| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Alzheimer's disease |
| Alzheimer |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Alzheimer's disease |
| Alzheimer |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001897 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease (incl subtypes) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001896 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 24.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10086384 |
| E.1.2 | Term | Early onset Alzheimer's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate whether masitinib treatment will show a significant improvement ADCS-ADL and ADAS-Cog versus placebo in the study patients. |
| El objetivo principal del estudio es evaluar si el tratamiento con masitinib mostrará una mejora significativa de ADCS-ADL y ADAS-Cog frente a placebo en los pacientes del estudio. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives of the study are to evaluate the efficacy of masitinib compared with placebo on a range of clinical parameters of Alzheimer's disease. The secondary objectives also include the assessment of safety and tolerability of masitinib as compared to placebo in terms of adverse events, vital signs, physical examination, ECG, and clinical laboratory tests. |
| Los objetivos secundarios del estudio son evaluar la eficacia de masitinib en comparación con un placebo en una variedad de parámetros clínicos de la enfermedad de Alzheimer. Los objetivos secundarios también incluyen la evaluación de la seguridad y tolerabilidad de masitinib en comparación con el placebo en términos de eventos adversos, signos vitales, examen físico, ECG y pruebas de laboratorio clínico. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient with clinical diagnosis of Alzheimer's disease based on cognitive impairment and daily functional dependency at screening visit
2. Patient with ADCS-ADL score at screening visit and baseline visit <73
3. Patient with MMSE ≥ 14 and ≤ 25 at screening visit and baseline visit
4. Patient with Alzheimer’s Disease biomarker profile at screening visit:
- A positive amyloid PET scan
- Alternatively, a-beta 1-42 <1000pg/ml AND p-tau >19pg/ml OR a p-tau/a-beta ratio > 0.024, as measured by a central laboratory according to the Elecsys assay for CSF biomarkers
5. Patients treated for a minimum of 6 months with a stable dose of cholinesterase inhibitors (donepezil, rivastigmine or galantamine) at baseline visit, and/or a stable dose of memantine for a minimum of 6 months at baseline visit, with no changes foreseen in therapy throughout the study
6. If receiving a supplement for cognition (eg, gingko biloba, omega-3 polyunsaturated fatty acid, vitamin E, curcumin, souvenaid) must be taking a stable dose for at least 4 months prior to screening visit
7. Patients with a caregiver who, at screening visit and baseline visit:
- Agrees to accompany the participant to all study visits and able to supervise the participant's compliance with the study procedures and provide detailed information about the participant.
- Either lives with the participant or sees the participant on average for ≥1 hours/day ≥3 days/week, or in the Investigator's opinion, the extent of contact is sufficient to provide meaningful assessment of changes in participant behaviour and function over time and provide information on safety and tolerability.
- Is able to read, understand, and speak the designated language at the study centre.
- Caregiver must be cognitively able to fulfil the requirements of the study.
Other inclusion criteria
8. Male or non-pregnant female adult ≥50 years of age at time of enrolment at screening visit
9. Patients with bodyweight >45 kg and BMI between 18 and 35 kg/m2 at screening visit or baseline visit
10. Contraception, at screening and baseline visit:
Female patients of childbearing potential (entering the study after a menstrual period and who has a negative pregnancy test), who agree to use a highly effective method of contraception and an effective method of contraception by their male partner during the study and for 3 months and a half after the last treatment intake
Male patients with a female partner of childbearing potential who agree to use a highly effective method of contraception and an effective method of contraception by their female partner during the study and for 3 months and a half after the last treatment intake OR who agree to use an effective method of contraception and a highly effective method of contraception by their female partner during the study and for 3 months and a half after the last treatment intake.
Highly effective and effective methods of contraception are detailed in the Appendix 14.1 of the protocol.
11. Subjects must be able and willing to comply, both at screening visit and at baseline visit, with study visits and procedures
12. Subjects able to understand, sign, and date the written informed consent form at screening visit prior to any protocol-specific procedures
13. Subjects able to understand, and willing to follow the safety procedures mentioned on the patient card in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity, at screening and baseline visit. Patient card will be provided at baseline visit |
Relacionados con la enfermedad:
1. Paciente con diagnóstico clínico de enfermedad de Alzheimer basado en el deterioro cognitivo y la dependencia funcional diaria en la visita de selección.
2. Paciente con puntuación ADCS-ADL en la visita de selección y en la visita inicial < 73.
3. Paciente con puntuación MMSE ≥ 14 y ≤ 25 en la visita de selección y en la visita inicial.
4. Pacientes con presencia de biomarcadores para la enfermedad de Alzheimer en la visita de selección:
- Scaner PET amiloide positivo.
