| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or refractory (R/R) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) or colorectal carcinoma (CRC) |
| Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) o carcinoma del colon-retto (CRC) recidivante o refrattario (R/R |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Head and neck squamous cell cancer or colorectal cancer which has spread to other part of body |
| Cancro a cellule squamose della testa e del collo o carcinoma del colon-retto che si e' diffuso in altre parti del corpo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10082179 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma of head and neck metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10009963 |
| E.1.2 | Term | Colon carcinoma recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007336 |
| E.1.2 | Term | Carcinoma colon recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060121 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma of head and neck |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1b (Dose Escalation):
• To evaluate the safety, tolerability, and define the maximum tolerated dose (MTD), and/or RP2D of NKTR-255 in combination with cetuximab in R/R metastatic HNSCC or CRC.
Phase 2 (Dose Expansion):
• To evaluate the safety and tolerability of NKTR-255 in patients with R/R metastatic HNSCC or CRC.
• To evaluate the efficacy of NKTR-255 in combination with cetuximab in R/R metastatic HNSCC or CRC by assessing the objective response rate (ORR) by RECIST 1.1. |
Fase 1b (Incremento della dose):
• Valutare la sicurezza, la tollerabilità e definire la dose massima tollerata (MTD) e/o la RP2D di NKTR-255 in combinazione con cetuximab nel HNSCC o CRC metastatico R/R.
Fase 2 (Espansione della dose):
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di NKTR-255 in pazienti con HNSCC o CRC metastatico R/R.
• Valutare l'efficacia di NKTR-255 in combinazione con cetuximab nel HNSCC o CRC metastatico R/R valutando il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo RECIST 1.1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the anti-tumor activity of the combination of NKTR-255 and cetuximab by assessing progression-free survival(PFS) and overall survival (OS).
• To characterize the pharmacodynamic (PD) effects and change from baseline in immune cell populations (natural killer [NK], CD8+ cells, and other immune populations), tumor cells, cytokine levels, and changes in gene expression after administration of NKTR-255 in combination with cetuximab.
• To characterize the pharmacokinetics (PK) of NKTR-255 and cetuximab.
• To assess development of anti-drug antibodies against NKTR-255. |
• Valutare l'attività antitumorale della combinazione di NKTR-255 e cetuximab valutando la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS).
• Caratterizzare gli effetti farmacodinamici (PD) e la variazione dalla baseline a livello di popolazioni di cellule immunitarie (natural killer [NK], cellule CD8+ e altre popolazioni immunitarie), cellule tumorali, livelli di citochine e variazioni nell'espressione genica dopo la somministrazione di NKTR-255 in combinazione con cetuximab.
• Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di NKTR-255 e cetuximab.
• Valutare lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco contro NKTR-255. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria for All Patients
1. Patients must be at least 18 years of age at study entry
2. Patients must be capable of understanding and providing a written informed consent.
3. Women of childbearing potential (WCBP) must have a negative serum pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of human chorionic gonadotropin [HCG]) at Screening and a negative serum or urine pregnancy test within 24 hours prior to dosing. Women of childbearing potential and men who are sexually active with women of childbearing potential must commit to use contraception.
4. Histologically confirmed diagnosis of a locally advanced (not amenable to curative therapy such as surgical resection) or metastatic cancer of the following histologies: HNSCC or CRC
5. Patients who have previously received cetuximab or other EGFR directed therapies are excluded from Phase 2 of the trial, unless cetuximab was given as part of a primary treatment approach, with no progressive disease for at least 4 months following the end of prior cetuximab treatment.
6. Life expectancy > 12 weeks as determined by the Investigator
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 or 1
8. Measurable disease per RECIST 1.1
9. Patients must have demonstrated adequate organ function during Screening:
a. Estimated glomerular filtration rate = 40 mL/min/1.73m2 calculated using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) Creatinine Equation
Inclusion Criteria for Specific Tumor Types
• Head and Neck Cancer
1. Patients must have histologically or cytologically confirmed advanced, recurrent, or metastatic HNSCC that could not be treated with curative intent. "Advanced" is defined as either locally advanced HNSCC not amenable to curative surgery or radiotherapy or with distant metastases.
2. Progression (or toxicity precluding additional treatment) on any first or second line platinum-based chemotherapy and/or anti-PD-1 or programmed death-ligand 1 (anti-PD-L1) (together termed "anti-PD-(L)1") antibody
3. Patients who have undergone treatment with anti-PD-(L)1 antibody must have had the last dose of antibody at least 4 weeks prior and evidence of tumor progression before they can be enrolled into this study.
