| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Amyotrophic lateral sclerosis or frontotemporal dementia due to a genetic mutation called C9orf72 hexanucleotide repeat expansion |
Esclerosis lateral amiotrófica o demencia frontotemporal debido a una
mutación genética llamada expansión de repetición de hexanucleótidos
C9orf72 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Amyotrophic lateral sclerosis or frontotemporal dementia due to a genetic mutation called C9orf72 hexanucleotide repeat expansion |
Esclerosis lateral amiotrófica o demencia frontotemporal debido a una
mutación genética llamada expansión de repetición de hexanucleótidos
C9orf72 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10002026 |
| E.1.2 | Term | Amyotrophic lateral sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10068968 |
| E.1.2 | Term | Frontotemporal dementia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the safety and tolerability of TPN-101 in patients with C9ORF72 ALS/FTD |
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de TPN-101 en pacientes con
C9ORF72 ELA / DFT |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the concentrations of TPN-101 in plasma and cerebrospinal fluid (CSF)
• To assess target engagement of TPN-101 in blood
• To assess disease-related biomarkers
• To assess the PD effects of TPN-101 in blood and CSF
• To assess inflammatory biomarkers in blood and/or CSF
• To assess clinical and functional status
• To assess survival |
• Evaluar las concentraciones de TPN-101 en plasma y líquido
cefalorraquídeo (LCR)
• Evaluar la interacción con la diana de TPN-101 en sangre
• Evaluar los biomarcadores relacionados con la enfermedad
• Evaluar los efectos farmacodinámicos (FD) de TPN-101 en sangre y
LCR
• Evaluar los biomarcadores inflamatorios en sangre y/o LCR
• Evaluar el estado clínico y funcional |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males or females ≥ 18 years of age at the time of informed consent
2. Have documentation of a clinical genetic test demonstrating the presence of a confirmed repeat expansion in the C9orf72 gene from a CLIA certified laboratory
3. Body weight range of ≥ 41 kg (90 lbs) to ≤ 118 kg (260 lbs)
4. Score ≥ 18 on the Mini-Mental State Exam (MMSE) at Screening
5. If female, must be postmenopausal (for at least 2 years), surgically sterilized (bilateral tubal ligation, bilateral oophorectomy, or hysterectomy), or agree to use highly effective methods of contraception from Screening through Week 52
6. If male, with a partner who is not postmenopausal (for at least 2 years) or surgically sterilized (bilateral tubal ligation, bilateral oophorectomy, or hysterectomy), the patient must agree that he and his partner will use highly effective methods of contraception from Screening through Week 52
7. Able to perform all protocol-specified assessments, including neuropsychological tests; and comply with taking study medication and the study visit schedule, as judged by the investigator
8. Have a reliable caregiver to accompany the patient to all study visits. Caregiver must be able to read, understand, and speak local language fluently to ensure comprehension of informed consent and informant-based assessments of the patient. Caregiver must also have frequent contact with patient (at least 3 hours per week at one time or at different times) and be willing to monitor the patient's health and concomitant medications throughout the study
9. Able to understand and provide written informed consent at Screening
10. Agree to allow data sharing across observational longitudinal and interventional studies using an encrypted global unique identifier (GUID) so that potential prior or future data on biomarkers and disease progression can be made accessible to the sponsor
11. Stable doses of all concomitant medications for 1 month prior to Screening (e.g., edaravone, riluzole, dextromethorphan/quinidine, psychotropic medications, cognitive enhancers, etc.)
