for < 2 years without a hysterectomy and oophorectomy.
c) Post-hysterectomy, post-bilateral oophorectomy, or post-tubal ligation:
- Documented hysterectomy or oophorectomy must be confirmed with medical records of the actual procedure or confirmed by an ultrasound, MRI, or CT scan.
- Tubal ligation must be confirmed with medical records of the actual procedure; otherwise, the patient must fulfil the criteria in Inclusion Criterion 14.
- Information must be captured appropriately within the site’s source documents.
14. Patient of childbearing potential must agree to use a highly effective method of contraception (section 18.9) with their partners starting from time of consent through 150 days after the last dose of study treatment. Note: Abstinence is acceptable if this is the established and preferred contraception for the patient (Information must be captured appropriately within the site’s source documents). |
1. La paciente tiene al menos 18 años de edad,
2. La paciente ha firmado el Consentimiento Informado (CI) y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.
3. Paciente con adenocarcinoma endometrial histológicamente probado
con enfermedad recurrente o avanzada.
4. Paciente con una puntuación de estado de rendimiento del Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
5. La paciente debe tener una enfermedad primaria en estadio IIIC2 o
estadio IV o un primer cáncer de endometrio recurrente (véase la
estadificación de la Federación Internacional de Ginecología y
Obstetricia FIGO - Apéndice 18.1) sin tratamiento curativo mediante
radioterapia o cirugía sola o combinada, y cumplir al menos una de las
siguientes situaciones
a) La paciente tiene un estadio primario IIIC2 (con afectación de los
ganglios desde el principio, que no permite una radioterapia curativa, o
con ganglios lumboaórticos restantes medibles después de la disección
lumboaórtica, que no pueden ser tratados con radioterapia curativa) o
enfermedad en estadio IV.
b) La paciente tiene una primera enfermedad recidivante y no ha
recibido quimioterapia en esta primera recidiva o en un entorno
metastásico.
c) La paciente puede haber recibido previamente quimioterapia
sistémica neoadyuvante/adyuvante o radioquimioterapia concomitante
loco-regional para el cáncer primario y ha tenido una recidiva ≥ 6 meses
después de finalizar el tratamiento (sólo primera recidiva).
6. Todos los subtipos histológicos de adenocarcinoma de endometrio
podían ser incluidos si MMRd/MSI-H,
7. El tumor MMRd/MSI-H (definido en la IHC local de rutina), es
obligatorio para su inclusión. En caso de resultado ambiguo de la IHC
(falta de control interno positivo, pérdida heterogénea de la expresión
de la proteína MMR), el estado de MMRd/MSI-H se evaluará mediante
PCR/NGS.
8. Disponibilidad de 1 bloque para la confirmación centralizada del
estado de MMR/MSI por IHC o PCR/ NGS, y bloque(s) adicional(es) para
la Investigación Traslacional
9. Paciente con enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 10. El
paciente puede haber sido tratado previamente con terapia hormonal,
para la enfermedad metastásica/avanzada
11. La paciente puede haber recibido braquiterapia pélvica y lumboaórtica de haz externo +/- vaginal.
12. La paciente tiene una función orgánica adecuada, definida como
sigue
a) Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500 células/μL
b) Plaquetas ≥ 100.000 células/μL
c) Hemoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L
d) Creatinina sérica ≤ 1,5× límite superior de la normalidad (LSN) o
aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 mL/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault para pacientes con niveles de creatinina > 1,5× LSN
institucional
e) Bilirrubina total ≤ 1,5× LSN (≤ 2,0 x LSN en pacientes con síndrome
de Gilbert conocido) o bilirrubina directa ≤ 1× LSN
f) Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤
2,5× LSN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben
ser ≤ 5× LSN
g) Relación internacional normalizada o tiempo de protrombina (TP) ≤
1,5× LSN y tiempo de tromboplastina parcial activado ≤1,5× LSN. Los
pacientes que reciban tratamiento anticoagulante deben tener un TP o
un tiempo de tromboplastina parcial dentro del rango terapéutico del uso
previsto de los anticoagulantes.
13. La paciente debe tener una prueba de embarazo negativa en suero
dentro de las 72 horas siguientes a la primera dosis de la medicación del
estudio, a menos que no tenga potencial para tener hijos. El potencial no
fértil se define de la siguiente manera:
a) La paciente tiene ≥ 45 años de edad y no ha tenido la menstruación
durante > 1 año.
b) Un valor de la hormona folículo-estimulante en el rango
posmenopáusico en el momento de la evaluación de cribado si es
amenorrea durante < 2 años sin histerectomía y ooforectomía.
c) Post-histerectomía, post-ooforectomía bilateral, o post-ligadura
tubárica:
- La histerectomía u ooforectomía documentada debe ser confirmada con
los registros médicos del procedimiento real o confirmada por una
ecografía, resonancia magnética o tomografía computarizada.
