| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple Myeloma |
| Mieloma Multiple |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple Myeloma |
| Mieloma Multiple |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of iberdomide in combination with dexamethasone (IBERDEX cohort 1) and also in combination with daratumumab and dexamethasone (IBERDARADEX cohort 2) in transplant ineligible newly-diagnosed multiple myeloma patients, as measured by overall response rate as well as the other response categories and especially the complete response rate according to the International Myeloma Working Group response criteria 2016. |
| Determinar la eficacia de iberdomida en combinación con dexametasona (cohorte 1, IBERDEX) y también combinada con daratumumab y dexametasona (cohorte 2, IBERDARADEX) en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico (MMND) no candidatos a trasplante. La eficacia se evalúa por la tasa global de respuestas (TGR) el resto de categorías de respuesta y, especialmente, por la tasa de respuesta completa (TRC) según los criterios de respuesta del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma (IMWG, por sus siglas en inglés) de 2016. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1: To evaluate the efficacy in terms of minimal residual disease (according to the International Myeloma Working Group response criteria 2016).
2: To evaluate time to event data in the overall population and in the frail and non-frail population: Progression Free Survival (from the time of inclusion in the trial until progression and/or death) and Overall Survival.
3: To evaluate the changes in the immune profiling in order to better understand the outcomes in the overall population and in the non-frail and frail subgroups of patients.
4: To assess quality of life evolution through EQ-5D/5L, QLQ-C30 and MY20 questionnaires, at baseline and at months 4, 8, 12, 18, and 24.
5: To assess the safety of the combination of iberdomide + dexamethasone and iberdomide + dexamethasone + daratumumab |
1: Evaluar la eficacia en términos de enfermedad mínima residual (EMR), con especial atención en la proporción de pacientes con EMR negativa (EMR[-]) a los 12 meses de iniciar el tratamiento, así como en aquellos capaces de mantener la EMR[-] en el tiempo (según los criterios de respuesta del IMWG 2016).
2: Evaluar el tiempo hasta el evento en la población global y en la población frágil y no frágil: Supervivencia Libre de Progresión (SLP) (desde la inclusión en el ensayo hasta la progresión y/o muerte) y Supervivencia Global (SG).
3: Evaluar los cambios en el perfil inmunológico para comprender mejor los resultados en la población global y en los subgrupos de pacientes frágiles y no frágiles.
4: Evaluar la evolución de la calidad de vida utilizando los cuestionarios EQ-5D/5L, QLQ-C30 y MY20, en la situación basal y a los meses 4, 8, 12, 18 y 24.
5: Evaluar la seguridad de las combinaciones de iberdomida, con dexametasona y con dexametasona + daratumumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
a. Patient is, in the investigator’s opinion, willing and able to comply with the protocol requirements.
b. Patient must be able to understand the study procedures.
c. Patient has given voluntary written informed consent before performance of any study-related procedure nor part of normal medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to their future medical care.
d. Newly diagnosed multiple myeloma patient ≥65 years or younger but non-transplant eligible who requires start active treatment according to the IMWG published in 2014.
e. Patient must have a measurable secretory disease defined as either serum monoclonal protein of ≥ 0,5 g/dl or urine monoclonal (light chain) protein ≥ 200 mg/24 h. For patients whose disease is only measurable by serum FLC, the involved FLC should be ≥ 10mg/L (100 mg/dl), with an abnormal serum FLC ratio.
f. Patient is defined as non-frail or frail using the modified-IMWG scale. Frailty score according to the modified-IMWG scale will be collected before starting the treatment in order to ensure 30% of the patients are frail.
Female childbearing potential patient (FCBP) criteria: contraceptive use should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
k. Male patient: contraceptive use should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
l. All prior treatment-related toxicities (defined by National Cancer Institute- Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), version 5.0 must be ≤ Grade 1 at the time of enrolment except for alopecia. |
a. En opinión del investigador, el paciente está dispuesto y capacitado para cumplir con los requisitos del protocolo.
b. El paciente debe ser capaz de entender los procedimientos del estudio.
c. El paciente ha dado voluntariamente su consentimiento informado por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio o parte de la atención médica normal, entendiéndose que el consentimiento puede ser revocado en cualquier momento sin perjuicio de su atención médica futura.
d. Paciente recién diagnosticado con mieloma múltiple ≥65 años de edad pero no apto para trasplante que requiere iniciar un tratamiento activo según el IMWG publicado en 2014.
