| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Alzheimer's disease |
| Doença de Alzheimer |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Alzheimer's disease |
| Doença de Alzheimer |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001897 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease (incl subtypes) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001896 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 24.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10086384 |
| E.1.2 | Term | Early onset Alzheimer's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate whether masitinib treatment will show a significant improvement ADCS-ADL and ADAS-Cog versus placebo in the study patients. |
| O objetivo principal do estudo é avaliar se o tratamento com masitinib demonstra uma melhoria significativa nas escalas ADCS-ADL e ADAS-Cog versus o placebo nos doentes do estudo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives of the study are to evaluate the efficacy of masitinib compared with placebo on a range of clinical parameters of Alzheimer's disease. The secondary objectives also include the assessment of safety and tolerability of masitinib as compared to placebo in terms of adverse events, vital signs, physical examination, ECG, and clinical laboratory tests. |
| Os objetivos secundários do estudo são avaliar a eficácia do masitinib em comparação com o placebo numa série de parâmetros clínicos da doença de Alzheimer. Os objetivos secundários incluem igualmente a avaliação da segurança e da tolerabilidade do masitinib em comparação com o placebo em termos de acontecimentos adversos, sinais vitais, exame físico, ECG e testes clínicos laboratoriais. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient with clinical diagnosis of Alzheimer's disease based on cognitive impairment and daily functional dependency at screening visit
2. Patient with ADCS-ADL score at screening visit and baseline visit <73
3. Patient with MMSE ≥ 14 and ≤ 25 at screening visit and baseline visit
4. Patient with Alzheimer’s Disease biomarker profile at screening visit:
- A positive amyloid PET scan
- Alternatively, a-beta 1-42 <1000pg/ml AND p-tau >19pg/ml OR a p-tau/a-beta ratio > 0.024, as measured by a central laboratory according to the Elecsys assay for CSF biomarkers
5. Patients treated for a minimum of 6 months with a stable dose of cholinesterase inhibitors (donepezil, rivastigmine or galantamine) at baseline visit, and/or a stable dose of memantine for a minimum of 6 months at baseline visit, with no changes foreseen in therapy throughout the study
6. If receiving a supplement for cognition (eg, gingko biloba, omega-3 polyunsaturated fatty acid, vitamin E, curcumin, souvenaid) must be taking a stable dose for at least 4 months prior to screening visit
7. Patients with a caregiver who, at screening visit and baseline visit:
- Agrees to accompany the participant to all study visits and able to supervise the participant's compliance with the study procedures and provide detailed information about the participant.
- Either lives with the participant or sees the participant on average for ≥1 hours/day ≥3 days/week, or in the Investigator's opinion, the extent of contact is sufficient to provide meaningful assessment of changes in participant behaviour and function over time and provide information on safety and tolerability.
- Is able to read, understand, and speak the designated language at the study centre.
- Caregiver must be cognitively able to fulfil the requirements of the study.
Other inclusion criteria
8. Male or non-pregnant female adult ≥50 years of age at time of enrolment at screening visit
9. Patients with bodyweight >45 kg and BMI between 18 and 35 kg/m2 at screening visit or baseline visit
10. Contraception, at screening and baseline visit:
Female patients of childbearing potential (entering the study after a menstrual period and who has a negative pregnancy test), who agree to use a highly effective method of contraception and an effective method of contraception by their male partner during the study and for 3 months and a half after the last treatment intake
Male patients with a female partner of childbearing potential who agree to use a highly effective method of contraception and an effective method of contraception by their female partner during the study and for 3 months and a half after the last treatment intake OR who agree to use an effective method of contraception and a highly effective method of contraception by their female partner during the study and for 3 months and a half after the last treatment intake.
Highly effective and effective methods of contraception are detailed in the Appendix 14.1 of the protocol.