4. Ineligible for platinum-based (either cisplatin or carboplatin) chemotherapy or chemoradiation due to decline in renal function and/or patient's intolerance
5. Must have known status by pathology for human papillomavirus (HPV) and Epstein-Barr virus (EBV) in HNSCC, either metastatic or recurrent disease.
• Colorectal Cancer
1. Patients must have a histologically or cytologically confirmed diagnosis of advanced CRC; patients in Phase 2 must have confirmed KRAS wild type EGFR-expressing advanced CRC. "Advanced" is defined as either locally advanced unresectable cancer or metastatic disease.
2. Patients must have received or were intolerant to at least 2 prior cancer therapy regimens administered for metastatic disease.
3. Patients with high microsatellite instability (MSI-H) or mismatched repair disease (dMMR) tumors must have been exposed to checkpoint inhibitors such as anti-PD-(L)1 or anticytotoxic T-lymphocyte-associated protein (CTLA)-4 antibody. |
Criteri di inclusione per tutti i pazienti:
1. I pazienti devono avere almeno 18 anni di età al momento dell'ingresso nello studio
2. I pazienti devono essere in grado di comprendere e fornire un consenso informato scritto.
3. Le donne in età fertile (WCBP) devono avere un test di gravidanza sierico negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) allo Screening e un test di gravidanza su siero o urina negativo nelle 24 ore prima della somministrazione . Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi con donne in età fertile devono impegnarsi a utilizzare la contraccezione
4. Diagnosi istologicamente confermata di un tumore localmente avanzato (non suscettibile di terapia curativa come la resezione chirurgica) o metastatico delle seguenti istologie: HNSCC o CRC
5. I pazienti che hanno precedentemente ricevuto cetuximab o altre terapie mirate all'EGFR sono esclusi dalla Fase 2 dello studio, a meno che il cetuximab non sia stato somministrato come parte di un approccio terapeutico primario, senza malattia progressiva per almeno 4 mesi dopo la fine del precedente trattamento con cetuximab.
6. Aspettativa di vita > 12 settimane come determinato dallo sperimentatore
7. Performance status 0 o 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
8. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
9. I pazienti devono aver dimostrato un'adeguata funzionalità degli organi durante lo screening:
a. Velocità di filtrazione glomerulare stimata = 40 mL/min/1,73 m2 calcolata utilizzando l'equazione della creatinina della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
Criteri di inclusione per specifici tipi di tumore • Cancro alla testa e al collo
1. I pazienti devono avere un HNSCC avanzato, ricorrente o metastatico confermato istologicamente o citologicamente che non può essere trattato con intento curativo. "Avanzato" è definito come HNSCC localmente avanzato non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia o con metastasi a distanza.
2. Progressione (o tossicità che preclude un trattamento aggiuntivo) su qualsiasi chemioterapia di prima o seconda linea a base di platino e/o anti-PD-1 o ligando di morte programmata 1 (anti-PD-L1) (collettivamente denominati "anti-PD-( L)1") anticorpo
3. I pazienti che sono stati sottoposti a trattamento con l'anticorpo anti-PD-(L)1 devono aver ricevuto l'ultima dose di anticorpi almeno 4 settimane prima e l'evidenza di progressione del tumore prima di poter essere arruolati in questo studio.
4. Non idonei alla chemioterapia o alla chemioradioterapia a base di platino (cisplatino o carboplatino) a causa del declino della funzionalità renale e/o dell'intolleranza del paziente
5. Deve avere lo stato noto per patologia del virus del papilloma umano (HPV) e del virus di Epstein-Barr (EBV) nell'HNSCC, malattia metastatica o ricorrente.
• Cancro colorettale
1. I pazienti devono avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di CRC avanzato; i pazienti in fase 2 devono avere CRC avanzato che esprime EGFR KRAS wild type confermato.
"Avanzato" è definito come cancro non resecabile localmente avanzato o malattia metastatica.
2. I pazienti devono aver ricevuto o essere stati intolleranti ad almeno 2 precedenti regimi di terapia del cancro somministrati per la malattia metastatica.
3. I pazienti con tumori con elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o malattia di riparazione non corrispondente (dMMR) devono essere stati esposti a inibitori del checkpoint come l'anti-PD-(L)1 o la proteina associata ai linfociti T (CTLA)-4 anticitotossica anticorpo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Use of an IMP or an investigational device within 28 days before administration of first dose of study drug(s)
2.Active, known, or suspected autoimmune disease. Patients requiring systemic treatment within the past 3 months or a documented history of clinically severe autoimmune disease that requires systemic corticosteroids or immunosuppressive.
