| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis |
| colitis ulcerosa activa de moderada a grave |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ulcerative Colitis |
| Colitis ulcerosa |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10045365 |
| E.1.2 | Term | Ulcerative colitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of ozanimod in pediatric subjects with moderately to severely active UC (3-component Mayo Score: clinical remission, Week 52) |
| evaluar la eficacia de ozanimod (RPC1063) en pacientes pediátricos con CU activa de moderada a grave (puntuación de Mayo de 3 componentes: remisión clínica, semana 52). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the efficacy of ozanimod in pediatric subjects with moderately to severely active UC (3-component Mayo Score: clinical remission, Week 10) |
| evaluar la eficacia de ozanimod (RPC1063) en pacientes pediátricos con CU activa de moderada a grave (puntuación de Mayo de 3 componentes: remisión clínica, semana 10). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Age ≥ 2 and < 17 years of age
-Have had UC diagnosed prior to the Screening Visit. The diagnosis should be confirmed by clinical and endoscopic evidence and corroborated by a histopathology report
-Evidence of UC extending beyond the rectum, as determined by baseline endoscopy
-Has moderately to severely active UC, defined as a 4-component Mayo Score ≥ 6 and ≤ 12 at the time of screening, including the following: Mayo Endoscopy Subscore ≥ 2, Rectal Bleeding Score ≥ 1, and Stool Frequency Score ≥ 1.
-Has had an inadequate response, loss of response to, or is intolerant to at least 1 of the following treatments for UC: oral aminosalicylates, systemic corticosteroids, immunomodulators, biologic therapy
-Subjects may concurrently receive treatment with oral 5-ASAs, or with prednisone or equivalent (≤ 0.5 mg/kg/ day up to 20 mg/day).
-Must have documentation of vaccinations per standard immunization schedule including complete Varicella zoster virus (VZV) vaccination at least 30 days prior to randomization, or documentation of positive Varicella zoster virus (VZV) Immunoglobulin G (IgG) antibody.
-Females of childbearing potential (FCBP)[1] must agree to practice a highly effective method of contraception[2] throughout the study until completion of the 90-day Safety Follow-up Visit. |
- Edad ≥ 2 y < 17 años de edad
- Haber sido diagnosticado de CU antes de la visita de selección. El diagnóstico debe ser confirmado mediante pruebas clínicas y endoscópicas y corroborado por un informe histopatológico
- Evidencia de CU que se extiende más allá del recto, determinado en la endoscopia inicial
- Tener CU activa de moderada a grave, definida como una puntuación de Mayo de 4 componentes ≥ 6 y ≤ 12 en el momento de la selección, incluidos los siguientes: Subpuntuación de la endoscopia de Mayo ≥ 2, puntuación de sangrado rectal ≥ 1 y puntuación de frecuencia de deposiciones ≥ 1.
- Haber tenido una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta, o intolerancia a al menos 1 de los siguientes tratamientos para la CU: aminosalicilatos orales, corticosteroides sistémicos, inmunomoduladores, terapia biológica
- Los sujetos pueden recibir simultáneamente tratamiento con 5-ASA orales, o con prednisona o equivalente (≤ 0,5 mg/kg/día hasta 20 mg/día
- Vacunación documentada según el programa de vacunación estándar, incluida la vacuna contra la varicela completa al menos 30 días antes de la aleatorización o tener documentado ser positivo en Inmunoglobulina G (IgG) del virus varicela zoster
- Las mujeres en edad fértil (MEF)1 deben aceptar utilizar un método anticonceptivo muy efectivo2 durante todo el estudio hasta completar la visita de seguimiento de seguridad de 90 días. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Clinically relevant cardiovascular, hepatic, neurological, pulmonary, ophthalmological, endocrine, psychiatric, or other major systemic disease making implementation of the protocol or interpretation of the study difficult or that would put the subject at risk by participating in the study
-Diagnosis of Crohn’s disease, indeterminate colitis or the presence or history of a fistula consistent with Crohn’s disease or microscopic colitis, radiation colitis or ischemic colitis.
-Has documentation of positive test for toxin producing Clostridium difficile (C. difficile), or polymerase chain reaction (PCR) examination of the stool. If positive, subjects may be rescreened after appropriate treatment and retested no earlier than 7 days after completion of treatment.
