E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
moderate to severe seasonal allergic rhinitis or rhinoconjunctivitis with or w/o asthma caused by birch pollen allergens |
umiarkowany do ciężkiego sezonowy alergiczny nieżyt nosa lub nieżyt nosa i spojówek ze współistniejącą astmą wywołaną allergenami pyłku brzozy lub bez astmy |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
moderate to severe seasonal allergic cold with or w/o asthma caused by birch pollen |
umiarkowany do ciężkiego sezonowy alergiczny katar ze współistniejącą astmą wywołaną pyłkiem brzozy lub bez astmy |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10001726 |
E.1.2 | Term | Allergic rhinitis due to pollen |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004870 |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10001728 |
E.1.2 | Term | Allergic rhinoconjunctivitis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004853 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
to evaluate the safety and tolerability of a One strength dose escalation scheme using One strength of Allergovit Birch for allergen immunotherapy (AIT) compared to the standard escalation scheme using 2 strength of Allergovit Birch in adults, adolescents, and children with allergic rhinitis/rhinoconjunctivitis caused by birch pollen allergens with or without allergic asthma on a well-controlled level |
Ocena bezpieczeństwa i tolerancji schematu zwiększania dawki z użyciem jednego stężenia preparatu Allergovit® Birch (brzoza biała) do immunoterapii alergenowej (AIT) w porównaniu ze standardowym schematem zwiększania dawki z użyciem 2 stężeń preparatu Allergovit® Birch (brzoza biała) u osób dorosłych, młodzieży i dzieci z alergicznym nieżytem nosa/nieżytem nosa i spojówek spowodowanym uczuleniem na alergeny pyłku brzozy z astmą alergiczną na dobrze kontrolowanym poziomie lub bez astmy. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent given from patient and if relevant parents/legal guardian(s) according to local requirements before any trial-related activities started (a trial-related activity is any procedure that would not have been performed during routine management of the patient)
2. Age between 5 and ≤ 65 years
3. IgE-mediated moderate to severe allergic rhinitis or rhinoconjunctivitis with or without allergic asthma caused by sensitization to birch pollen allergens documented by: • Positive Skin prick test (SPT) result to birch pollen allergens: - Birch pollen test solution (wheal diameter) ≥ 3 mm and - Positive histamine-control reaction (wheal diameter) ≥ 3 mm and - Negative NaCl 0.9%-control reaction (wheal diameter) < 2 mm • Moderate to severe rhinitis acc. to ARIA guideline (Brozek et al. 2017, Bousquet et al. 2001) • Immunoassay result for specific IgE ≥ 0.70 kU/L to birch pollen allergens
4. Symptoms of allergic rhinitis or rhinoconjunctivitis from March to May on birch pollen exposure during the last 2 seasons
5. At entry to this trial: no diagnosis of bronchial asthma in medical history or confirmed diagnosis of asthma which is “well controlled” according to GINA recommendation (GINA 2021)
6. Previous symptomatic anti-allergic treatment for at least 2 seasons prior to enrolment
7. Negative SARS-CoV-2 test result (PCR or antigen test) during the screening period
|
1. Pisemna świadoma zgoda udzielona przez pacjenta, a w odpowiednich przypadkach również przez rodziców/opiekunów prawnych, zgodnie z lokalnymi wymaganiami, przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem (procedura związana z badaniem oznacza jakąkolwiek procedurę, która nie zostałaby wykonana w ramach rutynowego postępowania z pacjentem). 2. Wiek od 5 do ≤65 lat. 3. Związany z IgE alergiczny nieżyt nosa lub nieżyt nosa i spojówek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego z astmą alergiczną lub bez astmy, spowodowany uczuleniem na alergeny pyłku brzozy, udokumentowany na podstawie: •Dodatniego wyniku skórnego testu punktowego (SPT) na alergeny pyłku brzozy: • Roztwór testowy pyłku brzozy (średnica bąbla) ≥3 mm oraz • Dodatni odczyn w teście kontrolnym z histaminą (średnica bąbla) ≥3 mm oraz • Ujemny odczyn w teście kontrolnym z 0,9% NaCl (średnica bąbla) <2 mm. •Nieżytu nosa o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zgodnie z wytycznymi ARIA (Brozek i wsp. 2017, Bousquet i wsp. 2001). •Wyniku testu immunologicznego w kierunku swoistych IgE przeciwko alergenom pyłku brzozy ≥0,70 kU/l. 4. Objawy alergicznego nieżytu nosa lub nieżytu nosa i zapalenia spojówek od marca do maja po ekspozycji na pyłki brzozy w ciągu ostatnich 2 sezonów. 5. W chwili włączenia do tego badania: niewystępowanie rozpoznania astmy oskrzelowej w wywiadzie lub potwierdzone rozpoznanie astmy określonej jako „dobrze kontrolowana”, zgodnie z wytycznymi GINA (GINA 2021). 6. Wcześniejsze stosowanie objawowego leczenia antyalergicznego przez co najmniej 2 sezony przed włączeniem do badania. 7. Ujemny wynik badania w kierunku SARS CoV 2 (PCR lub antygenowego) w okresie przesiewowym.
