E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Acute ischemic stroke |
ICTUS ISQUÉMICO AGUDO |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Ischemic Stroke is defined as an acute neurologic deficit caused by vascular occlusion or stenosis |
El ictus isquemico agudo se define como un déficit neurológico agudo causado por oclusión o estenosis vascular. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 22.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10055221 |
E.1.2 | Term | Ischemic stroke |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy within the first 4.5 hrs following an acute ischemic stroke of a single IV (bolus + infusion) dose of glenzocimab in addition to the pharmacologic standard of care by tissue plasminogen activator (tPA), with or without the addition of mechanical thrombectomy, with a specific focus on the Day 90 modified Rankin Scale (mRS). |
Evaluar la eficacia dentro de las primeras 4.5 horas después de una accidente cerebrovascular isquémico de una dosis única intravenosa (bolo + infusión) de glenzocimab además del estándar de atención farmacológica por activador tisular del plasminógeno (tPA), con o sin la adición de trombectomía mecánica, con un enfoque específico en el día 90 Escala de Rankin modificada (mRS). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy: • To assess the evolution of the National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) score. Safety: • To assess the number of the following events: o symptomatic and non-symptomatic intracranial hemorrhages, o deaths, o serious adverse events (SAEs), o suspected unexpected serious adverse reactions (SUSARs), o bleeding-related events, o treatment emergent adverse events (TEAEs) Quality of Life: • To evaluate Quality of Life at the end of study follow-up with a recognized QoL scale. Medico-Economics: • To collect care and economic data to support a cost-utility model at the end of the part 2. |
Eficacia: • Evaluar la evolución del Instituto Nacional de Salud Puntuación de la escala de accidentes cerebrovasculares (NIHSS). La seguridad: • Evaluar el número de los siguientes eventos: o intracraneal sintomático y no sintomático hemorragias, o muertes, o eventos adversos graves (AAG), o sospecha de reacciones adversas graves inesperadas (SUSAR), o eventos relacionados con hemorragias, o eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) Calidad de vida: • Evaluar la calidad de vida al final del seguimiento del estudio con una escala de calidad de vida reconocida. Medicoeconomía: • Recopilar datos económicos y de atención para respaldar un modelo de costo-utilidad al final de la parte 2. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adult male or female patients ≥ 18 years (i.e., at least 18 years old at time of randomization). 2. Having given their own written consent or legal representative consent or emergency consent in accordance with local legal requirements. 3. Presenting with an acute disabling ischemic stroke either in the anterior or in posterior circulation, with or without visible occlusion, with a known time of onset, that is ≤ 4.5 hrs 4. Presenting with a pre-IVT NIHSS ≥ 4 5. In whom thrombolysis with tPA is or has been initiated, whether or not patients are additionally eligible to mechanical thrombectomy (MT) 6. With an effective birth control method (if relevant) that should last for at least 2 months for non-menopausal women, and 4 months for men after IMP administration if applicable according to local regulatory requirement; birth control methods which may be considered as highly effective include: • intrauterine device • intrauterine hormone-releasing system • bilateral tubal occlusion • vasectomized partner • sexual abstinence 7. Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test. 8. Patients affiliated to social security insurance (if applicable, in accordance to local regulations) |
1. Pacientes adultos ≥18 años (es decir, que tengan al menos 18 años en el momento de la aleatorización) de sexo masculino o femenino. 2. Haber otorgado su propio consentimiento por escrito, el de su representante legal o consentimiento de urgencia de acuerdo con los requisitos legales locales. 3. Presentar un episodio de ictus isquémico agudo incapacitante, ya sea en el sistema circulatorio anterior o posterior, con o sin oclusión visible y con un momento de inicio conocido (a saber, ≤4,5 horas). 