| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Melanoma is a form of skin cancer that begins in the cells (melanocytes) that control the pigment in your skin |
| Il Melanoma è una forma di tumore della pelle che inizia nelle cellule (melanociti) che controllano il pigmento nella pelle. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027156 |
| E.1.2 | Term | Skin melanomas (excl ocular) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004858 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- In Cohort 1 (resectable Stage III melanoma): To evaluate the efficacy of treatment on the basis of pathologic response rate (pRR) at time of surgery, as determined by independent pathologic review
- In Cohort 2 (Stage IV melanoma): To evaluate the efficacy of treatment on the basis of objective response rate (ORR)
- Cohort 1 and 2: To evaluate the safety of treatment |
- Nella Coorte 1 (melanoma stadio III resecabile): Valutare l’efficacia del trattamento sulla base del tasso risposta patologica (pRR) al momento dell’intervento chirurgico, come determinato dalla revisione patologica indipendente
- Nella Coorte 2 (melanoma stadio IV): Valutare l’efficacia del trattamento sulla base del tasso di risposta obiettiva (ORR)
- Nella Coorte 1 e 2: valutare la sicurezza del trattamento |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- In Cohort 1: To evaluate the efficacy of treatment on the basis of pRR at time of surgery, as determined by local pathologic assessment, event free survival (EFS), relapse-free survival (RFS), overall survival (OS), objective response rate (ORR)
- In Cohort 2: Progression-free survival (PFS), overall survival (OS), duration of response (DOR) and disease control |
- Nella Coorte 1: Valutare l’efficacia del trattamento sulla base del pRR al momento dell’intervento chirurgico, come determinato dalla valutazione patologica locale, sopravvivenza libera da eventi (EFS), sopravvivenza libera da recidiva (RFS), sopravvivenza complessiva (OS), tasso di risposta obiettiva (ORR)
- Nella Coorte 2: sopravvivenza libera da progressione (PFS), sopravvivenza complessiva (OS), durata della risposta (DOR) e controllo della malattia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age >=18 years
- Availability of a representative tumor specimen that is suitable for determination of PD-L1 and/or additional biomarker status via central testing
- Adequate hematologic and end-organ function
- For patients receiving therapeutic anticoagulation: stable anticoagulant regimen
- Negative HIV test at screening
- Negative hepatitis B surface antibody (HBsAb), and negative total hepatitis B core antibody (HBcAb) test at screening. If a patient has a negative hepatitis B surface antigen (HBsAg) test and a positive total HBcAb test at screening, an hepatitis B virus (HBV) DNA test must also be performed to rule out active HBV.
- Negative hepatitis C virus (HCV) antibody test at screening, or positive HCV antibody test followed by a negative HCV RNA test at screening
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraceptive measures
- For men: agreement to remain abstinent or use contraceptive measures, and agreement to refrain from donating sperm
Inclusion Criteria for Cohort 1
- ECOG performance status (PS) of 0 or 1
- Histologically confirmed resectable Stage III melanoma and no history of in-transit metastases within the last 6 months
- Fit and planned for completion lymph node dissection (CLND)
- Measurable disease (at least one target lesion) according to RECIST v1.1
Inclusion Criteria for Cohort 2
- Patients must meet all of the following criteria to qualify for Cohort 2:
- ECOG PS of 0, 1, or 2
- Life expectancy >= 3 months, as determined by the investigator
- Histologically confirmed Stage IV (metastatic) melanoma according to AJCC-8
- Disease progression during or following at least one but no more than two lines of treatment for metastatic disease
- Measurable disease (at least one target lesion) according to RECIST v1.1 |
- Età >= 18 anni
- Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo idoneo per la determinazione dello stato di PD-L1 e/o di ulteriori biomarcatori mediante analisi a livello centrale
- Adeguata funzionalità ematologica e d’organo
- Per i pazienti che ricevono terapia anticoagulante: regime anticoagulante stabile
- Test HIV negativo allo screening
- Anticorpo di superficie dell’epatite B (HBsAb) negativo e test dell’anticorpo anti-core dell’epatite B (HBcAb) negativo allo screening. Se un paziente risulta negativo al test dell’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) e positivo al test HBcAb totale allo screening, deve essere eseguito anche un test del DNA del virus dell’epatite B (HBV) per escludere l’HBV attivo.