11. Subjects must be able and willing to comply, both at screening visit and at baseline visit, with study visits and procedures
12. Subjects able to understand, sign, and date the written informed consent form at screening visit prior to any protocol-specific procedures
13. Subjects able to understand, and willing to follow the safety procedures mentioned on the patient card in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity, at screening and baseline visit. Patient card will be provided at baseline visit |
1. O doente com diagnóstico clínico de doença de Alzheimer com base em perturbação cognitiva e dependência funcional diária na visita de triagem
2. Doentes com uma classificação ADCS-ADL nas visitas de triagem e baseline < 73
3. Doente com MMSE ≥ 14 e ≤ 25 nas visitas de triagem e de baseline
4. Doente com perfil de biomarcador da Doença de Alzheimer na visita de triagem:
- A imagem PET amilóide positiva
- Alternativamente, a-beta 1-42 <1000pg/ml E p-tau >19pg/ml OU um rácio p-tau/a-beta > 0,024, conforme a medição por um laboratório central de acordo com a análise Elecsys para biomarcadores CSF
5. Os doentes tratados durante um período mínimo de 6 meses com uma dose estável de inibidores da colinesterase (donepezilo, rivastigmina ou galantamina) na visita de baseline e/ou uma dose estável de memantina durante um mínimo de 6 meses na visita de baseline, sem alterações previstas na terapêutica durante o estudo
6. Se estiver a receber um suplemento alimentar para a cognição (por ex., gingko biloba, ácidos gordos poli-insaturados omega-3, vitamina E, curcumina, souvenaid), deve tomar uma dose estável durante pelo menos 4 meses antes da visita de triagem
7. Doentes com um cuidador que, na visita de triagem e na visita de baseline:
o Concorde em acompanhar o participante a todas as visitas de estudo e sejam capazes de supervisionar a conformidade do participante com os procedimentos do estudo e de fornecer informação detalhada sobre o participante.
o Viva com o participante ou vêm o participante em média ≥1 hora/dia ≥3 dias/semana, ou na opinião do Investigador, o âmbito do contacto é suficiente para providenciar uma avaliação relevante das alterações no comportamento do participante e da função com o tempo e de fornecer informação sobre a segurança e tolerabilidade.
o Seja capaz de ler, perceber e falar o idioma utilizado no centro do estudo.
o Seja cognitivamente capaz de preencher os requisitos do estudo.
8. Adulto do sexo feminino não grávida ou do sexo masculino ≥ 50 anos de idade na altura da visita de rastreio
9. Doentes com peso corporal >45 kg e IMC entre 18 e 35 kg/m2 na visita de triagem ou visita de baseline
10. Contraceção, na triagem e na visita da baseline:
Os doentes do sexo feminino com potencial para engravidar (que entrem no estudo após um período menstrual e que tenham um teste de gravidez negativo), que concordem em usar um método de contraceção altamente eficaz e o parceiro do sexo masculino um método de contraceção efetivo durante o estudo e nos 3 meses e meio após a última toma do medicamento.
Os doentes do sexo masculino com uma parceira de sexo feminino potencialmente fértil que aceite utilizar um método de contraceção altamente eficaz durante o estudo e durante os 3 meses após a última ingestão do tratamento OU que aceite utilizar um método de contraceção durante o estudo e que a sua parceira do sexo feminino utilize um método de contraceção altamente eficaz durante o estudo e durante 3 meses e meio após a última toma do medicamento.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with any other cause of dementia shown by MRI findings and neurological examination in the last 12 months prior to screening visit
2. Systemic conditions known to cause dementia, e.g., hypothyroidism, untreated vitamin B12 or folic acid deficiency, niacin deficiency, neurosyphilis, HIV infection at screening visit
3. Patients with substance-induced dementia at screening visit
4. Patients with Alzheimer’s disease with delirium at screening visit
5. Patients with severe forms of delusions (e.g, NPI delusion score of 4 or more) at screening visit
6. Patients with evidence of psychosis and/or use of antipsychotic drugs at screening, or history of significant psychiatric disorder at screening visit
7. Patients with hypersensitivity to masitinib or its excipients at screening
8. Patients with history (or family history) of drug-induced severe skin toxicities or reactions at screening or patients taking concomitant treatment or therapies associated with severe drug-induced skin toxicity
9. Patients with history of severe bone marrow disorders such as agranulocytosis or aplasia, or with abnormal laboratory results from local laboratory assessments at screening and baseline defined as:
- Neutropenia with ANC <1.5 × 109/L
- Anemia with Hgb <10 g/dl
- Thrombocytopenia with platelet counts <75 × 109/L
10. Patients with history of severe hepatic disorders, such as viral hepatitis or steatohepatitis, and alcoholic steatosis, or with abnormal laboratory results defined as:
- Hepatic transaminase levels >2 ULN at baseline, or
- Total bilirubin level >1.5 ULN at baseline, or
- Both hepatic transaminase levels and total bilirubin level outside of the normal ranges at screening and baseline, or
- Albuminemia <1 × LLN at screening and baseline, or
- Patients with concomitant medication known to be associated with severe hepatotoxicity
11. Patients with pre-existing severe renal impairment, or with abnormal laboratory results at screening:
- Creatinine clearance <60 mL/min (Cockcroft and Gault formula) or
- Proteinuria >30 mg/dL (1+) on dipstick; in case of the proteinuria ≥1+ on the dipstick, 24 hours proteinuria must be >1.5 g/24 hours
12. Patients with current or history of severe cardiovascular disease, assessed at screening:
- Myocardial infarction
- Unstable angina pectoris
- Coronary revascularization procedure
- Congestive heart failure of NYHA Class III or IV
- Stroke, including a transient ischemic attack
- Second degree or third-degree atrioventricular block not successfully treated with a pacemaker
- Bi-fascicular block
- QTc Fridericia interval > 450 milliseconds for males and > 470 milliseconds for females
- Drug induced heart failure or ischemic heart disease
- Radiotherapy induced cardiomyopathy
- Family history of unexpected death of cardiovascular origin
- Edema of cardiac origin and left ventricular ejaculation fraction ≤50%
13. Patients, with two or more of the risk factors listed below assessed by a cardiologist at screening as Very High Risk (calculated SCORE* ≥10%.) according to the Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE*):
- Hypertension (uncontrolled)
- Diabetes
- Kidney disease
- Current smoking (≥ 10 Pack-year: equivalent to 1 pack of 20 cigarettes for 10 years with the formula N (number of packs of 20 cigarettes smoked daily) × T (number years smoking)) Patients who stopped smoking 6 months prior to the evaluation, are not concerned.