For patients with ALS (with or without FTD):
12. Diagnosis of ALS (probable, possible, laboratory-supported probable or definite) according to the World Federation of Neurology revised E1 Escorial criteria
13. Onset of weakness within 3 years prior to Screening
14. SVC ≥ 60% of predicted normal adjusted for sex, age, and height (from the sitting position)
15. Able to perform reproducible pulmonary function tests
16. ALSFRS-R ≥ 30 at Screening
For patients with FTD:
17. A gradual, progressive decline in behavior, language, or motor function consistent with C9orf72 hexanucleotide expansion-related syndrome such as behavioral variant FTD, primary progressive aphasia, or amnestic syndrome
18. CDR plus NACC FTLD global score of 0.5-2.0 at Screening |
1. Hombres o mujeres ≥ 18 años de edad en el momento del
consentimiento informado
2. Disponer de documentación de una prueba genética clínica que demuestre la presencia de una expansión repetida confirmada en el gen C9orf72 de un laboratorio certificado por la CLIA.
3. Rango de peso corporal de ≥ 41 kg (90 lbs) a ≤ 118 kg (260 lbs)
4. Puntuación ≥ 18 en el Mini Examen del Estado Mental (Mini-Mental State Exam, MMSE) en la fase de selección
5. Si es mujer, deberá ser posmenopáusica (desde hace al menos 2
años), estar esterilizada quirúrgicamente (ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía) o deberá utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces desde la fase de selección hasta la semana 52
6. Si es varón y tiene una pareja que no sea posmenopáusica (desde
hace al menos 2 años) ni esté esterilizada quirúrgicamente (ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía), el paciente y su pareja deberán utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces desde la fase de selección hasta la semana 52
7. Ser capaz de realizar todas las evaluaciones especificadas en el
protocolo, incluidas las pruebas neuropsicológicas; y cumplir con la toma del medicamento en estudio y el programa de visitas del estudio, a criterio del investigador
8. Tener un cuidador fiable que acompañe al paciente a todas las visitas del estudio. El cuidador debe ser capaz de leer, entender y hablar el idioma local con fluidez para garantizar la comprensión del
consentimiento informado y las evaluaciones del paciente por parte del informante. El cuidador también deberá tener contacto frecuente con el paciente (al menos 3 horas por semana, ya sean seguidas o no) y estar dispuesto a supervisar la salud del paciente y la medicación
concomitante durante todo el estudio
9. Ser capaz de entender y dar el consentimiento informado por escrito durante la fase de selección
10. Aceptar que se compartan los datos de los estudios longitudinales
de observación y de intervención mediante un identificador global único
(GUID, por sus siglas en inglés) encriptado, de modo que el promotor
pueda acceder a los posibles datos anteriores o futuros sobre los
biomarcadores y la evolución de la enfermedad.
11. Dosis estables de todos los medicamentos concomitantes durante 1
mes antes de la fase de selección (por ejemplo, edaravona, riluzol,
dextrometorfano/quinidina, medicamentos psicotrópicos, potenciadores cognitivos, etc.) En pacientes con ELA (con o sin DFT):
12. Diagnóstico de ELA (probable, posible, probable o seguro con apoyo de pruebas de laboratorio) según los criterios revisados de El Escorial modificados por la Federación Mundial de Neurología
13. Inicio de debilidad en los 3 años anteriores a la fase de selección
14. Capacidad vital lenta (CVL) ≥ 60% de la normal predicha ajustada
por sexo, edad y altura (en posición sentada)
15. Capaz de realizar pruebas de función pulmonar reproducibles
16. Escala Revisada de Valoración Funcional de la ELA (ALSFRS-R) ≥ 30
en la fase de selección en pacientes con DFT:
17. Un empeoramiento gradual y progresivo del comportamiento, el
lenguaje o la función motora compatible con el síndrome relacionado con la expansión del hexanucleótido C9orf72, como la variante conductual de la DFT, la afasia primaria progresiva o el síndrome amnésico
18. Instrumento de Clasificación de la Demencia CDR y Dominios de
Conducta y Lenguaje del Centro Nacional de Coordinación del Alzheimer (CDR plus NACC FTLD): puntuación global de 0,5-2,0 en la fase de selección |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of other significant neurological or psychiatric disorders including (but not limited to) biomarker confirmed Alzheimer's disease; dementia with Lewy bodies; prion disease; Parkinson's disease; multiple sclerosis; a primary or severe psychotic disorder; severe bipolar or unipolar depression; prior history of suicidal thoughts or behavior that are believed to represent a current safety risk; seizure; brain tumor or other space-occupying lesion; history of stroke; or history of severe head injury within the past 20 years