- Alternativamente, valores de a-beta 1-42 <1000 pg/ml Y p-tau >19 pg/ml o una relación p-tau/a-beta > 0,024, medida por un laboratorio central según el ensayo Elecsys para biomarcadores de LCR.
5. Pacientes tratados, durante un mínimo de 6 meses, con una dosis estable de inhibidores de la colinesterasa (donepezilo, rivastigmina o galantamina), en la visita inicial, y/o una dosis estable de memantina, durante un mínimo de 6 meses, en la visita inicial, sin cambios previstos en la terapia a lo largo del estudio.
6. Si reciben un suplemento para mejorar la cognición (p. ej.: gingko biloba, ácido graso poliinsaturado omega-3, vitamina E, curcumina, souvenaid (Nutricia)), deben tomar una dosis estable, durante al menos 4 meses antes de la visita de selección.
7. Pacientes con un cuidador que, en la visita de selección y en la visita inicial:
o Acepta acompañar al participante a todas las visitas del estudio y ser capaz de supervisar el cumplimiento de los procedimientos del estudio, por parte del participante y proporcionar información detallada sobre el mismo.
o Vive con el participante o lo ve una media de ≥1 hora/día ≥3 días/semana, o en opinión del investigador, el grado de contacto es suficiente para proporcionar una evaluación, de los cambios significativos en el comportamiento y la función del participante a lo largo del tiempo y proporcionar información sobre la seguridad y la tolerabilidad.
o Es capaz de leer, comprender y hablar el idioma designado en el centro del estudio.
o El cuidador debe ser cognitivamente capaz de cumplir los requisitos del estudio.
Otros criterios de inclusión
8. Hombre o mujer adulta no embarazada ≥ 50 años de edad, en el momento de la inscripción en la visita de selección
9. Pacientes con peso corporal > 45 kg, e IMC entre 18 y 35 kg/m2, en la visita de selección o en la visita inicial.
10. Anticoncepción en la visita de selección y en la visita inicial:
Pacientes mujeres en edad fértil (inscritas en el estudio después de un periodo menstrual con una prueba de embarazo negativa), que se comprometen a usar un método anticonceptivo altamente efectivo y un método anticonceptivo aceptable para su pareja masculina, durante el estudio y 3 meses después de la última toma de tratamiento.
Pacientes varones con una pareja femenina en edad fértil que se comprometen a usar un método anticonceptivo, altamente efectivo, y un método anticonceptivo, aceptable, para su pareja femenina, durante el estudio y 3 meses después de la última administración del tratamiento.
Los métodos anticonceptivos efectivos y altamente efectivos se detallan en el anexo 14.1 del protocolo.
11. Los sujetos deben ser capaces y estar dispuestos a cumplir, tanto en la visita de selección como en la visita inicial, con las visitas y procedimientos del estudio.
12. Los sujetos son capaces de comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito en la visita de selección antes de iniciar los procedimientos específicos del protocolo.
13. Los sujetos deben de ser capaces de entender y estar dispuestos a seguir los procedimientos de seguridad mencionados en la tarjeta del paciente, en caso de signos o síntomas de neutropenia grave o toxicidad cutánea grave, en la visita de selección y en la visita inicial. La tarjeta del paciente se entregará en la visita inicial. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with any other cause of dementia shown by MRI findings and neurological examination in the last 12 months prior to screening visit
2. Systemic conditions known to cause dementia, e.g., hypothyroidism, untreated vitamin B12 or folic acid deficiency, niacin deficiency, neurosyphilis, HIV infection at screening visit
3. Patients with substance-induced dementia at screening visit
4. Patients with Alzheimer’s disease with delirium at screening visit
5. Patients with severe forms of delusions (e.g, NPI delusion score of 4 or more) at screening visit
6. Patients with evidence of psychosis and/or use of antipsychotic drugs at screening, or history of significant psychiatric disorder at screening visit
7. Patients with hypersensitivity to masitinib or its excipients at screening
8. Patients with history (or family history) of drug-induced severe skin toxicities or reactions at screening or patients taking concomitant treatment or therapies associated with severe drug-induced skin toxicity
9. Patients with history of severe bone marrow disorders such as agranulocytosis or aplasia, or with abnormal laboratory results from local laboratory assessments at screening and baseline defined as:
- Neutropenia with ANC <1.5 × 109/L
- Anemia with Hgb <10 g/dl
- Thrombocytopenia with platelet counts <75 × 109/L
10. Patients with history of severe hepatic disorders, such as viral hepatitis or steatohepatitis, and alcoholic steatosis, or with abnormal laboratory results defined as:
- Hepatic transaminase levels >2 ULN at baseline, or
- Total bilirubin level >1.5 ULN at baseline, or