-History of treatment with topical rectal 5-aminosalicylic acid or topical rectal steroids within 2 weeks of Screening endoscopy or anti-motility medications (such as diphenoxylate/atropine) during Screening.
-Apheresis within 2 weeks of randomization.
-Pregnancy, lactation, or a positive serum beta human chorionic gonadotropin (β-hCG) measured during Screening.
-History or presence of the following clinically relevant cardiovascular conditions:
•Structural cardiac disease
•Cardiac events or diseases that predispose to cardiac complications
•Prolonged QT interval corrected for heart rate or is at additional risk for QT interval prolongation During either Screening or Baseline Day 1 pre-dose assessmsnt, resting HR < 55 bpm in subjects 12-17 years old, resting HR < 65 bpm in subjects 6-11 years old, or resting HR < 75 bpm in subjects 2-5 years old.
•Severe untreated sleep apnea
-History of diabetes mellitus (DM)
-History of uveitis or history or evidence of retinal disease.
-Subject has any known active bacterial, viral, fungal, mycobacterial infection or any major episode infection that required hospitalization or treatment with IV antibiotics within 30 days of Screening or oral antibiotics within 14 days of screening.
-Recurrent or chronic infection recurrent urinary tract infections are allowed.
-Any history of cancer, including solid tumors and hematological malignancies (except basal cell and in situ squamous cell carcinomas of the skin or cervical dysplasia/cancer that have been excised and resolved) or colonic dysplasia that has not been completely removed.
-History of or currently active primary or secondary immunodeficiency, or subjects with known genetic disorders as a cause for colitis
Exclusions related to laboratory abnormalities (at time of screening visit):
-ECG showing any clinically significant abnormality.
-Serum creatinine > 1.4 mg/dL for females, or > 1.6 mg/dL for males.
-Liver function impairment; or, persisting elevations of alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 2x upper limit of normal (ULN); or, direct bilirubin > 1.5x ULN.
-Platelet count < 100,000/μL.
-Hemoglobin < 8.0 g/dL..
-Neutrophil count < 1500/μL.
-Absolute white blood count < 3500/μL.
-ALC < 800/μL.
-Stool positive for pathogens.
-In subjects with recent pulmonary function test measurements: (FEV1) or (FVC) at < 70% of predicted values.
Exclusions related to medications
-Hypersensitivity to active ingredients or excipients of ozanimod.
-Treated with a biologic agent or 5 elimination half-lives (whichever is shorter) prior to the first dose of IP.
-Treated with an investigational agent
-Received a live or live attenuated vaccine
-Received any previous treatment with lymphocyte-depleting therapies
-Received treatment with D-penicillamine, leflunomide, or thalidomide
-Received previous treatment with natalizumab, fingolimod, or other S1P receptor modulators.
-History of treatment with IV immune globulin (IVIg), or plasmapheresis
-Received previous treatment with oral cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, or mycophenolate mofetil
-Planned concurrent treatment with immunomodulatory agents after randomization.
-Chronic nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) use
-Receiving treatment with Class Ia or Class III anti-arrhythmic drugs or with 2 or more agents in combination known to prolong PR interval.
-Receiving treatment with breast cancer resistance protein (BCRP) inhibitors
-Received cholestyramine or other drugs interfering with enterohepatic circulation within 3 weeks of Screening.
-Receiving treatment with any of the following drugs or interventions within the corresponding timeframe:
-At randomization: CYP2C8 inhibitors and inducers
-Two weeks prior to randomization: Monoamine oxidase inhibitors |
-Enfermedad cardiovascular, hepática, neurológica, pulmonar, oftalmológica, endocrina, psiquiátrica u otra enfermedad sistémica importante clínicamente relevante que dificulte la implementación del protocolo o la interpretación del estudio o que ponga al sujeto en riesgo al participar en el estudio.
