| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| (AR+)/estrogen receptor positive(ER+)/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HER2-) metastatic breast cancer |
| Receptores androgénicos positivos (RA+)/ receptor de estrogeno positivo (RE+)/receptor de factor de crecimiento epidermico humano 2 negativo (HER2-) cancer de pecho metastasico |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| metastatic breast cancer |
| Cancer de mama metastásico |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the efficacy of enobosarm in the treatment of AR+/ER+/HER2- metastatic breast cancer with an AR nuclei staining ≥40% as measured by radiographic progression free survival (rPFS). |
| Demostrar la eficacia del enobosarm en el tratamiento del cáncer de mama metastásico (CMM) con receptores androgénicos positivos (RA+) y receptores estrogénicos positivos (RE+), medida en función de la supervivencia sin progresión radiográfica (SSPr) |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.Objective Response Rate (ORR), proportion of subjects with a best tumor response of ORR (PR or CR) on study
2. Duration of response in patients that showed an ORR (PR or CR), treatment responders
3. Overall Survival (OS)
4. Change from baseline in Short Physical Performance Battery (SPPB)
5. Change from baseline in European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC – QLQ)
6. Proportion of subjects with Clinical Benefit Response (CBR) defined as a CR (at any time during the study), PR (at any time during the study) or Stable Disease (SD) at Day 180 |
1. Tasa de respuestas objetivas (TRO), porcentaje de participantes con una mejor respuesta tumoral de TRO (RP o RC) durante el estudio
2. Duración de la respuesta en pacientes que mostraron una TRO (RP o RC), con respuesta al tratamiento.
3. Supervivencia global (SG).
4. Cambio respecto al inicio del estudio en la batería breve del rendimiento físico (SPPB).
5. Cambio respecto al inicio del estudio en el Cuestionario de Calidad de Vida (CCV) de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC).
6. Proporción de participantes que presentaron una respuesta de beneficio clínico (RBC) definida como una RC (en cualquier momento del
estudio), RP (en cualquier momento del estudio) o enfermedad estable (EE) el día 180. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Provide informed consent
2.Be able to communicate effectively with the study personnel
3.Aged ≥18 years
4.For Female Subjects: Menopausal status:
•Be postmenopausal as defined by the National Comprehensive Cancer Network as either:
-Age ≥55 years and one year or more of amenorrhea
-Age <55 years and one year or more of amenorrhea, with an estradiol assay <20 pg/mL
-Age <55 years and surgical menopause with bilateral oophorectomy
•Be premenopausal or perimenopausal on ovarian suppression with LHRH agonist for at least 4 months, with an estradiol assay <20 pg/mL and a negative urine pregnancy test.
• If subject is of child bearing potential, the subject must agree to use acceptable methods of contraception:
-If female study participant could become pregnant, use acceptable methods of contraception from the time of the first administration of study medication until 6 months following administration of the last dose of study medication. Acceptable methods of contraception are as follows: Condom with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository [i.e., barrier method of contraception], surgical sterilization of male partner (vasectomy with documentation of azoospermia) and a barrier method {condom used with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository};
-If female study participant has undergone documented tubal ligation (female sterilization), a barrier method (condom used with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository) should also be used
-If female study participant has undergone documented placement of an intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS), a barrier method (condom with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository) should also be used
•For Male Subjects:
Subject must agree to use acceptable methods of contraception:
-If the study subject’s partner could become pregnant, use acceptable methods of contraception from the time of the first administration of study medication until 6 months following administration of the last dose of study medication. Acceptable methods of contraception are as follows: Condom with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository [i.e., barrier method of contraception], surgical sterilization (vasectomy with documentation of azoospermia) and a barrier method {condom used with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository}, the female partner uses oral contraceptives (combination estrogen/progesterone pills), injectable progesterone or subdermal implants and a barrier method (condom used with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository)
-If female partner of a study subject has undergone documented tubal ligation (female sterilization), a barrier method (condom used with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository) should also be used
-If female partner of a study subject has undergone documented placement of an intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS), a barrier method (condom with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository) should also be used.