- Both hepatic transaminase levels and total bilirubin level outside of the normal ranges at screening and baseline, or
- Albuminemia <1 × LLN at screening and baseline, or
- Patients with concomitant medication known to be associated with severe hepatotoxicity
11. Patients with pre-existing severe renal impairment, or with abnormal laboratory results at screening:
- Creatinine clearance <60 mL/min (Cockcroft and Gault formula) or
- Proteinuria >30 mg/dL (1+) on dipstick; in case of the proteinuria ≥1+ on the dipstick, 24 hours proteinuria must be >1.5 g/24 hours
12. Patients with current or history of severe cardiovascular disease, assessed at screening:
- Myocardial infarction
- Unstable angina pectoris
- Coronary revascularization procedure
- Congestive heart failure of NYHA Class III or IV
- Stroke, including a transient ischemic attack
- Second degree or third-degree atrioventricular block not successfully treated with a pacemaker
- Bi-fascicular block
- QTc Fridericia interval > 450 milliseconds for males and > 470 milliseconds for females
- Drug induced heart failure or ischemic heart disease
- Radiotherapy induced cardiomyopathy
- Family history of unexpected death of cardiovascular origin
- Edema of cardiac origin and left ventricular ejaculation fraction ≤50%
13. Patients, with two or more of the risk factors listed below assessed by a cardiologist at screening as Very High Risk (calculated SCORE* ≥10%.) according to the Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE*):
- Hypertension (uncontrolled)
- Diabetes
- Kidney disease
- Current smoking (≥ 10 Pack-year: equivalent to 1 pack of 20 cigarettes for 10 years with the formula N (number of packs of 20 cigarettes smoked daily) × T (number years smoking)) Patients who stopped smoking 6 months prior to the evaluation, are not concerned.
- Hypercholesterolemia,
- COPD
* This assessment is done according to the Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE) using the country specific free full version of HeartScore®, the interactive tool for predicting and managing the risk of heart attack and stroke in Europe, available at https://www.heartscore.org/en_GB/access
If the country specific version is not available, EU one should be used.
19. Pregnant, or nursing female patients at screening or baseline
20. Patients with a diagnosis of cancer or evidence of continued disease within five years before screening
22. Patient who has been exposed to an investigational treatment within 3 months (9 months for immunotherapies) or five half-lives of an investigational product, whichever is longer, before the screening visit
23. Subjects who have received a live vaccine within 30 days prior to first IMP administration |
Relacionados con la enfermedad
1. Pacientes con cualquier otra causa de demencia, demostrada por los hallazgos de la resonancia magnética y el examen neurológico, en los últimos 12 meses anteriores a la visita de selección.
2. Afecciones sistémicas que se sabe que causan demencia, por ejemplo, hipotiroidismo, deficiencia de vitamina B12 o de ácido fólico sin tratar; deficiencia de niacina, neurosífilis o infección por VIH, en la visita de selección.
3. Pacientes demencia inducida por sustanciasen la visita de selección.
4. Pacientes con enfermedad de Alzheimer con delirio, en la visita de selección.
5. Pacientes con formas graves de delirio (por ejemplo, puntuación de delirio NPI de 4 o más) en la visita de selección.
6. Pacientes con evidencia de psicosis y/o uso de fármacos antipsicóticos, en el momento de la selección, o antecedentes de trastornos psiquiátricos significativos, en la visita de selección.
Otros criterios de exclusión
7. Pacientes con hipersensibilidad a masitinib o a sus excipientes en el momento de la selección.
8. Pacientes con antecedentes (o antecedentes familiares) de toxicidades o reacciones cutáneas graves, inducidas por fármacos en el momento de la selección. O pacientes que estén tomando tratamientos o terapias concomitantes asociados a toxicidad cutánea grave inducida por fármacos.
9. Pacientes con antecedentes de trastornos graves de la médula ósea, como agranulocitosis o aplasia, o con resultados anormales en las evaluaciones de laboratorio locales en la visita de selección y en la visita inicial definidos como:
o Neutropenia con RAN <1,5 × 109/l.
o Anemia con Hgb <10 g/dl.
o Trombocitopenia con recuento plaquetario <75 × 109/l.
10. Pacientes con antecedentes de trastornos hepáticos graves, como hepatitis viral o esteatohepatitis, y esteatosis alcohólica, o con resultados de laboratorio anormales definidos como:
o Niveles de transaminasas hepáticas > 2 ULN al inicio del estudio.
o Nivel total de bilirrubina > 1,5 ULN al inicio del estudio.
o Ambos, los niveles de transaminasas hepáticas y el nivel de bilirrubina total, fuera de los rangos normales en la selección y desde el inicio.
o Albuminemia <1× LLN en la selección y desde el inicio.
o Pacientes con medicación concomitante que se sabe asociada a una hepatotoxicidad grave.