- La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del
procedimiento real; de lo contrario, la paciente debe cumplir los criterios
del Criterio de inclusión 14.
- La información debe ser capturada apropiadamente dentro de los
documentos fuente del centro.
14. Las pacientes en edad fértil deben aceptar utilizar un método
anticonceptivo altamente eficaz (sección 18.9) con sus parejas desde el
momento del consentimiento hasta 150 días después de la última dosis
del tratamiento del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si ésta es
la anticoncepción establecida y preferida por la paciente (la información
debe ser capturada apropiadamente dentro de los documentos fuente del
centro). |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient has received neoadjuvant/adjuvant systemic chemotherapy for primary Stage IIIc2 or IV disease and has had a recurrence or PD within 6 months of completing chemotherapy treatment prior to entering the study.
Note: Low-dose cisplatin given as a radiation sensitizer or hormonal therapies do not exclude patients from study participation.
2. Patient has had > 1 recurrence of endometrial cancer, treated with chemotherapy. Surgery of the recurrence is allowed.
3. Patient previously treated with chemotherapy for non-curable advanced disease or metastatic disease.
4. Patient has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent.
5. Patient has received prior anticancer therapy (chemotherapy, targeted therapies, hormonal therapy, radiotherapy) within 21 days or < 5 times the half-life of the most recent therapy prior to Study Day 1, whichever is shorter.
Note: Palliative radiation therapy to a small field ≥ 1 week prior to Day 1 of study treatment may be allowed.
6. Patient with contraindication to chemotherapy or checkpoint inhibitor treatments
7. Patient has a concomitant malignancy, or patient has a prior non-endometrial invasive malignancy who has been disease-free for < 3 years or who received any active treatment in the last 3 years for that malignancy. Non-melanoma skin cancer is allowed.
8. Patient has known uncontrolled central nervous system metastases, carcinomatosis meningitis, or both.
9. Patient has a known history of human immunodeficiency virus (HIV; HIV ½ antibodies).
10. Patient has known active hepatitis B (eg, hepatitis B surface antigen reactive) or hepatitis C (eg, hepatitis C virus ribonucleic acid [qualitative] is detected).
11. Patient has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years. Replacement therapy is not considered a form of systemic therapy (eg, thyroid hormone or insulin).
12. Patient has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of systemic immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study treatment.
13. Patient has not recovered (ie, to Grade ≤ 1 or to baseline) from cytotoxic therapy-induced adverse events (AEs).
14. Patient has not recovered adequately from AEs or complications from any major surgery prior to starting therapy.
15. Patient has a known hypersensitivity to carboplatin, paclitaxel, or dostarlimab components or excipients.
16. Patient is currently participating and receiving study treatment or has participated in a study of an investigational agent and received study treatment or used an investigational device within 4 weeks of the first dose of treatment.
17. Patient is considered a poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, non-malignant systemic disease, or active infection requiring systemic therapy. Specific examples include, but are not limited to, active, non-infectious pneumonitis; uncontrolled ventricular arrhythmia; recent (within 90 days) myocardial infarction; uncontrolled major seizure disorder; unstable spinal cord compression; superior vena cava syndrome; or any psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the study (including obtaining informed consent).
18. Use of any of the following immunomodulatory agents within 30 days prior to the first dose of study drug:
• Systemic corticosteroids (at dose higher than 10 mg/day equivalent prednisone); if systemic corticoid use at higher dose, corticoid must be stopped at least 7 days before study treatment start
• Interferons
• Interleukins
• Live vaccine
19. Patient is pregnant or breastfeeding or is expecting to conceive children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 180 days after the last dose of study treatment, or lactating woman. |
1. La paciente ha recibido quimioterapia sistémica
neoadyuvante/adyuvante para la enfermedad primaria en estadio IIIc2
o IV y ha tenido una recidiva o EP en los 6 meses siguientes a la
finalización del tratamiento de quimioterapia antes de entrar en el
estudio.
Nota: Las dosis bajas de cisplatino administradas como sensibilizador de
la radiación o las terapias hormonales no excluyen a las pacientes de la
participación en el estudio.
2. La paciente ha tenido > 1 recidiva de cáncer de endometrio, tratada
con quimioterapia. Se permite la cirugía de la recidiva.