- Test negativo per gli anticorpi anti-virus dell’epatite C (HCV) allo screening o test positivo per gli anticorpi anti-HCV seguito da un test dell’RNA di HCV negativo allo screening
- Per le donne in età fertile: consenso all’astinenza o all’uso di metodi contraccettivi
- Per gli uomini: consenso all’astinenza o all’uso di misure contraccettive e consenso all’astensione dalla donazione di sperma
Criteri di inclusione per la Coorte 1
- Stato della prestazione ECOG (PS) pari a 0 o 1
- Melanoma resecabile di stadio III istologicamente confermato e nessuna anamnesi di metastasi in transito negli ultimi 6 mesi
- Essere idonei e aver programmato una CLND
- Malattia misurabile (almeno una lesione target) secondo i criteri RECIST v1.1
Criteri di inclusione per la Coorte 2
- pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei alla Coorte 2:
- Stato della prestazione ECOG pari a 0, 1 o 2
- Aspettativa di vita >= 3 mesi, secondo quanto determinato dallo sperimentatore
- Melanoma di stadio IV (metastatico) istologicamente confermato secondo AJCC-8
- Progressione della malattia durante o dopo almeno una ma non più di due linee di trattamento per la malattia metastatica
- Malattia misurabile (almeno una lesione target) secondo i criteri RECIST v1.1 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria for Cohort 1 and Cohort 2
- Mucosal and uveal melanoma. Acral lentiginous melanoma (excluded in Cohort 1)
- Treatment with investigational therapy within 28 days prior to initiation of study treatment
- Treatment with systemic immunostimulatory agents within 4 weeks or 5 drug-elimination half-lives (whichever is longer) prior to initiation of study treatment
- Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation
- Known immunodeficiency or conditions requiring treatment with systemic immunosuppressive medication
- Treatment with a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for such a vaccine during study
treatment or within 5 months after the final dose of study treatment
- Active or history of autoimmune disease or immune deficiency
- History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, drug induced pneumonitis, or idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest computed tomography (CT) scan
- History of malignancy other than malignant melanoma within 2 years prior to screening, with the exception of malignancies with a negligible risk of metastasis or death
- Active tuberculosis (TB)
- Severe infection within 4 weeks prior to initiation of study treatment, including, but not limited to, hospitalization for complications of infection, bacteremia, or severe pneumonia, or any active infection that, in the opinion of the investigator, could impact patient safety
- Treatment with therapeutic or prophylactic oral or IV antibiotics within 2 weeks prior to initiation of study treatment
- Significant cardiovascular disease such as New York Heart Association cardiac disease (Class II or greater), myocardial infarction or cerebrovascular accident within 3 months prior to initiation of study treatment, unstable arrhythmia, or unstable angina
- Uncontrolled hypertension
- Major surgical procedure, other than for diagnosis, within 4 weeks prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for a major surgical procedure other than CLND, during the study.
- Any other disease, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding that contraindicates the use of an investigational drug, may affect the interpretation of the results, impair the ability of the patient to participate in the study, or may render the patient at high risk from treatment complications
- History of severe allergic reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
- Known hypersensitivity to Chinese hamster ovary cell products or recombinant human antibodies
- Known allergy or hypersensitivity to any of the study drugs or their excipients
- Known intolerance to any of the drugs required for premedication
- Pregnancy or breastfeeding, or intention of becoming pregnant during the study. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test result within 14 days prior to initiation of study treatment.