3.History of allergy or known hypersensitivity to murine protein or study drug components
4.History of organ transplant that requires ongoing use of immunosuppressive agents
5.Patients who have been previously treated with IL-2 or IL-15
6.Patients with HNSCC who require treatment with anticoagulation therapy are not eligible.
7.Contraindication to or unable to receive cetuximab
8.Patient has had prior Grade 4 IRR to cetuximab
9.Unresolved toxicity from previous anti-cancer therapy, unless resolved to Grade = 1; or resolved to Grade 2; or resulting from incomplete recovery from surgery
10.Prior surgery or radiotherapy within 14 days of initiating study drug(s). Patients must have recovered from all radiation-related toxicities.
11.Patients participating in observational studies should be discussed with the Medical Monitor to confirm eligibility.
12.Patients who have had < 28 days since the last anti-cancer treatment, chemotherapy or biological therapy, or < 14 days from approved tyrosine kinase inhibitor therapy, or systemic or inhaled steroid therapy at doses greater than 10 mg of prednisone or equivalent before administration of the first dose of study drug(s).
13.Patients who have received systemic interferon alpha within the previous 6 months prior to enrollment in the study are not eligible.
14.Active infection requiring systemic therapy within 7 days prior to dosing
15.Evidence of clinically significant interstitial lung disease or active, noninfectious pneumonitis
16.Known immunodeficiency or active human immunodeficiency virus
(HIV)
17.Known to be seropositive or active for hepatitis B or hepatitis C
18.QTcF> 450 ms for men and > 470 ms for women at Screening
19. History of unstable or deteriorating cardiac disease within the previous 6 months prior to Screening
20.Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment, exceptions include basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin that has undergone potentially curative therapy, or in situ cervical cancer.
21.Patient has any of the following laboratory test results during Screening:
a.AST and ALT level = 2.5 times ULN;
b.Alkaline phosphatase level = 2.5 × ULN;
d.Potassium level < 3.0 mEq/L; or
e.Corrected serum calcium > 14.0 mg/dL (3.5 mmol/L)
22.Patient is a woman who is pregnant or breastfeeding or planning to become pregnant while enrolled in this study or within 4 weeks after the last dose of NKTR-255 or within 2 months after the last dose of cetuximab.
23.Active brain metastases or leptomeningeal metastases patients with brain metastases are eligible if these have been treated and there is no radiographic evidence of progression for at least 4 weeks after treatment is complete. There must also be no requirement for immunosuppressive doses of systemic corticosteroids for at least 4 weeks prior to study treatment. Stable dose of anticonvulsants is required within 14 days prior to study treatment. Treatment for central nervous system metastases may include stereotactic radiosurgery or neurosurgical resection. Patients who received whole brain radiation therapy are not eligible. |
1. Uso di un IMP o di un dispositivo sperimentale entro 28 giorni prima della somministrazione della prima dose del/i farmaco/i in studio
2. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Pazienti che richiedono un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave che richiede corticosteroidi sistemici o immunosoppressori.
3. Storia di allergia o ipersensibilità nota alle proteine ¿¿murine o ai componenti del farmaco in studio
4. Storia di trapianti di organi che richiedono l'uso continuo di agenti immunosoppressivi
5.Pazienti che sono stati precedentemente trattati con IL-2 o IL-15
6. I pazienti con HNSCC che richiedono un trattamento con terapia anticoagulante non sono eleggibili.
7. Controindicazione o impossibilità di ricevere cetuximab
8. Il paziente ha avuto una precedente IRR di grado 4 a cetuximab
9. Tossicità non risolta da precedente terapia antitumorale, a meno che non sia risolta a Grado = 1; o risolto al Grado 2; o derivanti da un recupero incompleto da un intervento chirurgico
10.Precedente intervento chirurgico o radioterapia entro 14 giorni dall'inizio del/i farmaco/i in studio. I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni.
11. I pazienti che partecipano a studi osservazionali devono essere discussi con il Medical Monitor per confermare l'idoneità.
12.Pazienti che hanno avuto < 28 giorni dall'ultimo trattamento antitumorale, chemioterapia o terapia biologica, o < 14 giorni dalla terapia approvata con inibitori della tirosin-chinasi, o terapia steroidea sistemica o per via inalatoria a dosi superiori a 10 mg di prednisone o equivalente prima somministrazione della prima dose del/i farmaco/i in studio13. I pazienti che hanno ricevuto interferone alfa sistemico nei 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio non sono ammissibili.