E. El paciente debe tener una enfermedad secretora mensurable definida como proteína monoclonal sérica ≥ 0,5 g/dl o proteína monoclonal (cadena ligera) en orina ≥ 200 mg/24 h. En pacientes cuya enfermedad sólo puede medirse mediante el FLC sérico, el FLC implicado debe ser ≥ 10 mg/l (100 mg/dl), con un cociente de FLC sérico anormal.
f. El paciente se define como no frágil o frágil utilizando la escala IMWG modificada. La puntuación de fragilidad según la escala IMWG modificada se recogerá antes de iniciar el tratamiento para asegurar que el 30% de los pacientes estén frágiles.
Criterios de pacientes en edad fértil (PBF): el uso de anticonceptivos debe ser coherente con la normativa local sobre métodos anticonceptivos para los participantes en los ensayos clínicos.
k. Paciente masculino: el uso de anticonceptivos debe ser coherente con las normativas locales relativas a los métodos anticonceptivos para los participantes en los ensayos clínicos.
I. Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo (definidas por el National Cancer Institute- Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), versión 5. 0 deben ser ≤ Grado 1 en el momento de la inscripción, excepto para la alopecia. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A. Patient has a diagnosis of primary amyloidosis, monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), smoldering multiple myeloma (SMM), plasma cell leukemia or active POEMS syndrome at the time of screening.
B. Patient has had clinical evidence of central nervous system (CNS) or pulmonary leukostasis, disseminated intravascular coagulation, or CNS multiple myeloma.
C. Patient has invasive malignancies other than disease under study, unless the second malignancy has been medically stable for at least 2 years and, in the opinion of the principal investigators, will not affect the evaluation of the effects of clinical trial treatments on the currently targeted malignancy. Participants with curatively treated non-melanoma skin cancer may be enrolled without a 2-year restriction.
D. Any serious medical condition that places the subject at an unacceptable risk if he or she participates in this study; subjects with conditions requiring chronic steroid orimmunosuppressive treatment, such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and lupus, that likely need additional steroid or immunosuppressive treatments in addition to the study treatment.
E. Pregnant or breastfeeding females.
F. Patient is simultaneously enrolled in other interventional clinical trial.
G. Received plasmapheresis within 7 days prior to the first dose of study drug.
H. Patient has received prior radiotherapy within 2 weeks of start of study therapy. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (≤2 weeks of radiotherapy) to non-central nervous system (CNS) disease.
I. Patient has a known immediate or delayed hypersensitivity reaction or idiosyncratic reactions to iberdomide or drugs chemically related to iberdomide, or any of the excipients contained in the formulation of the study treatment.
J. Patient has a known immediate or delayed hypersensitivity reaction or idiosyncratic reactions to daratumumab or drugs chemically related to daratumumab, or any of the excipients contained in the formulation of the study treatment.
K. Participant has a known immediate or delayed hypersensitivity reaction or idiosyncrasy to other monoclonal antibodies.
L. Patient has a known immediate or delayed hypersensitivity reaction or idiosyncratic reactions to dexamethasone or drugs chemically related to dexamethasone, or any of the excipients contained in the formulation of the study treatment.
M. Major surgery (except kyphoplasty) ≤ 4 weeks prior to initiating protocol therapy.
N. Patient has peripheral neuropathy or neuropathic pain grade ≥2, as defined by the National Cancer Institute Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTC AE) Version 5.0
O. Patient evidence of cardiovascular risk including any of the following
P. Patient has current unstable liver or biliary disease defined by the presence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminemia, esophageal or gastric varices, persistent jaundice, or cirrhosis
Q. Presence of active renal condition (infection, requirement for dialysis or any other condition that could affect patient’s safety)
R. Evidence of active mucosal or internal bleeding.
S. Any serious medical condition or psychiatric illness that would interfere in understanding of the informed consent form.
T. Uncontrolled endocrine diseases (i.e. diabetes mellitus, hypothyroidism or hyperthyroidism) (i.e. requiring relevant changes in medication within the last month, or hospital admission within the last 3 months).
U. Patients with acute diffuse infiltrative pulmonary disease and/or pericardial disease.
V. Patients with severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or asthma with forced expiratory volume in the first minute (FEV1) less than 50%.