- Eligible only for the control arm
Exclusion Criteria for Cohort 1
- Distantly metastasized melanoma
- History of in-transit metastases within the last 6 months
- Prior radiotherapy
- Prior immunotherapy, including anti-CTLA-4, anti-PD-1, and anti-PDL1 therapeutic antibodies, and other systemic therapy for melanoma
(due to limit space of this section, please refer to the protocol for the complete list of the exclusion criteria) |
Criteri di esclusione per Coorte 1 e Coorte 2
- Melanoma mucosale e uveale. Il melanoma lentiginoso acrale (escluso per la Coorte 1)
- Trattamento con terapia sperimentale nei 28 giorni che precedono l’inizio del trattamento in studio
- Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (a seconda di quale periodo sia più lungo) prima dell’avvio del trattamento dello studio
- Cellule staminali allogeniche o trapianto organi solidi precedenti
- Immunodeficienza nota o condizioni che richiedono un trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici
- Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento dello studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento dello studio o nei 5 mesi successivi alla dose finale del trattamento dello studio
- Malattia autoimmune o immunodeficienza attiva o pregressa
- Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite in organizzazione, polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica oppure evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TAC) toracica allo screening
- Anamnesi di neoplasia maligna diversa dal melanoma maligno negli ultimi 2 anni precedenti lo screening, ad eccezione delle neoplasie maligne con un rischio trascurabile di metastasi o decesso
- Tubercolosi (TB) attiva
- Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento dello studio, incluso, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, il ricovero ospedaliero per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave, o qualsiasi infezione attiva che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente
- Trattamento con antibiotici terapeutici o profilattici per via orale o EV nelle 2 settimane precedenti l’inizio del trattamento dello studio
- Malattie cardiovascolari significative come cardiopatia (di Classe II o superiore) secondo la classificazione della New York Heart Association, infarto miocardico o ictus cerebrovascolare nei 3 mesi precedenti l’inizio del trattamento dello studio, aritmia instabile o angina instabile
- Ipertensione non controllata
- Intervento chirurgico importante, diverso da quello effettuato per diagnosi, nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento dello studio o previsione della necessità di intervento chirurgico importante diverso da CLND nel corso dello studio
- Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica o riscontro all’esame obiettivo o alle analisi cliniche di laboratorio che controindichi l’uso di un farmaco sperimentale o che possa influenzare l’interpretazione dei risultati, compromettere la capacità del paziente di partecipare allo studio o che possa esporre il paziente a un alto rischio di complicazioni dovute al trattamento
- Anamnesi di gravi reazioni allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine di fusione
- Ipersensibilità nota a prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o anticorpi umani ricombinanti
- Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci dello studio o ai loro eccipienti
- Intolleranza nota a uno qualsiasi dei farmaci necessari per la pre-medicazione
- Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero, che dovrà risultare negativo, nei 14 giorni precedenti l’inizio del trattamento dello studio.
- Idoneo solo per il braccio di controllo
Criteri di esclusione per la Coorte 1
- Melanoma a metastasi distanti
- Anamnesi di metastasi in transito negli ultimi 6 mesi
- Precedente radioterapia
- Precedente immunoterapia, compresi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1 e altra terapia sistemica per il melanoma
(a causa dello spazio limitato di questa sezione, si prega di far riferimento al protocollo per l'elenco completo dei criteri di esclusione) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. pRR (defined as the proportion of patients with pCR, pnCR, and pPR) at time of surgery, as determined by independent pathologic review (Cohort 1)
2. ORR, defined as the proportion of patients with a CR or PR on two consecutive occasions >= 4 weeks apart, as determined by the investigator according to RECIST v1.1 (Cohort 2)
3. Incidence, nature, and severity of adverse events and laboratory abnormalities (Cohort 1 and 2)
4. Incidence and nature of immune-related adverse events Grade >= 3 during the first 12 weeks (Cohort 1)
5. Rate and duration of delayed surgery due to treatment-related adverse events (Cohort 1)
6. Surgical complication rates according to Clavien-Dindo surgical classification after CLND (Cohort 1) |
1. pRR (definita come la percentuale di pazienti con pCR, pnCR e pPR) al momento dell’intervento chirurgico, come determinato dalla revisione patologica indipendente (Coorte 1)
2. ORR, definito come la percentuale di pazienti con una CR o PR in due occasioni consecutive >= 4 settimane di distanza, come determinato dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1 (Coorte 2)
3. Incidenza, natura e gravità degli eventi avversi e anomalie di laboratorio (Coorte 1 e 2)
4. Incidenza e natura degli eventi avversi immuno-correlati di Grado >= 3 durante le prime 12 settimane (Coorte 1)
