| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| STAGE III AND HIGH-RISK STAGE II RESECTED COLON CANCER PATIENTS. |
| TUMORE DEL COLON RESECATO IN STADIO III O IN STADIO II AD ALTO RISCHIO. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| RESECTED COLON CANCER |
| Tumore del colon operato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10009955 |
| E.1.2 | Term | Colon cancer stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10009954 |
| E.1.2 | Term | Colon cancer stage II |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
PART 1
to assess the rate of ct-DNA clearance at the end of the adjuvant treatment with FOLFOXIRI versus FOLFOX/CAPOX in stage III or high-risk stage II colon cancer patients with positive ct-DNA after surgery.
PART 2
to assess the rate of ct-DNA clearance at the end of post-adjuvant treatment with trifluridine/tipiracil for 6 cycles versus observation in stage III or high-risk stage II colon cancer patients with positive ct-DNA after the end of a fluoropyrimidine and oxaliplatin-based adjuvant therapy. |
Parte Adiuvante (PARTE 1):
Valutare il tasso di clearance del ct-DNA alla fine del trattamento adiuvante con FOLFOXIRI versus FOLFOX/CAPOX nei pazienti con CRC in stadio III o II ad alto rischio con ct-DNA positivo dopo chirurgia sul primitivo.
Parte Post/adiuvante (PARTE 2):
Valutare il tasso di clearance del ct-DNA alla fine del trattamento post-adiuvante con 6 cicli di FTD/TPI rispetto alla sola osservazione nei pazienti con CRC in stadio III o II ad alto rischio con ct-DNA positivo dopo una terapia adiuvante a base di fluoropirimidine e oxaliplatino. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
PART 1 to assess: Safety profiles of study treatments, duration of DFS; duration of OS, prognostic impact of the post-surgery detection of ct-DNA, prognostic impact of the clearance of ct-DNA at the end of the adj therapy, ct-DNA clearance during the adjuvant treatment as a surrogate marker of the efficacy of the adj therapy, quality of life by PROs questionnaires will be assessed and compared between the treatment arms, translational analyses.
PART 2 to assess: Safety profile; duration of DFS, duration of OS, prognostic impact of the post-adj detection of ct-DNA, prognostic impact of the clearance of ct-DNA at the end of the post-adj therapy, ct-DNA clearance during the post-adj treatment as a surrogate marker of efficacy, quality of life by PROs questionnaires will be assessed and compared between the treatment arms, translational analyses. |
PARTE 1: Valutare il profilo di tossicità, Durata della sopravvivenza globale, Impatto prognostico dell’analisi del ct-DNA post-chirurgia, Clearance del ct-DNA durante il trattamento adiuvante come un marcatore surrogato di efficacia della terapia adiuvante, quindi come un potenziale endpoint per futuri trial clinici, valutare la qualità della vita misurata dai questionari PROs e confrontarla tra i bracci di trattamento. Analisi traslazionali
PARTE 2: Valutare il profilo di tossicità, Durata della DFS, Durata della sopravvivenza globale, Impatto prognostico dell’analisi del ct-DNA post-adiuvante, Impatto prognostico della clearance del ct-DNA alla fine della chemioterapia adiuvante., Clearance del ct-DNA alla fine del trattamento post-adiuvante come un marcatore surrogato di efficacia della terapia post-adiuvante, Valutare la qualità della vita misurata dai questionari PROs e confrontarla tra i bracci di trattamento. Analisi traslazionali. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Part 1: Written informed consent to study procedures; 18 – 70 years of age ECOG PS = 1 or 71-75 years of age with ECOG PS 0; Histologically confirmed stage III or high-risk stage II adenocarcinoma of colon including intraperitoneal rectal cancer. Stage II colon cancers are defined at high risk if at least one major prognostic factor (pT4, less than 12 nodes examined, clinical presentation with bowel perforation) or at least two minor prognostic factors (grade 3 or 4, clinical presentation with bowel obstruction, histological signs of vascular or lymphatic or perineural invasion, high preoperative CEA levels) are reported; Curative surgery performed no less than 4 and no more than 12 weeks prior to randomization (pending results of ct-DNA analysis, up to 2 cycles of FOLFOX/CAPOX are allowed to start the adjuvant treatment within 8-10 weeks after surgery);
Contrast-enhanced chest and abdominal CT scan (or abdomen MRI and chest CT if contrast-enhanced CT scan is contraindicated) performed after the surgery and prior to randomization with no evidence of metastatic disease; Availability of formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue from the surgical specimen and blood sample for ct-DNA analysis within 28 days prior randomization; Positive ct-DNA after surgery (central assessment); Women of childbearing potential must have a negative blood pregnancy test at the screening visit.