W. History of interstitial lung disease or ongoing interstitial lung disease.
X. Patient has an active infection requiring antibiotic, antiviral, or antifungal treatment
Y. Participant has known HIV infection
Z. Patient has presence of hepatitis B surface antigen (HBsAg), or hepatitis B core antibody (HBcAb) at screening or within 3 months prior to first dose of study treatment.
AA. Patient has positive hepatitis C antibody test result or positive hepatitis C RNA test result at screening or within 3 months prior to first dose of study treatment. |
A. El paciente tiene un diagnóstico de amiloidosis primaria, gammapatía monoclonal de significación indeterminada (MGUS), mieloma múltiple ardiente (SMM), leucemia de células plasmáticas o síndrome de POEMS activo en el momento del cribado.
B. El paciente ha tenido evidencia clínica de sistema nervioso central (SNC) o leucostasis pulmonar, coagulación intravascular diseminada o mieloma múltiple del SNC.
C. Paciente con neoplasias malignas invasivas distintas de la enfermedad en estudio, salvo que la segunda neoplasia maligna haya sido médicamente estable durante al menos 2 años y, a juicio de los investigadores principales, no afecte a la evaluación de los efectos de los tratamientos de los ensayos clínicos sobre la neoplasia maligna actualmente dirigida. Los participantes con cáncer de piel no melanoma tratado curativamente pueden inscribirse sin una restricción de 2 años.
D. Cualquier afección médica grave que ponga al sujeto en un riesgo inaceptable si participa en este estudio; sujetos con afecciones que requieran tratamiento crónico con esteroides o inmunosupresores, como artritis reumatoide, esclerosis múltiple y lupus, que probablemente necesiten tratamientos con esteroides o inmunosupresores adicionales al tratamiento del estudio.
E. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
F. El paciente es inscrito simultáneamente en otro ensayo clínico intervencionista.
G. Recibida plasmaféresis en los 7 días previos a la primera dosis del fármaco en estudio.
H. El paciente ha recibido radioterapia previa en las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) a la enfermedad del sistema nervioso no central (SNC).
I. El paciente presenta una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada o reacciones idiosincrásicas a la iberdomida o a medicamentos químicamente relacionados con la iberdomida, o a alguno de los excipientes contenidos en la formulación del tratamiento del estudio.
J. El paciente presenta una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada o reacciones idiosincrásicas a daratumumab o a medicamentos químicamente relacionados con daratumumab, o a cualquiera de los excipientes contenidos en la formulación del tratamiento del estudio.
K. El participante tiene una reacción de hipersensibilidad o idiosincrasia inmediata o retardada conocida a otros anticuerpos monoclonales.
L. El paciente presenta una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada o reacciones idiosincrásicas a la dexametasona o a medicamentos químicamente relacionados con la dexametasona, o a cualquiera de los excipientes contenidos en la formulación del tratamiento del estudio.
M. Cirugía mayor (excepto cifoplastia) ≤ 4 semanas antes de iniciar el tratamiento de protocolo.
N. Paciente con neuropatía periférica o dolor neuropático de grado ≥2, según se define en el National Cancer Institute Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTC AE) versión 5. 0
O. Evidencia del paciente de riesgo cardiovascular, incluyendo cualquiera de los siguientes
P. Paciente con enfermedad hepática inestable o biliar definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis
P. Presencia de enfermedad renal activa (infección, necesidad de diálisis o cualquier otra afección que pueda afectar a la seguridad del paciente)
R. Evidencia de hemorragia mucosa activa o interna.
S. Cualquier condición médica grave o enfermedad psiquiátrica que pudiera interferir en la comprensión del consentimiento informado.
T. Enfermedades endocrinas no controladas (es decir, diabetes mellitus, hipotiroidismo o hipertiroidismo) (es decir, que requieren cambios relevantes en la medicación en el último mes, o hospitalización en los últimos 3 meses).
U. Pacientes con enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y/o enfermedad pericárdica.
V. Pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave (EPOC) o asma con volumen espiratorio forzado en el primer minuto (FEV1) inferior al 50%.
W. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad pulmonar intersticial en curso.