-Diagnóstico de enfermedad de Crohn, colitis indeterminada o presencia o antecedentes de una fístula compatible con enfermedad de Crohn o colitis microscópica, colitis por radiación o colitis isquémica
-Prueba positiva documentada para la toxina que C. difficile, o análisis mediante PCR de las heces Si es +, los sujetos pueden volver a seleccionarse después del tratamiento adecuado y repetir la prueba no antes de los 7 días posteriores a la finalización del tratamiento
-Antecedentes de tratamiento con ácido 5-aminosalicílico rectal tópico o esteroides rectales tópicos en las 2 semanas anteriores a la endoscopia de la selección o medicamentos contra la motilidad durante la selección
-Aféresis en las 2 semanas anteriores a la aleatorización
-Embarazo, lactancia o b-hCG sérica + medida durante la selección
-Antecedentes o presencia de las siguientes afecciones cardiovasculares:
*Enfermedad cardíaca estructural
*Acontecimientos cardíacos o enfermedades que predisponen a complicaciones cardíacas
*Intervalo QT prolongado corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms para hombres y mujeres (ya sea en la selección o en la evaluación previa a la dosis del día 1), o con un riesgo adicional de prolongación del intervalo QT. Durante la selección o la evaluación previa a la dosis del día 1 de selección basal, FC en reposo < 55 lpm en sujetos de 12 a 17 años, FC en reposo < 65 lpm en sujetos de 6 a 11 años o FC en reposo < 75 lpm en sujetos de 2 a 5 años.
*Apnea del sueño grave no tratada
-Antecedentes de diabetes mellitus
-Antecedentes de uveítis, o antecedentes o evidencia de enfermedad retiniana
-El sujeto tiene cualquier infección activa conocida bacteriana, vírica, fúngica, infección micobacteriana, o cualquier episodio importante de infección que requirió hospitalización o tratamiento con antibióticos IV en los 30 días anteriores a la selección o antibióticos orales en los 14 días anteriores a la selección
-Infección recurrente o crónica; se permiten infecciones recurrentes de las vías urinarias
-Cualquier antecedente de cáncer, incluidos tumores sólidos y neoplasias hematológicas (excepto carcinomas de células basales y de células escamosas in situ de la piel o displasia/cáncer de cuello uterino que se hayan extirpado y resuelto) o displasia colónica que no se haya extirpado por completo.
-Antecedentes de inmunodeficiencia primaria o secundaria actualmente activa o sujetos con trastornos genéticos conocidos como causa de colitis
Exclusiones relacionadas con valores anormales de laboratorio (en el momento de la visita de selección):
*ECG que muestra cualquier anormalidad clínicamente significativa.
*Creatinina sérica > 1,4 mg/dl para mujeres, o > 1,6 mg/dl para hombres
*Pruebas de la función hepática; o elevaciones persistentes de la ALT o la AST > 2 veces el LSN; o, bilirrubina directa > 1,5x LSN.
*Recuento de plaquetas < 100.000/μl
*Hemoglobina < 8,0 g/dl
*Recuento de neutrófilos < 1500/μl
*Recuento absoluto de leucocitos < 3500/μl
*ALC < 800/μl
*Heces positivas para patógenos
*Mediciones de las pruebas de la función pulmonar en la selección: FEV1 o una CVF en < 70% de los valores predichos
Exclusiones relacionadas con las medicaciones
*Hipersensibilidad a los principios activos o excipientes de ozanimod.
*Tratamiento con un agente biológico 8 semanas o 5 semividas de eliminación (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del PI
*Tto con un agente en investigación
*Vacunación con una vacuna viva o atenuada
*Tto previo con terapias de reducción de linfocitos
*Tto con D-penicilamina, leflunomida o talidomida
*Tto previo con natalizumab, fingolimod u otros moduladores del receptor S1P
*Antecedentes de tratamiento con IVIg o plasmaféresis en los 3 meses anteriores a la primera dosis del PI
*Tratamiento previo con ciclosporina oral, tacrolimus, sirolimus o micofenolato mofetilo
*Tto simultáneo planificado con agentes inmunomoduladores después de la aleatorización
*Uso crónico de antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
*Tto con antiarrítmicos de Clase Ia o Clase III o con 2 o más agentes en combinación que se sabe que prolongan el intervalo PR
*Tto con inhibidores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)
*Tto con colestiramina u otros medicamentos que interfieren con la circulación enterohepática en las 3 semanas anteriores a la selección.
