| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis |
| Dermatite atopica da moderata a grave |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis |
| Dermatite atopica da moderata a grave |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10003639 |
| E.1.2 | Term | Atopic dermatitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004858 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to investigate the efficacy of nemolizumab administered in combination with topical background therapy (topical
corticosteroids [TCS] with or without topical calcineurin inhibitors [TCI]) in adult subjects with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD) who
are not adequately controlled with or are not advised to use oral cyclosporine A (CsA) for medical reasons. |
| L'obiettivo primario è quello di studiare l'efficacia di nemolizumab somministrato in combinazione con la terapia topica di background (corticosteroidi topici [TCS] con o senza inibitori topici della calcineurina [TCI]) in soggetti adulti affetti da dermatite atopica (DA) di grado da moderato a grave che non sono adeguatamente controllati con o per i quali l’utilizzo della ciclosporina A per via orale non è consigliato per motivi medici. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objective is to investigate the safety of nemolizumab in adult subjects with moderate-to-severe AD who are not adequately
controlled with or are not advised to use oral CsA for medical reasons. |
| L'obiettivo secondario è quello di studiare la sicurezza di nemolizumab in soggetti adulti affetti da DA di grado da moderato a grave che non sono adeguatamente controllati con o per i quali l’utilizzo della CsA per via orale non è consigliato per motivi medici. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects aged = 18 years at the screening visit.
2. Chronic AD for at least 2 years before the screening visit and confirmed according to American Academy of Dermatology Consensus
Criteria at the time of the screening visit.
3. EASI score = 20 at both the screening and baseline visits. Subjects with an EASI score of 18-19 at the screening visit only may be
reevaluated once within 48 hours.
4. IGA score = 3 (based on the IGA scale ranging from 0 to 4, in which 3 is moderate and 4 is severe) at both the screening and baseline visits.
5. AD involvement = 10% of BSA at both the screening and baseline visits.
6. PP NRS score of at least 4.0 at the screening and baseline visit. The screening PP NRS score will be determined by a single PP NRS
assessment (score ranging from 0 to 10) for the 24-hour period immediately preceding the screening visit. The baseline PP NRS score
will be determined based on the average of the daily PP NRS scores (score ranging from 0 to 10) during the 7 days immediately preceding
baseline (rounding is not permitted). A minimum of 4 daily scores out of the 7 days immediately preceding baseline is required for this
calculation.
7. Documented history of one of the following:
a. Previously exposed to CsA:
1) Inadequate response to CsA with previous exposure (defined as flare of AD during CsA tapering from a maximum of 6 weeks of high dose [5
mg/kg/day] to maintenance dose [2 to 3 mg/kg/day] or a flare after a minimum of 3 months on maintenance dose). Flare is defined as increase
in signs and/or symptoms leading to escalation of therapy (ie, increase in dose, switch to a higher-potency TCS, or start of another systemic
nonsteroidal immunosuppressive drug).
or
2) Previous requirement for CsA at doses > 5 mg/kg/day, or duration beyond those specified in the prescribing information (> 1 year).
or
3) Intolerance and/or unacceptable toxicity (eg, elevated creatinine, elevated liver function tests, uncontrolled hypertension, paresthesia,
headache, nausea, hypertrichosis) with previous CsA exposure.
b. CsA is medically inadvisable:
1) medical contraindications (e.g. uncontrolled hypertension on medication).
or
2) use of prohibited concomitant medications (e.g. statins, digoxin, macrolide antibiotics, barbiturates, anti-seizure drugs, nonsteroidal antiinflammatory drugs, diuretics, angiotensin-converting-enzyme inhibitors, St John's Wort, etc.).
or
3) increased susceptibility to CsA-induced renal damage (elevated creatinine) and/or liver damage (elevated function tests).
or
4) increased risk of serious infections.
or
5) hypersensitivity to CsA active substance or excipients. Acceptable documentation includes patient records with information on CsA prescription and treatment outcome, other prohibitive medications/medical history, or written documentation of the conversation with the subject's treating physician, if different than the investigator, as applicable.