- Hypercholesterolemia,
- COPD
* This assessment is done according to the Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE) using the country specific free full version of HeartScore®, the interactive tool for predicting and managing the risk of heart attack and stroke in Europe, available at https://www.heartscore.org/en_GB/access
If the country specific version is not available, EU one should be used.
19. Pregnant, or nursing female patients at screening or baseline
20. Patients with a diagnosis of cancer or evidence of continued disease within five years before screening
22. Patient who has been exposed to an investigational treatment within 3 months (9 months for immunotherapies) or five half-lives of an investigational product, whichever is longer, before the screening visit
23. Subjects who have received a live vaccine within 30 days prior to first IMP administration |
1. Doentes com qualquer outra causa de demência comprovada por resultados de uma RMI e exame neurológico nos últimos 12 meses antes da visita de triagem; 2-Condições sistémicas que se sabe causarem demência, como hipotiroidismo, deficiência não tratada de vitamina B12 ou ác. fólico, deficiência de niacina, neurossífilis, infeção por VIH na visita de triagem;
3-Doentes com demência induzida por substâncias na visita de triagem;
4-Doentes com doença de Alzheimer com delírios na visita de triagem; 5-Doentes com formas graves de delírio na visita de triagem; 6-Doentes com evidência de psicose e/ou uso de medicamentos antipsicóticos na triagem, ou historial de perturbação psiquiátrica significativa na visita de triagem; 7-Doentes com hipersensibilidade ao masitinib ou aos seus excipientes na visita de rastreio; 8-Doentes com um historial (ou história familiar) de toxicidades cutâneas graves ou reações na triagem ou doentes que façam um tratamento concomitante ou terapêuticas associadas com uma toxicidade da pele induzida por medicamentos na triagem e baseline; 9-Doentes com história de perturbações graves da medula óssea tais como agranulocitose ou aplasia, ou com resultados de análises anormais das avaliações de laboratório local na triagem e na baseline definidos como:
Neutropenia com ANC <1,5 × 109/L, Anemia com Hgb <10 g/dl, Trombocitopenia com contagem de plaquetas <75 × 109/L; 10-Doentes com história de distúrbios hepáticos graves, tais como hepatite viral ou esteatohepatite, e esteatose hepática ou com resultados de análises anormais definidos como:
Níveis de transaminase hepática >2 ULN na baseline ou Nível total de bilirrubina >1,5 ULN na baseline, ou
Níveis de transaminase hepática e nível total de bilirrubina fora dos intervalos de referência na triagem e baseline, ou Albuminémia <1 × LLN na triagem e baseline ou com medicação concomitante que se sabe estar associada a toxicidade hepática grave; 11-Doentes com perturbações renais graves pré-existentes ou com resultados laboratoriais anormais na triagem:
Depuração de creatinina <60 mL/min (fórmula de Cockcroft e Gault) ou
Proteinúria >30 mg/dL (1+) na vareta; no caso de proteinúria ≥1+ na vareta, a proteinúria a 24 horas deve ser de >1,5 g/24 horas; 12-Os doentes com um história atual de doença cardiovascular grave, avaliada na triagem: Enfarte do miocárdio, Angina de peito instável, Intervenção de revascularização coronária, Insuficiência cardíaca congestiva e Classe III ou IV da NYHA, AVC, incluindo um ataque isquémico transitório, Bloqueio atrioventricular de segundo grau ou terceiro grau não tratado com êxito com um pacemaker, Bloqueio bifascicular, Intervalo QTc >450 ms para homens e >470 ms para mulheres (fórmula de Fridericia), Insuficiência cardíaca induzida por medicamentos ou doença cardíaca isquémica, Miocardiopatia induzida por radioterapia, História familiar de morte inesperada de origem cardiovascular, Edema de origem cardíaca e fração da ejeção ventricular esquerda ≤50%; 13-Doentes, com 2 ou mais dos fatores de risco enumerados em baixo avaliados por um cardiologista na triagem como sendo de Muito Alto Risco segundo a avaliação do risco cardiovascular (SCORE): Hipertensão (não controlada), Diabetes, Doença renal, Tabagismo (≥ ano de 10 maços: equivalente a 1 maço de cigarros durante 10 anos com a fórmula N (número de maços de 20 cigarros fumados por dia) × T (número de anos a fumar)). Os doentes que tenham deixado de fumar 6 meses antes da avaliação não são incluídos;