4. Puntuación de la escala NIHSS ≥4 antes de la TIV. 5. Haber iniciado trombólisis con tPA, independientemente de si el paciente reúne o no las condiciones para someterse a una TM. 6. Uso de un método anticonceptivo eficaz (en su caso), durante al menos 2 meses en el caso de mujeres no menopáusicas y 4 meses en el caso de hombres tras la administración del producto en investigación (PEI), si procede conforme a los requisitos normativos locales. Los métodos anticonceptivos que pueden considerarse de alta eficacia son: • Dispositivo intrauterino • Sistema intrauterino de liberación de hormonas • Oclusión tubárica bilateral • Vasectomía masculina • Abstinencia sexual 7. Prueba de embarazo negativa en el caso de mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas. 8. Afiliación a la seguridad social (en su caso, en función de la normativa local). |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Coma, or NIHSS >25 2. Patients < 18 years 3. Prior ischemic stroke within the past 3 months 4. mRS pre-stroke known to be ≥ 2 5. Large (more than 1/3 of the middle cerebral artery) regions of clear hypodensity on Baseline Computed Tomography or Computed Tomography Angiography (CT/CTA) or Magnetic Resonance Imaging with/without vascular injection (MRA/MRI). 6. Significant mass effect with midline shift 7. Stroke of hemorrhagic origin 8. Patients likely to require dual antiplatelet therapy within the 12 hrs after cessation of glenzocimab or placebo infusion for e.g., carotid stenting 9. Known renal insufficiency (Grades 4-5 – severe or terminal) 10. Known allergic reaction to contrast agents 11. Known ongoing anti-coagulant therapy. 12. Known ongoing treatment with a mAb. 13. Prior cardiopulmonary resuscitation < 10 days. 14. Childbirth within < 10 days. 15. Epileptic seizure at symptom onset. 16. Life expectancy (except for stroke) < 3 months. 17. Pregnancy or breastfeeding. 18. Females of childbearing potential not using effective birth control methods. 19. Known current participation in another clinical investigation with experimental drug. |
1. Coma o puntuación de la escala NIHSS >25. 2. Edad <18 años. 3. Episodio de ictus isquémico agudo en los 3 meses anteriores. 4. Puntuación de la escala mRS ≥2 antes del episodio de ictus. 5. Regiones amplias (más de 1/3 de la arteria cerebral media) con hipodensidad evidente en la tomografía computarizada o la angiotomografía computarizada (TC/ATC) o bien una angioresonancia magnética o resonancia magnética (ARM/RM) con o sin una inyección vascular, realizadas al inicio del estudio. 6. Efecto de masa significativo con desplazamiento de la línea media. 7. Ictus de naturaleza hemorrágica. 8. Pacientes que es probable que requieran tratamiento antiplaquetario dual en las 12 horas posteriores a la interrupción de la infusión de glenzocimab o placebo para, por ejemplo, la colocación de una endoprótesis carotídea. 9. Insuficiencia renal conocida (de grado 4‑5 equivalente a grave o terminal). 10. Reacción alérgica conocida a medios de contraste. 11. Tratamiento anticoagulante conocido en curso. 12. Tratamiento conocido con un anticuerpo monoclonal (mAb, por su sigla en inglés) en curso. 13. Reanimación cardiopulmonar en los 10 días anteriores. 14. Parto en los 10 días anteriores. 15. Crisis epiléptica al inicio de los síntomas. 16. Esperanza de vida (no relacionada con el ictus) <3 meses. 17. Embarazo o lactancia en curso. 18. Mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas que no utilizan métodos anticonceptivos eficaces. 19. Participación actual conocida en otra investigación clínica con un fármaco experimental. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint: Ordinal modified Ranking Scale assessed at Day 90 |
Criterio de valoración principal de la eficacia: Escala de Ranking modificada ordinal evaluada en el día 90 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Ordinal mRS assessed at Day 90 |
Escala mRS ordinal evaluada el día 90 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints: • Neurological Status Change as assessed by: o Response defined by a relative decrease (%) in NIHSS value at 24 hrs compared to pre-IVT value higher than 30%. • modified Ranking Scale assessed at Day 90 o Response defined as “0-1 (‘favorable outcome’ i.e., with no symptoms or no significant disability) vs. other categories. o Response defined as “0-2 (functionally independence) vs. other categories. o Utility-weighed mRS assessed at 3 months (the mean utility values (SD) for mRS categories 0 to 6 will be respectively: 0.95 (0.08), 0.93 (0.13), 0.83 (0.21), 0.62 (0.27), 0.42 (0.28), 0.11 (0.28), and 0 (0)). • Neurological Status Change as assessed by: o Response defined by a decrease from pre-IVT value in 24 hrs NIHSS score ≥ 8 points or score = 0) o Response defined by a decrease from pre-IVT value in 24 hrs NIHSS score ≥ 4 points or score = 0) o Worsening defined by an increase from pre-IVT value in 24 hrs NIHSS score ≥ 8 points.) o Worsening defined by an increase from pre-IVT value in 24 hrs NIHSS score ≥ 4 points.) • Quality of Life as assessed at Day 90 by the EuroQol-5 Dimension. A Quality of Life Scale (EQ-5D-5L).
