| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| MMR deficient, advanced/metastatic endometrial cancer |
| Carcinoma dell'endometrio avanzato o metastatico, con deficit del sistema MMR |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Endometrial cancer |
| Carcinoma dell'endometrio |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the Progression Free Survival (PFS) defined as the time from the date of randomization until objective tumor progression based on RECIST 1.1, or death due to any cause, whichever occurs first |
| Determinare il tempo di sopravvivenza libera da progressione (PFS), definito come il tempo intercorso dalla data di randomizzazione fino alla progressione obiettiva del tumore, in base ai criteri RECIST 1.1, o alla morte per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine:
• Quality of Life (QoL)
• Objective Response Rate (ORR)
• Overall survival (OS)
• Duration of Response Rate (DoR)
• Safety and tolerability Assessed by CTCAE v5.0 (by investigators) and assessed by NCI PRO-CTCAE (by patients)
• Time to first and second Subsequent Treatment (TFST and TSST) |
Determinare:
• Qualità di vita (QoL)
• Tasso di risposta obiettiva (ORR)
• Sopravvivenza globale (OS)
• Durata della risposta (DoR)
• Sicurezza e tollerabilità del farmaco, valutato dal clinico in accordo a CTCAE v5.0 e dalle pazienti attraverso NCI PRO-CTCAE
• Tempo al primo e al secondo trattamento successivo (TFST e TSST) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female patient is at least 18 years of age,
2. Patient has signed the Informed Consent (ICF) and is able to comply with protocol requirements.
3. Patient with histologically proven endometrial adenocarcinoma with recurrent or advanced disease.
4. Patient with an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of 0 or 1.
5. Patient must have primary Stage IIIC2 or Stage IV disease or first recurrent endometrial cancer (see International Federation of Gynecology and Obstetrics staging FIGO Staging – Appendix 18.1) without curative treatment by radiation therapy or surgery alone or in combination, and meet at least one of the following situations:
a) Patient has primary Stage IIIC2 (with nodes involvement from the outset, not allowing a curative radiotherapy, or with remaining measurable lumbo-aortic nodes after lumbo-aortic dissection, which cannot be treated by curative radiotherapy) or Stage IV disease.
b) Patient has first recurrent disease and is chemotherapy naïve for this 1st recurrence or metastatic setting.
c) Patient may have received prior neo-adjuvant/adjuvant systemic chemotherapy or loco-regional concomitant radio-chemotherapy for the primary cancer and had a recurrence = 6 months after completing treatment (first recurrence only).
6. All histologic subtypes of endometrial adenocarcinoma could be included if MMRd/MSI-H,
7. MMRd/MSI-H tumor (defined in routine local IHC), is mandatory for inclusion. In case of ambiguous result of IHC (lack of positive internal control, heterogeneous loss of MMR protein expression), the MMRd/MSI-H status will be assessed by PCR/NGS.
8. Availability of 1 block for MMR/MSI status centralized confirmation for IHC or PCR/ NGS, and additional block(s) for Translational Research
9. Patient with measurable disease according RECIST 1.1 criteria 10. Patient could have been previously treated with hormone therapy, for the metastatic/advanced disease
11. Patient may have received pelvic and lombo-aortic external beam +/- vaginal brachytherapy.
12. Patient has adequate organ function, defined as follows:
a) Absolute neutrophil count = 1,500 cells/µL
b) Platelets = 100,000 cells/µL
c) Hemoglobin = 9 g/dL or = 5.6 mmol/L
d) Serum creatinine = 1.5× upper limit of normal (ULN) or calculated creatinine clearance = 50 mL/min using the Cockcroft-Gault equation for patients with creatinine levels > 1.5× institutional ULN
e) Total bilirubin = 1.5× ULN (= 2.0 x ULN in patients with known Gilbert’s syndrome) or direct bilirubin = 1× ULN
f) Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) = 2.5× ULN unless liver metastases are present, in which case they must be = 5× ULN
g) International normalized ratio or prothrombin time (PT) =1.5× ULN and activated partial thromboplastin time =1.5× ULN. Patients receiving anticoagulant therapy must have a PT or partial thromboplastin within the therapeutic range of intended use of anticoagulants.