5.For premenopausal and perimenopausal women where exemestane monotherapy or exemestane plus everolimus is chosen as the active control treatment patient must be already on ovarian suppression or to be candidates for this treatment: e.g., luteinizing hormone release hormone agonist or ovariectomy
6.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of ≤2
7.Documented evidence of ER+/HER2- metastatic breast cancer
8.Measurable disease is required as per RECIST 1.1 (NOTE: Bone only metastatic disease is acceptable but requires a measurable component)
9.Have androgen receptor nuclei staining ≥40% as assessed by central laboratory
10.Received a nonsteroidal AI (monotherapy or combination therapy) either for adjuvant or metastatic breast cancer and fulvestrant (monotherapy or combination therapy) for MBC; at least one of the non-steroidal AI or fulvestrant must have been given in combination with a CDK 4/6 inhibitor.
11. Previously responded (without disease progression for at least 6 months) to one of the following treatments: fulvestrant monotherapy or fulvestrant plus CDK 4/6 inhibitor or nonsteroidal aromatase inhibitor monotherapy or nonsteroidal aromatase inhibitor plus CDK 4/6 inhibitor for metastatic breast cancer.
12. Subject is willing to comply with the requirements of the protocol through the end of the study |
1.Proporcionar consentimiento informado
2.Ser capaz de comunicar efectivamente con el personal del estudio
3.Edad ≥18años
4.Para sujetos femeninos:estado menopausia
•ser postmenopausica como se define en el NCCN (National Comprehensive Cancer Network) como tampoco:
-Edad ≥55 años y un año o mas de amenorrea
-Edad <55 years and one year or more of amenorrhea, con un estradio de <20pg/mL
-Edad >55 años y menopausia quirurgica con ooforectomia bilateral
• Ser premenopáusicas o perimenopáusicas con supresión ovárica con agonista de LHRH durante al menos 4 meses, con un ensayo de estradiol
<20 pg / ml y una prueba de embarazo en orina negativa.
• Si el sujeto está en edad fértil, el sujeto debe aceptar utilizar métodos anticonceptivos aceptables:
-Si una participante del estudio pudiera quedar embarazada, use métodos anticonceptivos aceptables desde el momento de la primera administración del medicamento del estudio hasta 6 meses después de la administración de la última dosis del medicamento del estudio. Los
métodos anticonceptivos aceptables son los siguientes: condón con espuma / gel / película / crema / supositorio espermicida [es decir, método anticonceptivo de barrera], esterilización quirúrgica de la pareja masculina (vasectomía con documentación de azoospermia) y un método de barrera {condón usado con espermicida espuma / gel / película / crema / supositorio};
-Si la participante del estudio se ha sometido a una ligadura de trompas documentada (esterilización femenina), también se debe usar un método de barrera (condón usado con espuma / gel / película / crema / supositorio espermicida)
-Si la participante del estudio se ha sometido a la colocación documentada de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), también se debe utilizar un método de barrera (condón con espuma / gel / película / crema / supositorio espermicida)
• Para sujetos masculinos:
El sujeto debe aceptar utilizar métodos anticonceptivos aceptables:
-Si la pareja del sujeto del estudio pudiera quedar embarazada, use métodos anticonceptivos aceptables desde el momento de la primera administración del medicamento del estudio hasta 6 meses después de la administración de la última dosis del medicamento del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables son los siguientes: condón con espuma / gel / película / crema / supositorio espermicida [es decir, método anticonceptivo de barrera], esterilización quirúrgica (vasectomía con documentación de azoospermia) y un método de barrera {condón usado con espuma / gel espermicida / película / crema / supositorio}, la pareja femenina usa anticonceptivos orales (píldoras combinadas de estrógeno / progesterona), progesterona inyectable o implantes subdérmicos y un método de barrera (condón usado con espuma / gel / película / crema / supositorio espermicida)
-Si la pareja femenina de un sujeto de estudio se ha sometido a una ligadura de trompas documentada (esterilización femenina), también se debe usar un método de barrera (condón usado con espuma / gel / película / crema / supositorio espermicida) -Si la pareja femenina de un sujeto de estudio se ha sometido a la colocación documentada de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), también se debe usar un método de barrera (condón con espuma / gel / película / crema / supositorio espermicida) Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de ≤2
6.Evidencia documentada de cáncer de mama metastásico ER + / HER2- 7.Se requiere enfermedad medible según RECIST 1.1 (NOTA: la
enfermedad metastásica solo ósea es aceptable pero requiere un componente medible)
8.Tienen tinción de núcleos de receptores de andrógenos ≥40% según lo evaluado por el laboratorio central
9. Recibió un IA no esteroideo (monoterapia o terapia combinada) para cáncer de mama adyuvante o metastásico y fulvestrant (monoterapia o
terapia combinada) para MBC; al menos uno de los IA no esteroides o fulvestrant debe haberse administrado en combinación con un inhibidor
de CDK 4/6.