Part 2:Written informed consent to study procedures; = 18 years of age; Histologically confirmed stage III or high-risk stage II adenocarcinoma of colon including intraperitoneal rectal cancer. Stage II colon cancers are defined at high risk if at least one major prognostic factor (pT4, less than 12 nodes examined, clinical presentation with bowel perforation) or at least two minor prognostic factors (grade 3 or 4, clinical presentation with bowel obstruction, histological signs of vascular or lymphatic or perineural invasion, high preoperative CEA levels) are reported; Fluoropyrimidine and oxaliplatin-containing adjuvant treatment for at least 3 months (6 cycles of 5-fluorouracil and oxaliplatin-based therapy or 4 cycles of capecitabine and oxaliplatin-based-therapy) and no more than 6 months (12 cycles of 5-fluorouracil and oxaliplatin-based therapy or 8 cycles of capecitabine and oxaliplatin-based-therapy); Contrast-enhanced chest and abdominal CT scan (or abdomen MRI and chest CT if contrast-enhanced CT scan is contraindicated) performed within 4 weeks from the end of adjuvant therapy and 28 days prior to randomization; Availability of FFPE tumor tissue from the surgical specimen and blood sample for ct-DNA analysis within 28 days prior to randomization; Positive ct-DNA after the end of adjuvant treatment (centrally laboratory assessment); ECOG PS = 1; Women of childbearing potential must have a negative blood pregnancy test at the screening visit. |
PARTE 1: Consenso informato scritto alle procedure dello studio; Età compresa fra 18 e 70 anni con ECOG-PS=1 o fra 71 e 75 anni con ECOG-PS=0; Diagnosi istologica di adenocarcinoma del colon, compreso il retto intraperitoneale, in stadio III o II ad alto rischio. Lo stadio II ad alto rischio corrisponde a tumori con almeno un fattore di rischio maggiore (pT4, meno di 12 linfonodi asportati, esordio con perforazione) o due o più fattori di rischio minori (G3/4, esordio con occlusione, invasione vascolare/linfatica/perineurale, elevato CEA pre-operatorio); Chirurgia curativa effettuata non meno di 4 settimane e non più di 12 settimane dalla data di randomizzazione (in attesa dei risultati del ctDNA, sono permessi fino a un massimo di due cicli di FOLFOX/CAPOX per potere iniziare la terapia adiuvante entro 8-10 settimane dalla chirurgia); TC torace-addome con mdc (o RM dell’addome e TC torace diretta se il mdc della TC è controindicato) effettuata dopo la chirurgia e prima della data di randomizzazione negativa per localizzazione di malattia a distanza; Disponibilità di tessuto tumorale fissato in formalina e conservato in paraffina (FFPE) prelevato dal campione chirurgico e un campione di sangue per l’analisi del ct-DNA entro 28 giorni precedenti la randomizzazione; ct-DNA post-operatorio positivo (analisi centralizzata); Le donne fertili devono avere test di gravidanza su campione ematico negativo eseguito alla visita basale. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale.
PARTE2 :Consenso informato scritto alle procedure dello studio; Età =18 anni; Diagnosi istologica di adenocarcinoma del colon, compreso il retto intraperitoneale, in stadio III o II ad alto rischio. Lo stadio II ad alto rischio corrisponde a tumori con almeno un fattore di rischio maggiore (pT4, meno di 12 linfonodi asportati, esordio con perforazione) o due o più fattori di rischio minori (G3/4, esordio con occlusione, invasione vascolare/linfatica/perineurale, elevato CEA pre-operatorio); Pregressa chemioterapia adiuvante con regimi contenenti fluoropirimidine e oxaliplatino per almeno 3 mesi (6 cicli di terapia a base 5-FU e oxaliplatino o 4 cicli di terapia a base di capecitabina e oxaliplatino) e non più di 6 mesi (12 cicli di terapia a base 5-FU e oxaliplatino o 8 cicli di terapia a base di capecitabina e oxaliplatino), TC torace-addome con mdc (o RM dell’addome e TC torace diretta se il mdc della TC è controindicato) effettuata entro 4 settimane dalla fine della chemioterapia adiuvante e 28 giorni antecedenti la data di randomizzazione, negativa per localizzazione di malattia a distanza; Disponibilità di tessuto tumorale fissato in formalina e conservato in paraffina (FFPE) prelevato dal campione chirurgico e un campione di sangue per l’analisi del ctDNA entro 28 giorni precedenti la randomizzazione; ct-DNA post-adiuvante positivo (analisi centralizzata); Le donne fertili devono avere test di gravidanza su campione ematico negativo eseguito alla visita basale. ECOG PS = 1, Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Part 1 and Part 2
Any evidence of metastatic disease (radiological or pathological metastasis);
Macroscopic or microscopic evidence of residual tumor (R1 or R2 resections) after surgery;
For Part 1 only: patient with complete dihydropyrimidine dehydrogenase (DPYD) deficiency (homozygous of the following DPYD polymorphisms: c1679GG, c1905+1AA, c2846TT);
History or evidence upon physical examination of CNS disease unless adequately treated;