X. Paciente con una infección activa que requiere tratamiento antibiótico, antiviral o antifúngico
Y. Participante ha conocido la infección por el VIH
Z. El paciente tiene presencia de antígeno de superficie de la hepatitis B (AgHBs) o anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) en el momento del cribado o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
AA. El paciente presenta un resultado positivo en la prueba de anticuerpos de hepatitis C o en la prueba de ARN de hepatitis C en el momento de la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Response Rate (ORR) with the different responses categories and especially the Complete Response Rate (CRR), defined as the percentage of participants with a confirmed complete response (CR) or better (stringent complete response (CR, sCR). Analysis of efficacy endpoints will be based on derived confirmed response according to according to International Myeloma Working Group (IMWG) criteria |
| Tasa Global de Respuestas (TGR) con las diferentes categorías de respuestas y especialmente la Tasa de Respuesta Completa (TRC), definida como el porcentaje de participantes con respuesta completa (RC) confirmada o mejor (respuesta completa estricta (RC, RCe). El análisis de los objetivos de eficacia se basará en la respuesta confirmada según los criterios del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma (IMWG). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Response rates will be monitored monthly, but the study will report the % of patients achieving CR rate and CRR at month 12, 18, 24 and yearly thereafter |
| Las tasas de respuesta se monitorizarán mensualmente, pero el estudio reportará el % de pacientes que alcanzaron tasa de RC y TRC en los meses 12, 18, 24 y anualmente a partir de entonces. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Minimal Residual Disease (MRD) negativity rate is defined as the percentage of participants who are MRD negative by next-generation flow cytometry (NGF), PET/CT, and mass spectrometry. Analysis of MRD will be done by NGF according to International Myeloma Working Group (IMWG)
- Progression-Free Survival (PFS), defined as the time from the date of randomization until the earliest date of documented disease progression or death due to any cause.
- Overall Survival (OS), defined as the time from the date of randomization until the date of death due to any cause
- Determine the relative distribution and immunophenotype of myeloid suppresser cells, monocytes and macrophages, antigen presenting cells, NK, B and T.
- EQ-5D/5L, QLQ-C30 and MY20 questionnaires.
- Time to Progression (TTP) to symptomatic MM
- Time from start therapy to second disease progression or to the moment in which the third line of therapy starts: PFS2 |
- La tasa de enfermedad mínima residual negativa EMR[-] se define como el porcentaje de participantes con EMR[-] evaluado por citometría de flujo de nueva generación (NGF), PET/CT y espectrometría de masas. El análisis de la EMR se realizará mediante NGF según el Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma (IMWG)
- Supervivencia libre de progresión (SLP), definida como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha más temprana de progresión de la enfermedad documentada o muerte por cualquier causa.
- Supervivencia Global (SG), definida como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
- Determinar la distribución relativa y el inmunofenotipo de las células supresoras mieloides, monocitos y macrófagos, células presentadoras de antígenos, células NK, B y T.
- Cuestionarios EQ-5D/5L, QLQ-C30 y MY20.
- Tiempo hasta progresión (THP) a MM sintomático
- Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la segunda progresión de la enfermedad o hasta el inicio de la tercera línea de tratamiento: SLP2 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
MRD negativity rate: months 12, 18, 24 and yearly thereafter
PFS: from randomization until the disease progression or death
OS: from randomization until the date of death
Determine the relative distribution and immunophenotype of myeloid suppresser cells, monocytes and macrophages, antigen presenting cells, NK, B and T cells from baseline onto treatment, remission and disease progression
EQ-5D/5L, QLQ-C30 and MY20: at baseline and at months 4, 8, 12, 18, and 24
TTP: from inclusion until the disease progression or death due to disease progression
PFS2: from start therapy to second disease progression or to the moment in which the third line of therapy starts
Safety end point: from the beginning of treatment and up to 30 days after the end of the treatment |
EMR[-] : meses 12, 18, 24 y anualmente después
SLP: desde aleatorización hasta progresión de enfermedad o muerte
SG: desde aleatorización hasta la muerte
Determinar la distribución relativa y el inmunofenotipo de células supresoras mieloides, monocitos y macrófagos, células presentadoras de antígenos, células NK, B y T desde el inicio el tratamiento, la remisión y la progresión de la enfermedad
EQ-5D/5L, QLQ-C30 y MY20: al inicio y los meses 4, 8, 12, 18 y 24
THP: desde la inclusión hasta progresión de enfermedad o muerte debido a progresión de enfermedad
SLP2: desde inicio del tratamiento hasta segunda progresión de enfermedad o hasta el inicio de la tercera línea de tratamiento
Seguridad: desde inicio de tratamiento y hasta 30 días tras fin de tratamiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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