5. Tasso e durata dell’intervento chirurgico ritardato a causa di eventi avversi correlati al trattamento (Coorte 1)
6. Tassi delle complicanze chirurgiche secondo la classificazione chirurgica di Clavien-Dindo dopo la CLND (Coorte 1) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week 7
2. Up to 5 years
3. From first study treatment administration until 135 days after the last dose or until initiation of new systemic anti-cancer therapy, whichever occurs first (up to 5 years)
4. 12 weeks
5-6. After surgery, (up to 5 years) |
1. Settimana 7
2. Fino a 5 anni
3. Dalla prima somministrazione del trattamento in studio fino a 135 giorni dopo l'ultima dose o fino all'inizio di una nuova terapia sistemica anti-tumorale, a seconda di quale si verifica per primo (fino a 5 anni)
4. 12 settimane
5-6. Dopo l'intervento (fino a 5 anni) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. pRR (defined as the proportion of patients with pCR, pnCR, and pPR) at time of surgery, as determined by local pathologic assessment (Cohort
1)
2. EFS, defined as the time from randomization to any of the following events (whichever occurs first): Disease progression that precludes surgery, as assessed by the investigator according to RECIST v1.1; local, regional or distant disease recurrence; or death from any cause (Cohort
1)
3. RFS, defined as the time from surgery to the first documented recurrence of disease or death from any cause (Cohort 1)
4. OS, defined as the time from randomization to death from any cause (Cohort 1 and 2)
5. ORR, defined as the proportion of patients with a CR or PR as determined by the investigator according to RECIST v1.1, prior to
surgery (Cohort 1)
6. PFS after randomization/enrollment, defined as the time from randomization/enrollment to the first occurrence of disease progression
or death from any cause (whichever occurs first), as determined by the investigator according to RECIST v1.1 (Cohort 2)
7. OS at specific timepoints (e.g., 6 months) (Cohort 2)
8. DOR, defined as the time from the first occurrence of a documented objective response to disease progression or death from any cause
(whichever occurs first), as determined by the investigator according to RECIST v1.1 (Cohort 2)
9. Disease control, defined as stable disease for >= 12 weeks or a CR or PR, as determined by the investigator according to RECIST v1.1 (Cohort
2) |
1. pRR (definita come la percentuale di pazienti con pCR, pnCR e pPR) al momento dell’intervento chirurgico, come determinato dalla valutazione patologica locale (Coorte 1)
2. EFS, definita come l’intervallo di tempo dalla randomizzazione a uno qualsiasi dei seguenti eventi (a seconda di quale evento si verifichi per primo): Progressione della malattia che preclude l’intervento chirurgico, valutata dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST v1.1; recidiva della malattia locale, regionale o a distanza; o decesso per qualsiasi causa (Coorte 1)
3. RFS, definita come il tempo trascorso dall’intervento chirurgico alla prima recidiva documentata di malattia o al decesso per qualsiasi causa (Coorte 1)
4. OS, definita come il tempo che intercorre tra la randomizzazione e il decesso del paziente per qualunque causa (Coorte 1 e 2)
5. ORR, definito come la percentuale di pazienti con una CR o PR determinata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1, prima dell’intervento chirurgico (Coorte 1)
6. PFS dopo la randomizzazione/l’arruolamento, definita come il tempo dalla randomizzazione/dall’arruolamento alla prima manifestazione di progressione della malattia o al decesso per qualsiasi causa (a seconda di quale evento si verifichi per primo), come determinato dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1 (Coorte 2)
7. OS in punti temporali specifici (per es., 6 mesi) (Coorte 2)
8. DOR, definita come il tempo dalla prima comparsa di una risposta oggettiva documentata alla progressione della malattia o decesso del paziente per qualunque causa (a seconda di quale evento si verifichi per primo), come determinato dallo sperimentatore secondo RECIST v1.1 (Coorte 2)
9. Controllo della malattia, definito come malattia stabile per >= 12 settimane o una CR o PR, come determinato dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1 (Coorte 2) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week 7
2-6. Up to 5 years
7. Approximately every 6 months, up to 5 years
8. From the date of the first occurrence of a documented objective response to disease progression or death from any cause, whichever occurs first (up to 5 years)
9. From randomization until loss of clinical benefit (up to 5 years) |
1. Settimana 7
2-6- Fino a 5 anni
7. Approssimativamente ogni 6 mesi, fino a 5 anni
8. Dalla data della prima occorrenza di una risposta obiettiva documentata alla progressione della malattia o all decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifica per primo (fino a 5 anni)
9. Dalla randomizzazione alla perdita di benefici clinici (fino a 5 anni) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| efficacy, safety, and pharmacokinetics of treatment combinations |
| Efficacia, sicurezza e farmacocinetica delle combinazioni di trattamento |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| France |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| Ultimo paziente ultima visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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