2. History of significant brain abnormality, including, but not limited to, prior hemorrhage or infarct, cerebral contusion, encephalomalacia, aneurysm, vascular malformation, subdural hematoma, hydrocephalus, space-occupying lesion (e.g., abscess or brain tumor such as meningioma); symptoms or signs of elevated intracranial pressure, e.g., symptoms or history of head injury or abnormal funduscopic exam. If there is history or evidence on neurologic exam suggesting possible subdural hematoma (SDH), patients should be fully evaluated, including magnetic resonance imaging (MRI) if indicated, to exclude significant, new SDH
3. Active alcohol, drug abuse or substance abuse, or any other reason that makes it unlikely that the patient will comply with study procedures in the opinion of the investigator
4. Clinically significant findings on Screening laboratory testing, physical examination or vital signs that are not specific to ALS/FTD that could interfere with the conduct of the study, the interpretation of the data, or increase patient risk
5. Clinically significant intercurrent illness or medical condition (e.g., hematological, endocrine, cardiovascular, renal, hepatic, or gastrointestinal disease) that would jeopardize the safety of the patient, limit participation, or compromise the interpretation of the data derived from the patient
6. History of HIV infection, hepatitis B or hepatitis C, or any active infection
7. History of cancer within 5 years of Screening, with the exception of fully excised non-melanoma skin cancers
8. Receipt of an investigational agent within 30 days or 5 half-lives prior to Screening, whichever is longer
9. Prior treatment with any monoclonal antibody within 6 months of Screening
10. Receipt of systemic corticosteroids within 30 days prior to Screening
11. Any vaccination within 30 days prior to study drug administration
12. Has smoked or used tobacco products within 6 months prior to study drug administration
13. Hypertension, defined as confirmed systolic blood pressure (SBP) > 170 mmHg and/or diastolic blood pressure (DBP) > 100 mmHg at Screening
14. Hypotension, defined as confirmed SBP < 90 mmHg and/or DBP < 60 mmHg at Screening
15. Any major surgery within 4 weeks of Screening
16. Females who are pregnant (positive pregnancy test at Screening or prior to administration of study drug), breastfeeding, or unable or unwilling to use highly effective methods of contraception throughout the study
17. Contraindication to undergoing a lumbar puncture (LP) including, but not limited to: inability to tolerate an appropriately flexed position for the time necessary to perform an LP; international normalized ratio (INR) > 1.4 or other coagulopathy; platelet count of < 120,000/μL; infection at the desired LP site; taking anti-platelet or anti-coagulant medication within 30 days of Screening (Note: aspirin is permitted); severe degenerative arthritis of the lumbar spine; suspected non-communicating hydrocephalus or intracranial mass; prior history of spinal mass or trauma
18. Allergy to any of the components of the study drug
19. History of any significant drug allergy (such as anaphylaxis or hepatotoxicity)
20. Physical and laboratory test findings, including the following:
a. Evidence of organ dysfunction or any clinically significant deviation from normal in physical examination, vital signs, ECG, or clinical laboratory determinations beyond what is consistent with the target population
b. Clinically significant abnormality on 12-lead ECG prior to study drug administration, confirmed by repeat testing
c. Total bilirubin, alanine aminotransferase (ALT), or aspartate aminotransferase (AST) > 2 × upper limit of normal (ULN), confirmed by repeat testing
d. Serum creatinine > 168μmol/L (1.9mg/dL), confirmed by repeat testing
e. Hematocrit < 35% for males and < 32% for females, absolute neutrophil cell count of < 1500/μL
f. Clinically significant abnormal thyroid stimulating hormone (TSH) test
g. Abnormally increased number of white blood cells (> 7 cells/mm3) in the CSF obtained at the Screening Visit; if there is evidence that the spinal tap was traumatic, patients with > 7 cells/mm3 must be discussed with the medical monitor to determine if they may be eligible
h. Hemoglobin A1C >7%, confirmed by repeat testing
i. Positive blood screen for HIV, hepatitis C antibody, or hepatitis B surface antigen |
1.Presencia de otros trastornos neurológicos o psiquiátricos
significativos, incluyendo (entre otros): enfermedad de Alzheimer
confirmada por biomarcadores; demencia con cuerpos de Lewy;
enfermedad por priones; enfermedad de Parkinson; esclerosis múltiple; un trastorno psicótico primario o grave; depresión bipolar o unipolar grave; antecedentes de pensamientos o comportamientos suicidas que se consideren un riesgo de seguridad actual; convulsiones; tumor cerebral u otra lesión que ocupe espacio; antecedentes de ictus oantecedentes de traumatismo craneal grave en los últimos 20 años.