Clinical signs of malnutrition;
Active uncontrolled infections or other clinically relevant concomitant illness contraindicating chemotherapy administration;
Evidence of bleeding diathesis or coagulopathy;
Lack of physical integrity of the upper gastrointestinal tract, malabsorption syndrome, or inability to take oral medication;
Pregnant or lactating women |
Parte 1 e Parte 2
Evidenza di localizzazione di malattia metastatica (diagnosi radiologica o istologica);
Evidenza di residuo di malattia microscopica o macroscopica (resezioni R1 o R2) dopo chirurgia;
Per la sola Parte 1: pazienti con deficit completo dell’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPYD) (seguenti polimorfismi in omozigosi della DPYD: c1679GG, c1905+1AA, c2846TT);
Anamnesi o evidenza all'esame obiettivo della malattia del SNC se non adeguatamente trattata;
Segni clinici di denutrizione;
Infezioni attive non controllate o altre patologie concomitanti clinicamente rilevanti che controindichino la somministrazione di chemioterapia;
Diatesi emorragica o coagulopatia non controllata; malattie cardiovascolari clinicamente significative;
Mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore, sindrome da malassorbimento o incapacità di assumere farmaci per via orale;
Donne in gravidanza o in allattamento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1:
ct-DNA clearance rate after the end of the adjuvant treatment is defined as the percentage of patients, relative to the total of enrolled subjects in the Part 1 of the study with undetectable ct-DNA at the end of adjuvant treatment.
Part 2:
ct-DNA clearance rate after the end of post-adjuvant treatment is defined as the percentage of patients, relative to the total of enrolled subjects in the Part 2 of the study with undetectable ct-DNA at the end of post-adjuvant treatment. |
Parte 1:
Il tasso di clearance del ct-DNA alla fine del trattamento adiuvante è definito come la percentuale dei pazienti, rispetto al numero totale di soggetti reclutati nella Parte 1 dello studio, con ct-DNA negativo alla fine del trattamento adiuvante.
Parte 2:
Il tasso di clearance del ct-DNA alla fine del trattamento post-adiuvante è definito come la percentuale dei pazienti, rispetto al numero totale di soggetti reclutati nella Parte 2 dello studio, con ct-DNA negativo alla fine del trattamento post-adiuvante. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1
within 6 months from the adjuvant treatment starting
Part 2
within 6 months from the post-adjuvant treatment starting |
Parte 1
6 mesi dall'inizio del trattamento adiuvante
Parte 2
6 mesi dall'inizio del trattamento post-adiuvante |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part 1 and Part 2
The analysis of PROs endpoints (assessed using the EORTC QLQ-C30, the EORTC QLQCR29 and the EuroQol EQ-5D questionnaires) will be assessed according to the EORTC Scoring and Reference Values Manual. All scores and subscales will be compared between the treatment arms.; PART 1
- Overall Toxicity Rate 1 is defined as the percentage of patients, relative to the total of enrolled subjects in the Part 1 of the study, experiencing any adverse event, according to National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (version 5.0), during adjuvant treatment and follow-up.
- Toxicity Rate 1 is defined as the percentage of patients, relative to the total of enrolled subjects in the Part 1 of the study, experiencing a specific adverse event = grade 3, according to National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (version 5.0), during adjuvant treatment and follow-up.
PART 2
- Overall Toxicity Rate 2 is defined as the percentage of patients in the Part 2 of the study, relative to the total of enrolled subjects, experiencing any adverse event, according to National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (version 5.0), during post-adjuvant treatment and follow-up.
- Toxicity Rate 2 is defined as the percentage of patients, relative to the total of enrolled subjects in the Part 2 of the study, experiencing a specific adverse event of = grade 3, according to National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (version 5.0), during post-adjuvant treatment and follow-up.; Part 1: Disease Free Survival 1 is defined as the time from randomization of the part 1 of the study to the first documentation of radiological disease relapse or death due to any cause, whichever occurs first.
Part 2: Disease Free Survival 2 is defined as the time from randomization of the part 2 of the study to the first radiological documentation of disease relapse or death due to any cause, whichever occurs first.; PART 1
Overall survival 1 is defined as the time from randomization of the Part 1 of the study to the date of death due to any cause. For patients still alive at the time of the analysis, the OS time will be censored on the last date the patients were known to be alive.