SAFETY Secondary Endpoints: Incidence of the following events: • Deaths within the first 24 hrs and over the whole study period until Day 90 (Kaplan-Meier curve) • Symptomatic intracranial hemorrhages, defined by both anatomical imaging (according to Heidelberg's classification) AND an increase in NIHSS score by 4 points or greater, or death that is not explained otherwise (according to ECASS III study definition) • Non-symptomatic hemorrhages, seen on 24-hr plain CT-Scan, not present at baseline assessment, once other diagnoses are excluded • Incidence, nature and severity of Adverse Events, SAEs, bleeding-related events, and Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs) • Change in vital signs at any visit until Day 7 or discharge as compared to Baseline • Change in clinical laboratory assessments (hematology, biochemistry, urinalysis) at 24 hrs and Day 7 or discharge as compared to Baseline • ECG changes at 24 hrs and Day 7 or discharge as compared to Baseline.
Exploratory Endpoints Imaging: • Acute ischemic stroke diagnosis and occluded cerebral vessel identification assessed by CTA/MRA at Baseline • Non-symptomatic intracranial hemorrhage detection assessed by plain CT-Scan or MRI at 24 hrs • Vascular perfusion of the occluded cerebral artery by catheter angiography at the end of the EVT (only in patients undergoing an EVT) assessed by mTICI score measurement It is expected that a similar imaging technique is used for Baseline and 24 hrs evaluation for any given patient (i.e, MRI or CT-Scan) depending on best local experience. Baseline imaging should involve in either case a vascular enhancement with a contrast agent, while 24 hrs evaluation should not
Medico-economics Endpoints Aggregate endpoints: • Incremental cost effectiveness ratio (ICER), stated as cost per quality adjusted life year gained (QALY), using EQ-5D-5L (aggregated) • Incremental cost effectiveness ratio (ICER), stated as cost per quality adjusted life year gained (QALY), using utility-weighted mRS. Other endpoints: • Length of initial hospital stay (subdivided by type) • Death: o Death over the whole study period until Day 90 (Kaplan-Meier curve) o Death within 24 hrs • Rehabilitation (% and length, % of in and out-patient status) • Re-hospitalization within the Day 90 period following initial event (length of stay(s)) • Imaging techniques used • Other explorations done • Medications |
Criterios de valoración secundarios de eficacia: • Cambio de estado neurológico según la evaluación de: o Respuesta definida por una disminución relativa (%) en Valor NIHSS a las 24 horas en comparación con el valor pre-TIV superior al 30%. • Escala de clasificación modificada evaluada en el día 90 o Respuesta definida como "0-1 ("resultado favorable ", es decir, sin síntomas o sin discapacidad significativa) vs. otras categorías. o Respuesta definida como "0-2 (funcionalmente independencia) frente a otras categorías. o mRS ponderada por la utilidad evaluada a los 3 meses (la media Los valores de utilidad (SD) para las categorías de mRS 0 a 6 serán respectivamente: 0,95 (0,08), 0,93 (0,13), 0,83 (0,21), 0,62 (0,27), 0,42 (0,28), 0,11 (0,28) y 0 (0)). • Cambio de estado neurológico según la evaluación de: o Respuesta definida por una disminución del valor pre-TIV en 24 horas puntuación NIHSS ≥ 8 puntos o puntuación = 0) o Respuesta definida por una disminución del valor pre-TIV en 24 horas puntuación NIHSS ≥ 4 puntos o puntuación = 0) o Empeoramiento definido por un aumento de la pre-TIV valor en 24 horas puntaje NIHSS ≥ 8 puntos). o Empeoramiento definido por un aumento de la pre-TIV valor en 