13. Patient must have a negative serum pregnancy test within 72 hours of the first dose of study medication, unless they are of nonchildbearing potential. Nonchildbearing potential is defined as follows:
a) Patient is = 45 years of age and has not had menses for > 1 year.
b) A follicle-stimulating hormone value in the postmenopausal range upon screening evaluation if amenorrhoeic for < 2 years without a hysterectomy and oophorectomy.
c) Post-hysterectomy, post-bilateral oophorectomy, or post-tubal ligation:
- Documented hysterectomy or oophorectomy must be confirmed with medical records of the actual procedure or confirmed by an ultrasound, MRI, or CT scan.
- Tubal ligation must be confirmed with medical records of the actual procedure; otherwise, the patient must fulfil the criteria in Inclusion Criterion 14.
- Information must be captured appropriately within the site’s source documents.
14. Patient of childbearing potential must agree to use a highly effective method of contraception (section 18.9) with their partners starting from time of consent through 150 days after the last dose of study treatment. Note: Abstinence is acceptable if this is the established and preferred contraception for the patient (Information must be captured appropriately within the site’s source documents). |
1. pazienti di sesso femminile di almeno 18 anni di età;
2. pazienti che abbiano firmato il Consenso Informato (ICF) e siano in grado di aderire alle procedure previste dal protocollo;
3. pazienti con adenocarcinoma endometriale ricorrente o avanzato, istologicamente confermato;
4. pazienti con un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1;
5. pazienti con malattia primaria di Stadio IIIC2 o IV (vedi Appendice 18.1 del protocollo: International Federation of Staging Ginecologia e Ostetricia Stadiazione FIGO) o prima recidiva di carcinoma dell’endometrio, che non siano state sottoposte a trattamento curativo mediante radioterapia o chirurgia, da sole o in combinazione, e che soddisfino almeno una delle seguenti condizioni:
a) malattia primaria di Stadio IIIC2 (con coinvolgimento dei linfonodi sin dal principio, che non ha consentito una radioterapia curativa, o con restanti linfonodi lombo-aortici misurabili dopo dissezione lombo-aortica, non trattabili con radioterapia curativa) o Stadio IV
b) malattia ricorrente naïve alla chemioterapia per la prima ricorrenza o stadio metastatico
c) pazienti che abbiano ricevuto una precedente chemioterapia sistemica neoadiuvante/adiuvante o radiochemioterapia locoregionale concomitante per il tumore primario e che abbiano sviluppato una recidiva = 6 mesi dopo il completamento del trattamento (solo prima recidiva)
6. tutti i sottotipi istologici di adenocarcinoma endometriale possono essere inclusi, purchè MMRd/MSI-H;
7. tumore MMRd/MSI-H (test IHC locale). In caso di risultato ambiguo (assenza di controllo positivo, perdita di eterozigoziper l’espressione della proteina MMR), lo stato di MMRd/MSI-H sarà valutato mediante PCR/NGS;
8. disponibilità di un campione di tessuto FFPE, per la conferma centralizzata dello stato MMR/MSI per IHC o PCR/NGS, e dicampioni aggiuntivi per studi traslazionali;
9. pazienti con malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1;
10. le pazienti possono essere state precedentemente trattate con terapia ormonale, per la malattia metastatica/avanzata;
11. le pazienti possono aver ricevuto radioterapia esterna pelvica e lombo-aortica +/- brachiterapia vaginale;
12. adeguata funzionalità d’organo, definita come segue:
a) Conta assoluta dei neutrofili = 1500 cells/µL
b) Piastrine = 100.000 cells/µL
c) Emoglobina = g/dL or = 5.6 mmol/L
d) Creatinina serica = 1.5 x ULN o creatinine clearance = 50 mL/min, calcolata utilizzando l’equazione di Cockcroft-Gault, in pazienti con livelli di creatinina = 1.5 x ULN
e) Bilirubina totale = 1.5 x ULN (= 2.0 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert nota) o bilirubina diretta = 1 x ULN
f) Aspartato amminotrasferasi (AST) e alanine amminotrasferasi = 2.5 x ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche; in questo caso devono essere = 5 x ULN
g) Rapporto internazionale normalizzato (INR) o Tempo di protrombina (PT) = 1.5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata = 1.5 x ULN. Pazienti che ricevono una terapia anticoagulante devono avere valori di PT o tromboplastina parziale all’interno del range terapeutico indicato per l’uso di anticoagulanti;
13. pazienti con test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore dalla prima dose del farmaco in studio, a meno che non in età potenzialmente fertile. La potenziale non fertilità è definita
come segue:
a) pazienti di età = 45 anni e che non abbiano mestruazioni da > 1 anno
b) valore dell'ormone follicolo-stimolante nel range postmenopausale al momento della valutazione di
screening se amenorroiche da < 2 anni senza avere subito isterectomia e ovariectomia
c) paziente Post-isterectomia, post-ovariectomia bilaterale o post- legatura tubolare:
- isterectomia o ovariectomia devono essere documentate in cartella clinica o confermate attraverso ecografia, risonanza magnetica o TC
- La legatura delle tube deve essere documentata in cartella clinica. In caso contrario, le paziente dovranno soddisfare il criterio 14.