PART 2
Overall survival 2 is defined as the time from randomization of the part 2 of the study to the date of death due to any cause. For patients still alive at the time of analysis, the OS time will be censored on the last date the patients were known to be alive. |
Part 1 e Part 2
L'analisi degli endpoint PROs (valutata utilizzando i questionari EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-CR29 e EuroQol EQ-5D) verrà eseguita secondo il manuale dei punteggi e dei valori di riferimento dell’EORTC. Tutti i punteggi e le sottoscale saranno confrontati tra i bracci di trattamento.; PARTE 1
- tasso di tossicità globale 1 è definito come la percentuale di pazienti, rispetto al numero totale di soggetti reclutati nella Parte 1 dello studio, nei quali si verifichi un qualunque evento avverso, in accordo con i National Cancer Istitute Common Toxicity Criteria (versione 5.0), durante il trattamento adiuvante e il follow-up.
- tasso di tossicità 1 è definito come la percentuale di pazienti, rispetto al numero totale di paziente reclutati nella Parte 1 dello studio, nei quali si verifichi un evento avverso di grado = 3, in accordo con i National Cancer Istitute Common Toxicity Criteria (versione 5.0), durante il trattamento adiuvante e il follow-up.
PARTE 2
- tasso di tossicità globale 2 è definito come la percentuale di pazienti, rispetto al numero totale di soggetti reclutati nella Parte 2 dello studio, nei quali si verifichi un qualunque evento avverso, in accordo con i National Cancer Istitute Common Toxicity Criteria (versione 5.0), durante il trattamento post-adiuvante e il follow-up.
- tasso di tossicità 2 è definito come la percentuale di pazienti, rispetto al numero totale di paziente reclutati nella Parte 2 dello studio, nei quali si verifichi un evento avverso di grado = 3, in accordo con i National Cancer Istitute Common Toxicity Criteria (versione 5.0), durante il trattamento post-adiuvante e il follow-up.; Parte 1:Sopravvivenza libera da malattia 1 è definita come l’intervallo di tempo trascorso dalla randomizzazione nella Parte 1 dello studio al primo riscontro di recidiva radiologica di malattia o diagnosi di secondo tumore primario del colonretto o morte da qualunque causa, in base a quale evento si verifichi per primo.
Parte 2: Sopravvivenza libera da malattia 2 è definita come l’intervallo di tempo trascorso dalla randomizzazione nella Parte 2 dello studio al primo riscontro di recidiva radiologica di malattia o malattia o diagnosi di secondo tumore primario del colon-retto o morte da qualunque causa, in base a quale evento si verifichi per primo.; PARTE 1:
Sopravvivenza Globale 1 è definita come l’intervallo di tempo dalla randomizzazione nella Parte 1 dello studio alla data di morte da qualunque causa. Per i pazienti ancora vivi al momento dell’analisi, l’OS1 sarà censorizzata all’ultima data in cui i pazienti in cui il paziente è noto essere ancora in vita.
PARTE 2:
Sopravvivenza Globale 2 è definita come l’intervallo di tempo dalla randomizzazione nella Parte 2 dello studio alla data di morte da qualunque causa. Per i pazienti ancora vivi al momento dell’analisi, l’OS2 sarà censorizzata all’ultima data in cui i pazienti in cui il paziente è noto essere ancora in vita. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 12 weeks until the potential evidence of disease relapse.; Part 1 and Part 2: from the screening of first patient (First Patient First Visit) up to 30 days after the last dose (Last Patient Last Dose).; Part 1 and Part 2: 3 year after the last patient first visit.; PART 1 and PART 2: from first consent signing up to 64 months. |
| Ogni 12 settimane dall'inizio del trattamento fino a evidenza di recidiva.; Parte 1 e Parte 2: dalla data di arruolamento del primo paziente fino a 30 giorni dopo l'ultima dose dell'ultimo paziente.; Parte 1 e Parte 2: 3 anni di Follow Up dalla randomizzazione dell'ultimo paziente.; PARTE 1 e PARTE 2: dalla firma del consenso del primo paziente (First Patient First Visit) fino a 64 mesi successivi. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| parte 1: FOLFOX o CAPOX. Parte 2: osservazione |
| part 1: FOLFOX/CAPOX part 2: observation |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 44 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Study end is after 3 years of randomization of last patient. LVLS planned date: September 2027. |
| La sperimentazione si considera conclusa dopo 3 anni dalla randomizzazione dell'ultimo paziente. Last Visit Last Subject attesa per settembre 2027. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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