24 horas puntaje NIHSS ≥ 4 puntos). • Calidad de vida evaluada en el día 90 por la dimensión EuroQol-5. Una escala de calidad de vida (EQ-5D-5L). SEGURIDAD Criterios de valoración secundarios: Incidencia de los siguientes eventos: • Muertes dentro de las primeras 24 horas y durante todo el período de estudio hasta el día 90 (curva de Kaplan-Meier) • Hemorragias intracraneales sintomáticas, definidas por ambos imágenes anatómicas (según clasificación Heidelberg) Y un aumento en la puntuación de NIHSS en 4 puntos o mayor, o muerte que no se explica de otra manera (según según la definición del estudio ECASS III) • Hemorragias no sintomáticas, que se observan en planos de Tomografía computarizada lde 24 horas, no presente en la evaluación inicial, otra vez los diagnósticos están excluidos • Incidencia, naturaleza y gravedad de los eventos adversos, SAEs, eventos relacionados con hemorragias y reacciones adversas emergentes del tratamiento Eventos (TEAEs) • Cambio en los signos vitales en cualquier visita hasta el día 7 o el alta como en comparación con la línea de base • Cambio en las evaluaciones de laboratorio clínico (hematología, bioquímica, análisis de orina) a las 24 horas y el día 7 o al alta como en comparación con la línea de base • Cambios en el ECG a las 24 horas y el día 7 o al alta en comparación a la línea de base. Criterios de valoración exploratorios Imágenes: • Diagnóstico de accidente cerebrovascular isquémico agudo y vaso cerebral ocluido identificación evaluada por ATC / RM/ ARM estándar. • Detección de hemorragia intracraneal no sintomática evaluado por tomografía computarizada simple o resonancia magnética a las 24 horas • Perfusión vascular de la arteria cerebral ocluida por catéter angiografía al final del TEV (solo en pacientes sometidos a un TEV) evaluado mediante la medición de la puntuación mTICI. Se espera que se utilice una técnica de imagen similar para la línea de base y Evaluación de 24 horas para cualquier paciente dado (es decir, resonancia magnética o tomografía computarizada) según en la mejor experiencia local. Las imágenes de línea de base deben involucrar en cualquier caso una mejora vascular con un agente de contraste, que no debe utilizarse en la evaluación realizada a las 24 horas. Criterios de valoración de la medicina y la economía Criterios de valoración agregados: • Razón de costo-efectividad incremental (RICE), expresada como costo por año de vida ajustado por calidad ganado (AVAC), utilizando EQ-5D-5L (agregado) • Razón de costo-efectividad incremental (RICE), expresada como costo por año de vida ajustado por calidad ganado (AVAC), utilizando mRS ponderado por la utilidad. Otros puntos finales: • Duración de la estancia hospitalaria inicial (subdividida por tipo) • Muerte: o Muerte durante todo el período de estudio hasta el día 90 (Curva de Kaplan-Meier) o Muerte dentro de las 24 hrs. • Rehabilitación (% y duración,% de pacientes estado hospitalizados y ambulatorios) • Rehospitalización dentro del período del día 90 siguiente evento inicial (duración de la estancia) • Técnicas de imagen utilizadas • Otras exploraciones realizadas • Medicamentos |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
T15min 6 hrs 24 hrs 7 Days 30 Days 60 Days 90 Days |
T15min 6 horas 24 horas 7 días 30 dias 60 días 90 dias |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Russian Federation |
United States |
Denmark |
France |
Germany |
Slovakia |
Spain |
United Kingdom |
Czechia |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
última visita del último sujeto |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 28 |