10. Respondieron previamente (sin progresión de la enfermedad durante al menos 6 meses) a uno de los siguientes tratamientos: monoterapia
con fulvestrant o fulvestrant más inhibidor de CDK 4/6 o monoterapia con inhibidor de aromatasa no esteroideo o inhibidor de aromatasa no esteroideo más inhibidor de CDK 4/6 para cáncer de mama metastásico .
11. El sujeto está dispuesto a cumplir con los requisitos del protocolo
hasta el final del estudio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known hypersensitivity or allergy to enobosarm
2. Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) >2.5 X upper limit of normal (ULN) or total bilirubin >ULN (an elevated total bilirubin up to 1.5 X ULN attributed to a previously confirmed diagnosis of Gilbert’s disease is acceptable if all other eligibility criteria are met). In patients with documented metastases to the liver, the limits for inclusion are ALT or AST >5.0 X ULN or total bilirubin >1.5 X ULN.
3. Patients with biliary catheter
4. Creatinine clearance < 30 mL/min as measured using the Cockcoft Gault formula (patients with mild and moderate renal failure are not excluded from participation in this study)
5. Previously received >1 course of chemotherapy (not including immunotherapies or targeted therapies) for the treatment of metastatic breast cancer.
NOTE: A course of systemic chemotherapy is defined as a line of prior chemotherapy. Chemotherapy received in the neoadjuvant or adjuvant setting will not count as a prior line of chemotherapy.
6. Subjects with radiographic evidence of central nervous system (CNS) metastases as assessed by CT or MRI that are not well-controlled (symptomatic or requiring control with continuous corticosteroid therapy [e.g., dexamethasone])
Note: Subjects with CNS metastases are permitted to participate in the study if the CNS metastases are medically well-controlled and stable for at least 30 days after receiving local therapy (irradiation, surgery, etc.)
7. Radiotherapy within 14 days prior to randomization except in case of localized radiotherapy for analgesic purpose or for lytic lesions at risk of fracture, which can then be completed within 7 days prior to randomization. Subjects must have recovered from radiotherapy toxicities prior to randomization
8. Any comorbid disease or condition (medical or surgical) which might compromise the hematologic, cardiovascular, endocrine, pulmonary, severe renal impairment, gastrointestinal, hepatic, or central nervous system; or other conditions that may interfere with the absorption, distribution, metabolism or excretion of study drug, or would place the subject at increased risk
9. Treatment with any investigational product within < 4 half-lives for each individual investigational product OR within 30 days prior to randomization
10. Major surgery within 30 days prior to randomization
11. Treatment with testosterone, methyltestosterone, oxandrolone (Oxandrin®), oxymetholone, danazol, fluoxymesterone (Halotestin®), testosterone-like agents (such as dehydroepiandrosterone, androstenedione, and other androgenic compounds, including herbals), or antiandrogens (enzalutamide, abiraterone, bicalutamide, apalutamide, or darolutamide). Previous therapy with testosterone and testosterone-like agents is acceptable with a 30-day washout (if previous testosterone therapy was long term depot within the past 6 months, the site should contact the Medical Monitor) or any other androgenic agent.