8. Documented history by a physician (within 6 months before the screening visit) of inadequate response to topical medications or use of systemic therapies for control of the disease. Inadequate response to TCS treatment (with or without TCI) is defined as inability to achieve good disease control defined as mild disease or better (eg, IGA = 2) after use of at least a moderate potency TCS as recommended by the product prescribing information. TCS may be used with or without TCIs.
If documentation is not acceptable, subjects may be rescreened after such documentation is obtained.
Full list of inclusion criteria is included within the protocol. |
1.Soggetti di età =18 anni alla visita di screening.
2.DA cronica da almeno 2 anni prima della visita di screening e confermata secondo i criteri dell'American Academy of Dermatology consensus al momento della visita di screening.
3.Punteggio EASI=20 sia alla visita di screening che alla visita al basale. I soggetti con un punteggio EASI di 18-19 alla sola visita di screening potranno essere rivalutati una volta entro 48 ore.
4.Punteggio IGA=3 (sulla base della scala IGA da 0a4, in cui 3è moderato e 4è grave) sia alla visita di screening che alla visita al basale.
5.Coinvolgimento della DA=10% della BSA sia alla visita di screening che alla visita al basale.
6.Punteggio PP NRS di almeno 4,0 alla visita di screening e alla visita al basale. Il punteggio PP NRS allo screening sarà determinato da una singola valutazione PP NRS (punteggio da 0a10) per il periodo di 24ore immediatamente precedente la visita di screening. Il punteggio PP NRS al basale sarà determinato in base alla media dei punteggi PP NRS giornalieri (punteggio da 0a10) durante i 7giorni immediatamente precedenti la basale (non è consentito arrotondare).Per questo calcolo è richiesto un minimo di 4 punteggi giornalieri sui 7giorni immediatamente precedenti il basale.
Anamnesi documentata di una delle seguenti possibilità:
a.precedente esposizione a CsA:
1)risposta inadeguata a CsA con un'esposizione precedente (definita come riacutizzazione della DA durante la riduzione graduale della dose di CsA da un massimo di 6settimane a dose elevata [5 mg/kg/giorno] alla dose di mantenimento [da 2a3mg/kg/giorno] o riacutizzazione dopo un minimo di 3mesi di assunzione della dose di mantenimento). La riacutizzazione è definita come un aumento dei segni e/o dei sintomi che porta all'incremento della terapia (ossia, aumento della dose, passaggio a un TCS a più alta potenza, o inizio di un altro farmaco immunosoppressivo non steroideo sistemico),
oppure
2)necessità precedente di CsA a dosi > 5 mg/kg/giorno, o durata oltre quelle specificate nel foglietto illustrativo (> 1 anno)
oppure
3)intolleranza e/o tossicità inaccettabile (es. creatinina elevata, test di funzionalità epatica elevati, ipertensione non controllata, parestesia, cefalea, nausea, ipertricosi) con precedente esposizione a CsA
b. La CsA è sconsigliabile dal punto di vista medico:
1)controindicazioni mediche (ad esempio, ipertensione non controllata trattata con farmaci)
oppure
2)uso di farmaci concomitanti vietati (ad esempio statine, digossina, antibiotici macrolidi, barbiturici, farmaci antiepilettici, antinfiammatori non steroidei, diuretici, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, erba di San Giovanni, ecc.)
oppure
3)maggiore suscettibilità a danni renali indotti dalla CsA (creatinina elevata) e/o a danni epatici (test di funzionalità elevati)
oppure
4)aumento del rischio di sviluppare infezioni serie
oppure
5)ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti di CsA
La documentazione accettabile comprende le cartelle del paziente con informazioni sulla prescrizione di CsA e l'esito del trattamento, altri farmaci vietati/anamnesi medica, o la documentazione scritta dei colloqui con il medico curante del soggetto, se diverso dallo sperimentatore, come applicabile.
8.Anamnesi documentata da un medico (entro 6 mesi prima della visita di screening) di risposta inadeguata ai farmaci topici o uso di terapie sistemiche per il controllo della malattia.