3. Paciente previamente tratada con quimioterapia por enfermedad
avanzada no curable o enfermedad metastásica. 4. La paciente ha recibido una terapia previa con un agente anti-PD-1,
anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
5. La paciente ha recibido una terapia previa contra el cáncer
(quimioterapia, terapias dirigidas, terapia hormonal, radioterapia) en un
plazo de 21 días o < 5 veces la vida media de la terapia más reciente
antes del día 1 del estudio, lo que sea más corto.
Nota: Se puede permitir la radioterapia paliativa en un campo pequeño ≥
1 semana antes del Día 1 del tratamiento del estudio.
6. Paciente con contraindicación a la quimioterapia o a los tratamientos
con inhibidores de puntos de control
7. Paciente con una neoplasia maligna concomitante, o paciente con una
neoplasia maligna invasiva no endometrial previa que haya estado libre
de enfermedad durante < 3 años o que haya recibido algún tratamiento
activo en los últimos 3 años para esa neoplasia. Se permite el cáncer de
piel no melanoma.
8. La paciente tiene metástasis no controladas en el sistema nervioso
central, meningitis por carcinomatosis o ambas.
9. La paciente tiene un historial conocido de virus de inmunodeficiencia
humana (VIH; anticuerpos contra el VIH ½).
10. La paciente tiene hepatitis B activa conocida (por ejemplo, antígeno
de superficie de la hepatitis B reactivo) o hepatitis C (por ejemplo, se
detecta ácido ribonucleico [cualitativo] del virus de la hepatitis C).
11. La paciente tiene una enfermedad autoinmune activa que ha
requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años. La terapia de
reemplazo no se considera una forma de terapia sistémica (por ejemplo,
hormona tiroidea o insulina).
12. La paciente tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está
recibiendo terapia sistémica con esteroides o cualquier otra forma de
terapia inmunosupresora sistémica dentro de los 7 días anteriores a la
primera dosis del tratamiento del estudio.
13. La paciente no se ha recuperado (es decir, hasta el grado ≤ 1 o hasta
el nivel inicial) de los acontecimientos adversos (EA) inducidos por la
terapia citotóxica.
14. La paciente no se ha recuperado adecuadamente de los EA o de las
complicaciones de cualquier cirugía mayor antes de iniciar la terapia.
15. La paciente tiene una hipersensibilidad conocida al carboplatino, al
paclitaxel o a los componentes o excipientes de dostarlimab.
16. La paciente está participando actualmente y recibiendo un
tratamiento del estudio o ha participado en un estudio de un agente en
investigación y ha recibido un tratamiento del estudio o ha utilizado un
dispositivo en investigación en las 4 semanas siguientes a la primera
dosis del tratamiento.
17. La paciente se considera de bajo riesgo médico debido a un trastorno
médico grave e incontrolado, una enfermedad sistémica no maligna o
una infección activa que requiera tratamiento sistémico. Los ejemplos
específicos incluyen, pero no se limitan a, neumonitis activa no
infecciosa; arritmia ventricular no controlada; infarto de miocardio
reciente (dentro de los 90 días); trastorno convulsivo mayor no
controlado; compresión inestable de la médula espinal; síndrome de la
vena cava superior; o cualquier trastorno psiquiátrico o por abuso de
sustancias que pudiera interferir con la cooperación con los requisitos
del estudio (incluyendo la obtención del consentimiento informado).
18. Uso de cualquiera de los siguientes agentes inmunomoduladores en
los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:
- Corticoides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg/día de prednisona
equivalente); si se utilizan corticoides sistémicos en dosis superiores, el
corticoide debe suspenderse al menos 7 días antes del inicio del
tratamiento del estudio
- Interferones
- Interleucinas
- Vacuna viva
19. La paciente está embarazada o en periodo de lactancia o espera
concebir hijos dentro de la duración prevista del estudio, a partir de la
visita de cribado y hasta 180 días después de la última dosis del
tratamiento del estudio, o es una mujer lactante. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression Free Survival (PFS) |
| Supervivencia libre de progresión (SLP) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| from the date of randomization until objective tumor progression based on RECIST 1.1, or death due to any cause, whichever occurs first. |
Desde la fecha de aleatorización hasta la progresión objetiva del tumor
según RECIST 1.1, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra
primero. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Quality of Life (QoL)
• Objective Response Rate (ORR)
• Overall survival (OS)
• Duration of Response Rate (DoR)
• Safety and tolerability
• Time to first and second Subsequent Treatment |
Calidad de vida
- Tasa de respuesta objetiva (RO)
- Supervivencia global (SG)
- Tasa de respuesta duradera (DoR)
- Seguridad y tolerabilidad
- Tiempo hasta el primer y segundo tratamiento posterior |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 40 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
Print