14-Os doentes com uma infeção grave ativa como tuberculose, hepatite viral, infeção pelo vírus da imunodeficiência humana, sífilis ou COVID-19; 15- Doente tratado concomitantemente com substratos de glicoproteína P e/ou proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP) com índice terapêutico estreito;
16-Qualquer condição médica na triagem e na linha de base que, na opinião do Investigador, possa interferir com a participação dos doentes no estudo, representando um risco acrescido , ou que possa confundir a avaliação dos doentes; 17-Os doentes em cuidado psiquiátrico, doentes protegidos pela lei sob tutoria ou curadoria, doentes em situações de emergência, prisioneiros e doentes sem segurança social nacional na triagem e baseline;
18-Doentes que tenham sido submetidos a uma grande cirurgia nas 2 semanas que antecedem a visita de triagem; 19-Doentes do sexo feminino grávidas ou em aleitamento na triagem ou baseline; 20-Doentes com um diagnóstico de cancro ou evidência de doença continuada nos cinco anos que antecedem a triagem; 21- Participação prévia num estudo anterior com masitinib, avaliada na triagem; 22-Doentes expostos a um tratamento de investigação nos 3 meses (9 meses para imunoterapias) ou 5 semividas de um produto em investigação, conforme o mais longo, antes da visita de triagem; 23- Os participantes que tenham recebido uma vacina viva nos 30 dias que antecedem a primeira administração do medicamento experimental. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The study has two following primary endpoints:
• Absolute change from baseline in ADCS-ADL score at week 24
and
• Absolute change from baseline in ADAS-Cog score at week 24 |
• Alteração inequívoca da escala ADCS-ASL da visita baseline para a semana 24
e
• Alteração inequívoca da escala ADAS-Cog da visita baseline para a semana 24
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary endpoint consists of:
Time to severe dementia (MMSE<10)
The secondary endpoints of the study are:
Absolute change from baseline in ADAS-Cog score at week 48
Absolute change from baseline in ADCS-ADL score at week 48
Clinical Responder rate at Week 24.
Clinician’s Interview Based Impression of Change-plus (CIBIC-plus) at Week 24
Absolute change from baseline in Mini-Mental State Examination (MMSE) at Week 24
Absolute change from baseline in Clinical Dementia Rating (CDR) at Week 24
Absolute change from baseline in Neuropsychiatric Inventory (NPI) at Week 24 |
• Tempo até à demência grave (MMSE<10)
• Alteração inequívoca da escala ADAS-Cog da visita baseline para a semana 48
• Alteração inequívoca da escala ADCS-ASL da visita baseline para a semana 48
• Taxa de resposta clínica na semana 24.
• Impressão de Alteração Baseada na Entrevista com o Médico (CIBIC-plus) na semana 24
• Alteração inequívoca em relação à visita baseline no MMSE (mini-exame do estado mental) na semana 24
• A alteração inequívoca em relação à visita baseline da Avaliação clínica da demência (CDR) na semana 24
• Alteração inequívoca em relação à visita baseline do Inventário Neuropsiquiátrico (NPI) na semana 24
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| week 24, week 48 |
| Semana 24, semana 48 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| inibidores da colinesterase (donepezilo, rivastigmina ou galantamina) e/ou memantina |
| cholinesterase inhibitors (donestigmpezil, rivaine, or galantamine), and/or memantine |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 155 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Canada |
| Colombia |
| Israel |
| Peru |
| South Africa |
| United States |
| Finland |
| France |
| Poland |
| Sweden |
| Bulgaria |
| Netherlands |
| Romania |
| Spain |
| Switzerland |
| Czechia |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Belgium |
| Denmark |
| Ireland |
| Norway |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Slovakia |
| Slovenia |
| Ukraine |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Visit Last Subject |
| Última visita do último doente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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