12. Treatment with any of the following hormone replacement therapies for metastatic breast cancer. Prior use in the adjuvant or neoadjuvant setting is allowed if the treatment is discontinued greater than 30 days prior to randomization: Estrogens, Megesterol acetate, Testosterone
13. All other concurrent anticancer treatments (including, but not limited to, all SERMs unless randomized to the Control Treatment Group with a SERM as the control treatment, AIs unless randomized to Control Treatment Group (exemestane or exemestane plus everolimus) with the AI containing treatment as the control treatment, and all CDK 4/6 inhibitors)
14.An abnormal ECG result which, based on the investigator’s clinical judgment, would place the subject at increased risk
15. Has a known additional, invasive, malignancy that is progressing or required active treatment in the last 5 years [note: subjects with basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, ductal breast carcinoma in situ, bladder cancer (superficial treated), or cervical carcinoma in situ that have undergone potentially curative therapy are not excluded]
16. Pregnant, lactating, or breastfeeding, or intending to become pregnant during the study or within 60 days after the final dose of study treatment |
1. Hipersensibilidad o alergia conocidas al enobosarm
2. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST)>2.5 X límite superior de normalidad (LSN) o bilirrubina total> LSN (una bilirrubina total elevada hasta 1.5 X LSN atribuida a un diagnóstico previamente confirmado de enfermedad de Gilbert es aceptable si se cumplen todos los demás criterios de elegibilidad). En pacientes con metástasis hepáticas documentadas, los límites de inclusión son ALT o
AST> 5,0 X LSN o bilirrubina total> 1,5 X LSN.
3. Pacientes con catéter biliar.
4. Aclaramiento de creatinina <30 ml / min medido con la fórmula de Cockcoft Gault (los pacientes con insuficiencia renal leve y moderada no
están excluidos de la participación en este estudio)
5. Recibió previamente> 1 ciclo de quimioterapia (sin incluir inmunoterapias o terapias dirigidas) para el tratamiento del cáncer de
mama metastásico.NOTA: Es posible que los sujetos hayan recibido 1 curso de quimioterapia en el entorno adyuvante o neoadyuvante que no se
consideraría una línea de terapia.
6. Sujetos con evidencia radiográfica de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) evaluados por CT o MRI que no están bien
controlados (sintomáticos o que requieren control con tratamiento continuo con corticosteroides [p. Ej., Dexametasona])
Nota: Los sujetos con metástasis en el SNC pueden participar en el estudio si las metástasis en el SNC están médicamente bien controladas
y son estables durante al menos 30 días después de recibir la terapia local (irradiación, cirugía, etc.)
7. Radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización, excepto en el caso de radioterapia localizada con fines analgésicos o
para lesiones líticas con riesgo de fractura, que luego se puede completar dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización. Los sujetos deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de la radioterapia antes de la aleatorización.
8. Cualquier enfermedad o afección comórbida (médica o quirúrgica) que pueda comprometer el sistema nervioso central, hepático, hematológico,
cardiovascular, endocrino, pulmonar, renal, gastrointestinal o central; u otras condiciones que puedan interferir con la absorción, distribución,
metabolismo o excreción del fármaco del estudio, o que pondrían al sujeto en mayor riesgo
9. Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de <4 semividas para cada producto en investigación individual O dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización
10. Cirugía mayor en los 30 días anteriores a la aleatorización.
11. Tratamiento con testosterona, metiltestosterona, oxandrolona (Oxandrin®), oximetolona, danazol, fluoximesterona (Halotestin®), agentes similares a la testosterona (como dehidroepiandrosterona, androstenediona y otros compuestos androgénicos, incluidos los herbáceos) o antiandrógenos (enzalutamida, abiraterona , bicalutamida, apalutamida o darolutamida). La terapia previa con testosterona y agentes similares a la testosterona es aceptable con un período de lavado de 30 días (si la terapia previa con testosterona fue de depósito a largo plazo en los últimos 6 meses, el sitio debe comunicarse con el Monitor médico) o cualquier otro agente androgénico.