La risposta inadeguata al trattamento con TCS (con o senza TCI) è definita come incapacità di raggiungere un buon controllo della malattia definito come malattia lieve o in miglioramento (ad esempio, IGA = 2) dopo l'uso di almeno un TCS a potenza moderata come raccomandato dal foglietto illustrativo del prodotto. TCS può essere usato con o senza TCI.
Se la documentazione non è accettabile, i soggetti possono essere ri-sottoposti allo screening dopo aver ottenuto tale documentazione.
L'elenco completo dei criteri di inclusione è incluso nel protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Body weight < 30 kg.
2.One or more of the following criteria at screening or baseline:
a. Exacerbation of asthma requiring hospitalization in the preceding 12
months.
b. Asthma that has not been well controlled (ie, symptoms occurring on > 2 days per week, nighttime awakenings 2 or more times per week, or
some interference with normal activities) during the preceding 3 months.
c. Asthma Control Test (ACT) = 19 (only for subjects with a history of asthma).
d. Peak expiratory flow (PEF) < 80% of the predicted value.
Note: In the event that PEF is < 80% of the predicted value at the screening visit, PEF testing can be repeated once within 48 hours:
•For subjects without a history of asthma
•For subjects with a history of asthma but if the ACT score is >19 at screening
3. Current medical history of chronic obstructive pulmonary disease and/or chronic bronchitis.
4. Cutaneous infection within 1 week before the baseline visit, any infection requiring treatment with oral or parenteral antibiotics, antivirals, antiparasitics or antifungals within 2 weeks before the baseline visit, or any confirmed or suspected coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection within 2 weeks before the screening or baseline visit. Subjects may be rescreened once the infection has resolved.
Resolution of COVID-19 can be confirmed by recovery assessment methods, as described in the protocol.
Note: Subjects with chronic, stable use of prophylactic treatment forrecurrent herpes viral infection can be included in this clinical study.
5. Positive serology results (hepatitis B surface antigen [HBsAg] or hepatitis B core antibody [HBcAb], hepatitis C [HCV] antibody with
positive HCV RNA, or human immunodeficiency virus [HIV] antibody) atthe screening visit.
Note: Subjects with a positive HBcAb and a negative HBsAg can be included if the hepatitis B surface antibody is positive (considered
immune after a natural infection). Subjects who are positive for HCV antibody and negative for HCV RNA may be enrolled.
In the event of rescreening, the serology tests results (eg, HBV, HCV, HIV) from the first screening can be used by the investigator to assess
the eligibility of rescreened subjects if those tests were performed within 6 weeks prior to the baseline visit.
6. Current active or latent tuberculosis (TB) infection or history of either untreated or inadequately treated active or latent TB according to the
local applicable guidelines. Note: Subjects who have a documented history of completion of an appropriate TB treatment regimen for latent or active TB with no history of re-exposure to TB since their treatment was completed are eligible to participate in the study.
In the event of rescreening, the TB test results from the first screening can be used by the investigator to assess the eligibility of rescreened
subjects if the test was performed within 6 weeks prior to the baseline visit.
7. Known or suspected immunosuppression or unusually frequent, recurrent, severe, or prolonged infections as per investigator judgment.
8. History of lymphoproliferative disease or history of malignancy of any organ system within the last 5 years, except for (1) basal cell carcinoma,
squamous cell carcinoma in situ (Bowen's disease), or carcinomas in situ of the cervix that have been treated and have no evidence of recurrence
in the last 12 weeks before the baseline visit, or (2) actinic keratoses that have been treated.
Full list of exclusion criteria is included within the protocol. |
1. Peso corporeo < 30 kg.
2. Uno o più dei seguenti criteri allo screening o al basale:
a. esacerbazione dell'asma che richiede l'ospedalizzazione nei 12 mesi precedenti.
b. Asma non ben controllata (ossia, sintomi che si verificano
> 2 giorni a settimana, risvegli notturni 2 o più volte a settimana, o qualche interferenza con le normali attività) durante i 3 mesi precedenti.
c. test di controllo dell’asma (ACT) = 19 (solo per i soggetti con anamnesi di asma).
d. flusso espiratorio di picco (PEF) < 80% del valore previsto. Nota: nel caso in cui il PEF sia < 80% del valore previsto alla visita di screening, il test PEF può essere ripetuto una volta entro 48 ore:
•per i soggetti senza anamnesi di asma
•per i soggetti con anamnesi di asma ma se il punteggio ACT è >19 allo screening
3. anamnesi medica attuale di broncopneumopatia cronica ostruttiva e/o bronchite cronica.