*Tto con alguno de los siguientes fármacos o intervenciones en el período de tiempo correspondiente:
En la aleatorización: inhibidores e inductores de CYP2C8
Dos semanas antes de la aleatorización: inhibidores de la monoamino oxidasa |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of subjects who achieve clinical remission, defined as all the following:
• Mayo Endoscopy Subscore (MES) ≤ 1
• Rectal Bleeding Subscore (RBS) = 0
• Stool Frequency Subscore (SFS) ≤ 1, with a decrease of ≥ 1 point from Baseline SFS |
Porcentaje de pacientes que alcanzan la remisión clínica (puntuación de Mayo de 3 componentes), definida como todo lo siguiente:
• Subpuntuación de endoscopia de Mayo (MES) ≤ 1
• Subpuntuación de sangrado rectal (RBS) = 0
• Subpuntuación de frecuencia de deposiciones (SFS) ≤ 1, con una disminución de ≥ 1 punto respecto a la SFS basal |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1/Proportion of subjects who achieve clinical response defined as all the following:
• Decrease from Baseline in the 3-component Mayo score of at least 2 points and at least 35%
• Decrease in RBS of at least 1 point OR absolute RBS ≤ 1
2/Proportion of subjects who achieve clinical remission defined as all the following:
• MES ≤ 1
• RBS = 0
• SFS ≤ 1, with a decrease of ≥1 point from Baseline SFS
3/Proportion of subjects who achieve symptomatic improvement of UC, defined as all the following:
• RBS = 0
• SFS ≤ 1
• Decrease in SFS of ≥ 1 from Baseline
4/Proportion of subjects who achieve endoscopic improvement, defined as MES ≤ 1
5/Proportion of subjects who achieve corticosteroid-free remission at Week 52, defined as all the following:
• Did not receive steroids for ≥ 12 weeks prior to Week 52
• Achieved clinical remission defined by the 3-component Mayo score
6/Secondary – Safety and Tolerability
Number and proportion of subjects experiencing AEs, SAEs, AEs leading to discontinuation from treatment, and AEs of interest (AEIs)
7/Secondary - Pharmacokinetics
Steady state systemic exposure of ozanimod and CC112273
8/Secondary – Pharmacodynamics
Absolute and percent change from baseline in ALC |
1/Porcentaje de pacientes que alcanzan remisión clínica definida por lo siguiente:
- Reducción desde el baseline en la puntuación de Mayo de 3 componentes de al menos 2 puntos y por lo menos 35%
- Reducción de RBS de al menos 1 punto o de RBS absoluto ≤ 1
2/ Proporción de pacientes que alcanzan remisión clínica definida por lo siguiente:
-MES ≤ 1
-RBS=0
-SFS≤ 1, con una reducción de ≥1punto desde el baseline SFS
3/Proporción de pacientes que alcanzan mejoría sintomática de CU definida por lo siguiente:
-RBS=0
-SFS≤ 1
-Reducción SFS de ≥ desde el basal
4/Porcentaje de pacientes que alcanzan la mejora endoscópica, definida como MES ≤ 1
5/Porcentaje de pacientes que alcanzan la remisión sin corticosteroides en la semana 52 definida por lo siguiente:
- no recibieron esteroides durante ≥ 12 semanas antes de la semana 52
- Consiguieron remisión clínica definida por la puntuación de Mayo de 3 componentes
6/Secundario: Seguridad y Tolerabilidad
Número y porcentaje de pacientes que experimentaron acontecimientos adversos (AA), acontecimientos adversos graves (AAG), AA que provocaron la interrupción del tratamiento y AA de especial interés (AAEI) durante todo el estudio
7/Secundario: Farmacocinética
Exposición sistémica en el estado estable de ozanimod y CC112273
8/ Secundario: Farmacodinámica
Cambio absoluto y porcentaje desde el basal en el ALC |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1/Week 10 and week 52
2/Week 10
3/Week 10 and week 52
4/Week 10 and week 52
5/Week 52
6/throughout the study
7/Week 18 and throughout the study
8/Week 10 and week 52 |
1/Semana 10 y semana 52
2/Semana 10
3/Semana 10 y semana 52
4/Semana 10 y semana 52
5/Semana 52
6/Durante el estudio
7/Semana 18 y durante el estudio
8/Semana 10 y semana 52 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| United States |
| France |
| Poland |
| Netherlands |
| Spain |
| Germany |
| Belgium |
| Russian Federation |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last patient Last visit |
| Ultima visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 25 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 7 |
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