2.Antecedentes de anomalías cerebrales significativas, incluyendo, entre otras: hemorragia o infarto previos, contusión cerebral, encefalomalacia, aneurisma, malformación vascular, hematoma subdural, hidrocefalia, lesión que ocupe espacio (por ejemplo, absceso o tumor cerebral como un meningioma); síntomas o signos de presión intracraneal elevada, por ejemplo, síntomas o antecedentes de traumatismo craneal o exploración
anormal del fondo de ojo. Si existen antecedentes o pruebas en la
exploración neurológica que indiquen que hay un posible hematoma
subdural (HSD), los pacientes deberán someterse a una evaluación
completa, incluyendo una resonancia magnética (RM) si así está
indicado, para descartar una nueva HSD significativa
3. Abuso activo de alcohol, drogas o sustancias, o cualquier otra razón por la que sea improbable que el paciente cumpla con los procedimientos del estudio, según el criterio del investigador
4. Hallazgos clínicamente significativos en las pruebas analíticas de la
fase de selección, en la exploración física o en las constantes vitales que no sean específicos de ELA/DFT y que puedan interferir con la
realización del estudio, la interpretación de los datos o aumentar el
riesgo para el paciente
5. Enfermedad o afección médica intercurrente clínicamente significativa (por ejemplo, enfermedad Hematológica, endocrina, cardiovascular, renal, hepática o gastrointestinal) que pueda poner en peligro la seguridad del paciente, limitar su participación o comprometer la interpretación de los datos derivados del mismo
6.Antecedentes de infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C, o cualquier infección activa
7.Antecedentes de cáncer en los 5 años anteriores a la fase de selección, a excepción de los cánceres de piel distintos del melanoma y extirpados de forma completa
8.Recepción de un agente en investigación dentro de los 30 días o 5
semividas anteriores a la fase de selección, lo que sea más largo
9.Tratamiento previo con cualquier anticuerpo monoclonal dentro de los 6 meses anteriores a la fase de selección
10.Recepción de corticosteroides sistémicos en los 30 días anteriores a la fase de selección
11. Cualquier vacuna en los 30 días anteriores a la administración del
medicamento en estudio 12.Haber fumado o consumido productos de tabaco en los 6 meses anteriores a la administración del medicamento enestudio
13.Hipertensión, definida como presión arterial sistólica (PAS) > 170
mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) > 100 mmHg confirmadas en la fase de selección
14.Hipotensión, definida como PAS < 90 mmHg y/o PAD < 60 mmHg
confirmadas en la fase de selección
15.Cualquier cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la fase de selección
16.Mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva en la fase de
selección o antes de la administración del medicamento en estudio), en periodo de lactancia, o que no puedan o no quieran utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces durante el estudio
17.Contraindicación para someterse a una punción lumbar (PL),
incluyendo, entre otras: incapacidad para tolerar una posición
adecuadamente flexionada durante el tiempo necesario para realizar una PL; cociente internacional normalizado (INR) > 1,4 u otra coagulopatía; recuento de plaquetas < 120.000/μl; infección en el zona deseada para la PL; toma de medicamentos antiplaquetarios o anticoagulantes en los 30 días anteriores a la fase de selección (Nota: está permitida la aspirina); artritis degenerativa grave de la columna lumbar; sospecha de hidrocefalia no comunicante o masa intracraneal; antecedentes de masa o traumatismo vertebral.