12. Tratamiento con cualquiera de las siguientes terapias de reemplazo hormonal para el cáncer de mama metastásico. Se permite el uso previo en el entorno adyuvante o neoadyuvante si el tratamiento se suspende más de 30 días antes de la aleatorización: estrógenos, acetato de megesterol, testosterona.
13. Todos los demás tratamientos contra el cáncer concurrentes (incluidos, entre otros, todos los SERM a menos que se hayan
aleatorizado al Grupo de tratamiento de control con un SERM como tratamiento de control, IA a menos que se hayan aleatorizado al Grupo
de tratamiento de control (exemestano o exemestano más everolimus) con el AI que contenga tratamiento como tratamiento de control y todos
los inhibidores de CDK 4/6).
14.Un resultado de ECG anormal que, según el juicio clínico del investigador, colocaría al sujeto en mayor riesgo.
15. Tiene una neoplasia maligna invasiva adicional conocida que está progresando o requirió tratamiento activo en los últimos 5 años [nota:
sujetos con carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, carcinoma ductal de mama in situ, cáncer de vejiga
(superficial tratado), o carcinoma cervical in situ que se han sometido a una terapia potencialmente curativa no se excluyen]
16. Está embarazada, amamantando o amamantando, o tiene la intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 60 días posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint for the study is the median radiographic progression free survival (rPFS) in the Enobosarm Treatment Group compared to the Control Treatment Group. Progression will be defined based on RECIST 1.1. |
| El criterio de valoración principal del estudio es la mediana de la supervivencia libre de progresión radiográfica (SSpr) en el grupo de tratamiento con Enobosarm en comparación con el grupo de tratamiento de control. La progresión se definirá en base a RECIST 1.1 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From the time of randomization to objective tumor progression or death as defined by RECIST 1.1 for progressive disease and summarized using a Kaplan-Meier curve. The final analysis will occur when 136 events occur in the study population. |
Desde el momento de la aleatorización hasta la progresión objetiva del tumor o la muerte según lo definido por RECIST 1.1 para la enfermedad
progresiva y resumido mediante una curva de Kaplan-Meier. El análisis final ocurrirá cuando ocurran 136 eventos en la población de estudio. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Objective Response Rate (ORR), proportion of subjects with a best tumor response of ORR (PR or CR) on study
2. Duration of response in patients that showed an ORR (PR or CR), treatment responders
3. Overall Survival (OS)
4. Change from baseline in Short Physical Performance Battery (SPPB)
5. Change from baseline in European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC – QLQ)
6. Proportion of subjects with Clinical Benefit Response (CBR) at Day 180 |
1.Tasa de respuestas objetivas (TRO), porcentaje de participantes con una mejor respuesta tumoral de TRO (RP o RC) durante el estudio
2. Duración de la respuesta en pacientes que mostraron una TRO (RP o RC), pacientes con respuesta al tratamiento
3. Supervivencia global (SG)
4. Cambio respecto al inicio del estudio en la batería breve del rendimiento físico (SPPB)
5. Cambio respecto al inicio del estudio en el Cuestionario de Calidad de Vida (CCV) de la Organización Europea para la Investigación y el
Tratamiento del Cáncer (EORTC)
6. Proporción de participantes que presentaron una respuesta de beneficio clínico (RBC) el día 180 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The final analysis will occur when 136 events occur in the study population. |
| El análisis final ocurrirá cuando ocurran 136 eventos en la población de estudio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Poland |
| Spain |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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