- Le informazini devono essere accuratamente inserite nei source documents del centro.
14. pazienti in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (sezione 18.9 del protocollo) insieme ai loro partner, dal momento del rilascio del consenso alla partecipazione allo studio e fino a 150 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.
Nota: l'astinenza è accettabile se questo è il metodo contraccettivo preferito e stabilito per le pazienti (le informazini devono essere accuratamente inserite nei source documents del centro). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient has received neoadjuvant/adjuvant systemic chemotherapy for primary Stage IIIc2 or IV disease and has had a recurrence or PD within 6 months of completing chemotherapy treatment prior to entering the study.
Note: Low-dose cisplatin given as a radiation sensitizer or hormonal therapies do not exclude patients from study participation.
2. Patient has had > 1 recurrence of endometrial cancer, treated with chemotherapy. Surgery of the recurrence is allowed.
3. Patient previously treated with chemotherapy for non-curable advanced disease or metastatic disease.
4. Patient has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent.
5. Patient has received prior anticancer therapy (chemotherapy, targeted therapies, hormonal therapy, radiotherapy) within 21 days or < 5 times the half-life of the most recent therapy prior to Study Day 1, whichever is shorter.
Note: Palliative radiation therapy to a small field = 1 week prior to Day 1 of study treatment may be allowed.
6. Patient with contraindication to chemotherapy or checkpoint inhibitor treatments
7. Patient has a concomitant malignancy, or patient has a prior non-endometrial invasive malignancy who has been disease-free for < 3 years or who received any active treatment in the last 3 years for that malignancy. Non-melanoma skin cancer is allowed.
8. Patient has known uncontrolled central nervous system metastases, carcinomatosis meningitis, or both.
9. Patient has a known history of human immunodeficiency virus (HIV; HIV ½ antibodies).
10. Patient has known active hepatitis B (eg, hepatitis B surface antigen reactive) or hepatitis C (eg, hepatitis C virus ribonucleic acid [qualitative] is detected).
11. Patient has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years. Replacement therapy is not considered a form of systemic therapy (eg, thyroid hormone or insulin).
12. Patient has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of systemic immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study treatment.
13. Patient has not recovered (ie, to Grade = 1 or to baseline) from cytotoxic therapy-induced adverse events (AEs).
14. Patient has not recovered adequately from AEs or complications from any major surgery prior to starting therapy.
15. Patient has a known hypersensitivity to carboplatin, paclitaxel, or dostarlimab components or excipients.
16. Patient is currently participating and receiving study treatment or has participated in a study of an investigational agent and received study treatment or used an investigational device within 4 weeks of the first dose of treatment.
17. Patient is considered a poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, non-malignant systemic disease, or active infection requiring systemic therapy. Specific examples include, but are not limited to, active, non-infectious pneumonitis; uncontrolled ventricular arrhythmia; recent (within 90 days) myocardial infarction; uncontrolled major seizure disorder; unstable spinal cord compression; superior vena cava syndrome; or any psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the study (including obtaining informed consent).