4. infezione cutanea entro 1 settimana prima della visita al basale, qualsiasi infezione che richieda un trattamento con antibiotici orali o parenterali, antivirali, antiparassitari o antifungini entro 2 settimane prima della visita al basale, o qualsiasi infezione da coronavirus 2019 (COVID-19) confermata o sospetta entro 2 settimane prima della visita di screening o al basale. I soggetti potranno essere ri-sottoposti a screening una volta risolta l'infezione. La risoluzione della malattia COVID-19 può essere confermata da metodi di valutazione del recupero, come descritto nel protocollo.
Nota: i soggetti che utilizzano in modo cronico e stabile il trattamento profilattico per l'infezione virale da herpes ricorrente possono essere inclusi in questo studio clinico
5. Risultati sierologici positivi (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] o anticorpo anti-core dell'epatite B [HBcAb], anticorpo dell'epatite C [HCV] con HCV RNA positivo, o anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana [HIV]) alla visita di screening.
Nota: i soggetti con un HBcAb positivo e un HBsAg negativo possono essere inclusi se l'anticorpo di superficie dell'epatite B è positivo (considerato immune dopo un'infezione naturale). Potranno essere arruolati i soggetti positivi all'anticorpo per HCV e negativi per HCV RNA.
In caso di nuovo screening, i risultati dei test sierologici (ad esempio, HBV, HCV, HIV) del primo screening possono essere utilizzati dallo sperimentatore per valutare l'eleggibilità dei soggetti ri-sottoposti allo screening se tali test sono stati eseguiti entro 6 settimane prima della visita al basale.
6. Infezione da tubercolosi (TB) attiva o latente in corso o anamnesi di TB attiva o latente non trattata o trattata in modo inadeguato secondo le linee guida locali applicabili.
Nota: i soggetti che presentano anamnesi documentata di completamento di un appropriato regime di trattamento per la TB latente o attiva senza anamnesi di riesposizione alla TBC dal completamento del trattamento sono eleggibili per la partecipazione allo studio.
In caso di nuovo screening, i risultati del test della TB del primo screening possono essere utilizzati dallo sperimentatore per valutare l'eleggibilità dei soggetti ri-sottoposti allo screening se tale test è stato eseguito entro 6 settimane prima della visita al basale.
7. Immunosoppressione nota o sospetta o infezioni insolitamente frequenti, ricorrenti, gravi o prolungate secondo il giudizio dello sperimentatore.
8. Anamnesi di malattia linfoproliferativa o anamnesi di tumore maligno a qualsiasi organo negli ultimi 5 anni, eccetto (1) carcinoma a cellule basali, carcinoma a cellule squamose in situ (malattia di Bowen), o carcinomi in situ della cervice che sono stati trattati e non presentano evidenza di recidiva nelle ultime 12 settimane prima della visita al basale, o (2) cheratosi attiniche che sono state trattate.
L'elenco completo dei criteri di esclusione è incluso nel protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of subjects with EASI-75 (= 75% improvement in EASI from baseline) at Week 16.
Proportion of subjects with an improvement of PP NRS = 4 at Week 16. |
Percentuale di soggetti con EASI-75 (= 75% di miglioramento nell'EASI rispetto al basale) alla Settimana 16
Percentuale di soggetti con un miglioramento di PP NRS = 4 alla Settimana 16 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At week 16. |
| Alla settimana 16 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Percent change from baseline in EASI at each visit through Week 16
• Proportion of subjects with at least 50%, 75%, or 90% improvement from baseline in EASI (EASI-50, EASI-75, and EASI-90) at each visit
through Week 16.