18. Alergia a cualquiera de los componentes del medicamento en estudio
19.Antecedentes de cualquier alergia significativa a medicamentos
(como anafilaxia o hepatotoxicidad)
20.Hallazgos de las pruebas físicas y analíticas sanguíneas. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Incidence and severity of treatment-emergent adverse event (TEAEs) of TPN-101 administered for up to 48 weeks in patients with C9ORF72 ALS/FTD |
Incidencia y gravedad de los AAST del TPN-101 administrado hasta 48
semanas en pacientes con ELA/DFT C9ORF72 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Concentrations of TPN-101 in plasma and cerebrospinal fluid (CSF)
• Target engagement of TPN-101 in blood as measured by LINE-1 (L1) complementary DNA (cDNA)
• Disease-related biomarkers
• Disease modification-related neuro-biomarkers, including neurofilament light chain (NfL) and neurofilament heavy chain (pNfH) in blood and CSF
• Inflammatory biomarkers in blood and/or CSF
• Clinical and functional status, as measured by ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R), ALS Assessment Questionnaire-40 item (ALSAQ-40), slow vital capacity (SVC), CDR Dementia Staging Instrument plus National Alzheimer's Coordinating Center Behavior and Language Domains -sum of boxes (CDR plus NACC FTLD-SB), frontotemporal dementia (FTD) Rating Scale, Color Trails, Stroop Color and Word Test, Montreal Cognitive Assessment (MoCA), cortical basal ganglia functional scale (CBFS), Center for Neurologic Study – Bulbar Function Scale (CNS-BFS), ALS Cognitive Behavioral Scale (ALS-CBS), and Neuropsychiatric Inventory–Questionnaire (NPI-Q)
• Survival
• Other safety assessments, including clinically significant changes in physical examinations, neurological examinations, vital sign measurements, body weight, clinical laboratory tests, electrocardiograms (ECGs), and assessments of suicidality (i.e., C-SSRS) |
• Concentraciones de TPN-101 en plasma y LCR
• Interacción con la diana del TPN-101 en sangre medida por el ADNc
de L1
• Biomarcadores relacionados con la enfermedad
• Neurobiomarcadores relacionados con la modificación de la
enfermedad, incluyendo NfL y pNfH en sangre y LCR
• Biomarcadores inflamatorios en sangre y/o LCR
• Estado clínico y funcional, medido por: ALSFRS-R, ALSAQ-40, la CVL,
CDR plus NACC FTLD-SB, la Escala de Calificación de la DFT, el Test de
Colores, el Test Stroop de Colores y Palabras, MoCA, CBFS, CNS-BFS,
ALS-CBS Y NPI-Q.
• Supervivencia
Otras evaluaciones de seguridad, incluyendo los cambios clínicamente significativos en las exploraciones físicas, las exploraciones neurológicas, las mediciones de constantes vitales, el peso corporal, las pruebas clínicas de laboratorio, los ECG y las evaluaciones del riesgo de suicidio (es decir, C-SSRS)tests. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 48 and monitored throughout the study |
| Semana 48 y monitorizado durante todo el estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Disease-related biomarkers
Survival |
Biomarcadores relacionados con enfermedades
Supervivencia |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| parte 1 período doble ciego de 24 semanas luego viene parte 2 etiqueta abierta en sem 25 para todos |
| Part 1 is double blind period of 24 weeks followed by part 2 (open label) at week 25 for all patient |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultimo Paciente, Ultima Visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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