11. Pacientes con insuficiencia renal grave preexistente o con resultados de laboratorio anormales en el momento de la selección:
o Aclaramiento de creatina < 60 mL/min (fórmula de Cockcroft y Gault).
o Proteinuria >30 mg/dL (1+) en la tira reactiva; en caso de proteinuria ≥1+ en la tira reactiva, la proteinuria de 24 horas debe ser >1,5 g/24 horas.
12. Pacientes con enfermedades cardiovasculares graves actuales o con antecedentes de estas, evaluadas en el momento de la selección:
o Infarto de miocardio.
o Angina de pecho inestable.
o Revascularización coronaria.
o Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según la NYHA.
o Accidente cerebrovascular, incluido un ataque isquémico transitorio.
o Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado no tratado con éxito con un marcapasos.
o Bloqueo bifascicular.
o Intervalo QTc Fridericia > 450 milisegundos para los hombres y > 470 milisegundos para las mujeres.
o Insuficiencia cardíaca inducida por fármacos o cardiopatía isquémica.
o Miocardiopatía inducida por radioterapia.
o Antecedentes familiares de muerte inesperada de origen cardiovascular.
o Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 50 %.
13. Pacientes, con dos o más de los factores de riesgo enumerados a continuación, evaluados por un cardiólogo en el momento de la selección como de muy alto riesgo (SCORE* ≥ 10 %):
o Hipertensión (no controlada).
o Diabetes.
o Insuficiencia renal.
o Tabaquismo (≥ 10 paquetes-año: equivalente a 1 paquete de 20 cigarrillos durante 10 años con la fórmula N (número de paquetes de 20 cigarrillos fumados diariamente) × T (número de años fumando)).Esto no aplica a los pacientes que dejaron de fumar en los 6 meses previos a la evaluación.
o Hipercolesterolemia.
o EPOC.
* Esta evaluación se realiza según la evaluación sistemática del riesgo coronario (SCORE), utilizando la versión completa gratuita específica para cada país de HeartScore®, la herramienta interactiva para predecir y gestionar el riesgo de infarto e ictus en Europa, disponible en https://www.heartscore.org/en_GB/access.
Si la versión específica del país no está disponible, debe utilizarse la de la UE.
14. Pacientes con infección grave activa, como tuberculosis, hepatitis viral, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, sífilis o COVID-19 (confirmada por RT-PCR positiva y/u otros métodos aplicables), a partir de los expedientes médicos evaluados en el momento de la selección y al inicio del estudio.
15. ......... |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The study has two following primary endpoints:
• Absolute change from baseline in ADCS-ADL score at week 24
and
• Absolute change from baseline in ADAS-Cog score at week 24 |
Criterios de valoración primarios:
• Cambio absoluto en la puntuación de ADCS-ADL, entre el inicio del estudio y la semana 24.
• Cambio absoluto en la puntuación de ADAS- Cog, entre el inicio del estudio y la semana 24. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary endpoint consists of:
Time to severe dementia (MMSE<10)
The secondary endpoints of the study are:
Absolute change from baseline in ADAS-Cog score at week 48
Absolute change from baseline in ADCS-ADL score at week 48
Clinical Responder rate at Week 24.
Clinician’s Interview Based Impression of Change-plus (CIBIC-plus) at Week 24
Absolute change from baseline in Mini-Mental State Examination (MMSE) at Week 24
Absolute change from baseline in Clinical Dementia Rating (CDR) at Week 24
Absolute change from baseline in Neuropsychiatric Inventory (NPI) at Week 24 |
Criterios de valoración secundarios:
• Tiempo hasta la demencia grave (MMSE<10).
• Cambio absoluto en la puntuación de ADAS- Cog, entre el inicio del estudio y la semana 48.
• Cambio absoluto en la puntuación de ADCS-ADL, entre el inicio del estudio y la semana 48.
• Tasa de respuesta clínica en la semana 24.
• Criterio del médico basado en la impresión de cambio (CIBIC-plus), en la semana 24.
• Cambio absoluto del estudio en MMSE desde el inicio y la semana 24.
• Cambio absoluto del estudio en CDR desde el inicio y la semana 24.
• Cambio absoluto del estudio en NPI desde el inicio y la semana 24. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| week 24, week 48 |
| Semana 24, semana 48 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| inhibidores de la colinesterasa (donepezilo, rivastigmina o galantamina), y/o memantina |
| cholinesterase inhibitors (donepezil, rivastigmine, or galantamine), and/or memantine |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 155 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Canada |
| Colombia |
| Israel |
| Peru |
| South Africa |
| United States |
| Finland |
| France |
| Poland |
| Sweden |
| Bulgaria |
| Netherlands |
| Romania |
| Spain |
| Switzerland |
| Czechia |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Belgium |
| Denmark |
| Ireland |
| Norway |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Slovakia |
| Slovenia |
| Ukraine |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Visit Last Subject |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
Print