14.Infezione attiva che richiede terapia sistemica entro 7 giorni prima della somministrazione
15.Evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente significativa o polmonite attiva non infettiva
16.Immunodeficienza nota o virus dell'immunodeficienza umana attivo (HIV)
17. Noto per essere sieropositivo o attivo per l'epatite B o l'epatite C 18.QTcF > 450 ms per gli uomini e > 470 ms per le donne allo Screening
19. Storia di malattia cardiaca instabile o in peggioramento nei 6 mesi precedenti lo screening
20. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo, le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro della cervice uterina in situ.
21. Il paziente presenta uno dei seguenti risultati dei test di laboratorio durante lo screening: a.livello AST e ALT = 2,5 volte ULN; b.Livello di fosfatasi alcalina = 2,5 × ULN; c.Livello totale di bilirubina = 2 × ULN; e. Calcio sierico corretto > 14,0 mg/dL (3,5 mmol/L)
22.Il paziente è una donna in gravidanza o allattamento o che sta pianificando una gravidanza mentre è arruolata in questo studio o entro 4 settimane dall'ultima dose di NKTR-255 o entro 2 mesi dall'ultima dose di cetuximab.
23.Pazienti con metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee sono eleggibili se queste sono state trattate e non vi è evidenza radiografica di progressione per almeno 4 settimane dopo il completamento del trattamento. Inoltre, non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici per almeno 4 settimane prima del trattamento in studio. È richiesta una dose stabile di anticonvulsivanti entro 14 giorni prima del trattamento in studio. Il trattamento per le metastasi del sistema nervoso centrale può includere la radiochirurgia stereotassica o la resezione neurochirurgica. I pazienti che hanno ricevuto la radioterapia dell'intero cervello non sono eleggibili |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Incidence of Treatment-Emergent Adverse Events (TEAE) and Serious Adverse Events (SAE) of NKTR-255 with Cetuximab:
Safety and tolerability of NKTR-255 in combination with cetuximab as evaluated by dose limiting toxicities, incidence of drug-related Adverse Events (AEs), SAEs, and AEs leading to discontinuation, deaths, and clinical laboratory abnormalities per CTCAE 5.0
2.Efficacy of NKTR-255 with Cetuximab:
Efficacy of NKTR-255 in combination with cetuximab in R/R metastatic HNSCC or CRC by assessing the objective response rate (ORR) by RECIST 1.1 |
1.Incidenza di Eventi Avversi Emergenti del Trattamento (TEAE) ed Eventi Avversi Seri (SAE) di NKTR-255 con Cetuximab:
Sicurezza e tollerabilita' di NKTR-255 in comninazione con cetuximab come valutata da dose limitante di tossicita', incidenza di Eventi Avversi (AEs) correlati al farmaco, SAEs e AEs che portano ad interruzioni, decessi e anomalie di laboratorio clinico per CTCAE 5.0
2. Efficacia di NKTR-255 con Cetuximab
Efficacia di NKTR-255 in combinazione con cetuximab in R/R metastatico HNSCC o CRC valutando il tasso di risposta obiettiva (ORR) da RECIST 1:1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Safety and tolerability: throughout the trial till 60 days after the last dose of study treatment
2. Efficacy: Through study completion, an expected average of 1 year |
1. Sicurezza e tollerabilita' durante lo studio fino a 60 giorni dopo l'ultima dose del trattamento dello studio
2.Efficacia. Al completamento dello studio, una media prevista di 1 anno |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy of NKTR-255 with Cetuximab:
Evaluate the anti-tumor activity of the combination of NKTR-255 and cetuximab by assessing progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). |
Efficacia di NKTR-255 con Cetuximab
Valutare l'attivita' anti-tumorale della combinazione di NKTR-255 e cetuximab considerando la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Through study completion, an expected average of 1 year |
| Al completamento dello studio, una media prevista di un 1 anno |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Dose di incremento e dose di espansione |
| DOSE ESCALATION AND DOSE EXPANSION |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Italy |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study is defined as no more than 2 years after the last patient received his or her last dose of NKTR-255 or Sponsor decision to terminate the study, whichever comes first |
| La fine dello studio e' definita come non piu' di 2 anni dopo che l'utimo paziente ha ricevuto l'ultima dose di NKTR-255 o per decisione dello Sponsor di terminare lo studio a seconda di quale evento si verifichi per primo |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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