18. Use of any of the following immunomodulatory agents within 30 days prior to the first dose of study drug:
• Systemic corticosteroids (at dose higher than 10 mg/day equivalent prednisone); if systemic corticoid use at higher dose, corticoid must be stopped at least 7 days before study treatment start
• Interferons
• Interleukins
• Live vaccine
19. Patient is pregnant or breastfeeding or is expecting to conceive children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 180 days after the last dose of study treatment, or lactating woman. |
1. pazienti che abbiano ricevuto chemioterapia sistemica neoadiuvante/adiuvante per malattia primaria di stadio IIIC2 o IV e abbiano avuto una recidiva o PD entro 6 mesi dal completamento del trattamento chemioterapico prima di entrare nello studio.
Nota: cisplatino a basso dosaggio somministrato come sensibilizzante alle radiazioni o le terapie ormonali non escludono le pazienti dalla partecipazione allo studio;
2. pazienti che abbiano avuto > 1 recidiva di tumore dell'endometrio, trattata con chemioterapia. È consentito l'intervento chirurgico della recidiva;
3. pazienti precedentemente trattate con chemioterapia per una malattia avanzata o metastatica non curabile;
4. pazienti che abbiano ricevuto una precedente terapia con un anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2;
5. pazienti che abbiano ricevuto una precedente terapia antitumorale (chemioterapia, targeted-therapy, terapia ormonale, radioterapia) entro 21 giorni prima del giorno 1 dello studio o abbiano ricevuto farmaci con un’emivita inferiore a 5 volte l'emivita della terapia più recente, a seconda di quale sia il tempo più breve.
Nota: è consentita la radioterapia palliativa in un campo ristretto effettuata = 1 settimana dal giorno 1 dello studio;
6. pazienti con controindicazioni alla chemioterapia o trattamenti basati su inibitori dei checkpoints;
7. pazienti con tumore maligno concomitante o che abbiano avuto un precedente tumore maligno invasivo non endometriale e che siano liberi da malattia da meno di 3 anni o che abbiano ricevuto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni per la cura di questo tumore. Pazienti con cancro della pelle non melanoma possono essere inclusi;
8. pazienti con metastasi incontrollate del sistema nervoso centrale, meningite da carcinomatosi o entrambe.
Nota: pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili(senza evidenza di progressione della malattia mediante imaging [usando una modalità di imaging identica per ciascuna valutazione: risonanza magnetica o TC] per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e senza evidenza di sintomi neurologici al basaline), che non ci sia evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e che non abbiano utilizzato steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento in studio.La meningite cancerosa preclude la partecipazione allo studio indipendentemente dalla stabilità clinica;
9. pazienti con storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV; anticorpi HIV ½ );
10. pazienti con nota infezione attiva da epatite B (es., antigene di superficie dell'epatite B reattivo) o epatite C (es., rilevazione dell’ acido ribonucleico del virus dell'epatite C [qualitativa]);
11. pazienti con malattia autoimmune attiva che abbia richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni. La terapia sostitutiva non è considerate una forma di terapia sistemica (es., ormone tiroideo o insulina);
12. pazienti con diagnosi di immunodeficienza o che stiano ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di immunosoppressore sistemico entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio;
13. pazienti che non abbiano recuperato (al Grado = 1 o ai livelli del baseline) dagli eventi avversi indotti da terapie citotossiche. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression Free Survival (PFS) |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From the date of randomization until objective tumor progression based on RECIST 1.1, or death due to any cause, whichever occurs first. |
| Dalla data di randomizzazione fino alla progressione obiettiva del tumore, in accordo ai criteri RECIST 1.1, o alla morte per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Quality of Life (QoL)
• Objective Response Rate (ORR)
• Overall survival (OS)
• Duration of Response Rate (DoR)
• Safety and tolerability
• Time to first and second Subsequent Treatment |
• Qualità di vita (QoL)
• Tasso di risposta obiettiva (ORR)
• Sopravvivenza globale (OS)
• Durata della risposta (DoR)
• Sicurezza e tollerabilità del farmaco, valutato dal clinico in accordo a CTCAE v5.0 e dalle pazienti attraverso NCI PRO-CTCAE
• Tempo al primo e al secondo trattamento successivo (TFST e TSST) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Whole study duration |
| Intera durata dello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 19 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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