• Percent change from baseline in PP NRS at each visit through Week 16.
• Proportion of subjects with an improvement of PP NRS = 4 at Week 1, Week 2, and each visit through Week 16.
• Proportion of subjects with PP NRS < 2 at each visit through Week 16.
• Proportion of subjects with an Investigator Global Assessment (IGA) success (defined as an IGA of 0 [clear] or 1 [almost clear] and a = 2point reduction from baseline) at each visit through Week 16.
• Proportion of subjects with EASI-75 and improvement of PP NRS = 4 at each visit through Week 16.
• Proportion of subjects with IGA success and improvement of PP NRS = 4 at each visit through Week 16.
• Proportion of subjects with an improvement of sleep disturbance NRS (SD NRS) = 4 at each visit through Week 16.
• Percent change from baseline in SD NRS at each visit through Week 16.
• Percent change from baseline in SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD) and its components at each visit through Week 16.
• Change from baseline in percent of body surface area (BSA) affected by AD at each visit through Week 16.
• Proportion of subjects with prior CsA use achieving EASI-75 at each visit through Week 16.
• Change from baseline in individual components of the EASI (averaged across body regions) at each visit through Week 16.
• Change from baseline in AD-associated pain frequency through Week 16.
• Change from baseline in AD-associated pain intensity through Week 16.
• Incidence of rescue therapy use through Week 16.
• Change from baseline in percentage of itch-free days (based on PP NRS = 0/1) through Week 1 |
• Variazione percentuale rispetto al basale nell’EASI a ogni visita fino alla Settimana 16
• Percentuale di soggetti con almeno il 50%, 75%, o 90% di miglioramento dal basale nell’EASI (EASI-50, EASI-75, e EASI-90) a ogni visita fino alla Settimana 16
• Variazione percentuale rispetto al basale nel PP NRS a ogni visita fino alla Settimana 16
• Percentuale di soggetti con un miglioramento di PP NRS = 4 alla Settimana 1, Settimana 2 e a ogni visita fino alla Settimana 16
• Percentuale di soggetti con PP NRS < 2 a ogni visita fino alla Settimana 16
• Percentuale di soggetti che presentano un successo nella Valutazione globale dello Sperimentatore (IGA) (definito come IGA di 0 [pulito] o 1 [non pulito] e una riduzione di = 2 punti rispetto al basale) a ogni visita fino alla Settimana 16
• Percentuale di soggetti con EASI-75 e miglioramento di PP NRS = 4 a ogni visita fino alla Settimana 16
• Percentuale di soggetti con un successo secondo IGA e miglioramento di PP NRS = 4 a ogni visita fino alla Settimana 16
• Percentuale di soggetti con un miglioramento del disturbo del sonno NRS (SD NRS) = 4 a ogni visita fino alla Settimana 16
• Variazione percentuale rispetto al basale nel SD NRS a ogni visita fino alla Settimana 16
• Variazione percentuale rispetto al basale nel punteggio per la dermatite atopica (SCORAD - SCORing Atopic Dermatitis) e nei suoi componenti a ogni visita fino alla Settimana 16
• Variazione rispetto al basale nella percentuale di area di superficie corporea (BSA) interessata da DA a ogni visita fino alla Settimana 16
• Percentuale di soggetti con uso precedente di CsA che raggiungono EASI-75 a ogni visita fino alla Settimana 16
• Variazione rispetto al basale nei singoli componenti dell'EASI (media di tutte le regioni corporee) a ogni visita fino alla Settimana 16
• Variazione rispetto al basale nella frequenza del dolore associato a DA fino alla Settimana 16
• Variazione rispetto al basale nell’intensità del dolore associato a DA fino alla Settimana 16
• Incidenza dell'uso della terapia di salvataggio fino alla Settimana 16
• Variazione rispetto al basale nella percentuale di giorni senza prurito (sulla base di PP NRS = 0/1) fino alla Settimana 1 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 16. |
| Alla settimana 16 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Immunogenicità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS follow-up included. |
| Ultima visita dell'ultimo paziente: (LPLV) Follow-up incluso |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 16 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 13 |
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