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
General criteria: 1. Patients and, if relevant parents/legal guardian(s), are unable to understand and comply with the requirements of the trial, as judged by the investigator 2. Currently participation in another clinical trial or participation in any other clinical trial within 30 days prior to informed consent for this trial 3. Low adherence to trial procedures expected or inability to understand instructions/trial documents by participant and/or parents/legal guardian(s) 4. Involvement in the planning and conduct of the trial 5. Patients and, if relevant parents/legal guardian(s) is/are employee(s) of Allergopharma GmbH & Co. KG or of one of the trial sites or CRO 6. Any relationship of dependence with the sponsor or with the investigator(s) 7. Previous randomization to treatment in the present trial 8. Mentally disabled 9. Institutionalized due to an official or judicial order
For female patients with childbearing potential 10. Positive urine pregnancy test or pregnant 11. Wish to become pregnant during the course of the trial 12. Not using highly effective and reliable contraception, as judged by the investigator (reliable and highly effective methods of birth control defined as failure rate of less than 1% per year) 13. Wish to breast feed or breast feeding
Immunotherapy criteria: 14. History of a confirmed anaphylaxis after an AIT injection 15. AIT with birch pollen allergoids or allergens within the last 5 years 16. Current treatment with any kind of allergen immunotherapy (AIT) 17. AIT with unknown allergen within the last 5 years
Diseases and health status: 18. Clinically relevant chronic rhinoconjunctival or respiratory symptoms related to other reasons than allergy 19. Forced expiratory volume in 1 second (FEV1) < 70 % of predicted normal values according to Quanjer et al. (2012) under adequate asthma treatment according to GINA recommendation (GINA 2021) 20. Uncontrolled or partly controlled asthma according to GINA recommendation (GINA 2021) 21. Asthma exacerbation within the last 6 months prior to randomization defined as unscheduled doctors visit, hospitalization, or emergency unit visit requiring the use of systemic corticosteroid or change in controller medication 22. Severe acute or chronic diseases (e.g. COVID-19, chronic urticaria, mastocytosis, active tuberculosis, diabetes mellitus type I, malignant neoplasia, chronic renal failure), severe inflammatory diseases (liver, kidneys), acute viral and bacterial infections presenting with fever 23. Autoimmune diseases, immune defects including immunosuppression, immune-complex-induced immunopathies (e.g. HIV, post-transplant patients, lupus erythematodes [SLE], vitiligo, Grave’s disease, multiple sclerosis) 24. Severe psychiatric and psychological disorders including impairment of cooperation (e.g. alcohol or drug abuse) 25. Recurrent seizures (e.g. febrile convulsion, untreated epilepsy) 26. Irreversible secondary alterations of the reactive organ (e.g. emphysema, bronchiectasis) 27. For assessment the normal reference ranges of the central laboratory should be applied If out of range, laboratory values greater than grade 1 according to the FDA Guidance for Industry (Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials) will lead to exclusion of the patients. Generally, this applies to patients of all age groups in this trial. However, for laboratory values with age specific reference ranges of the central laboratory and when these normal reference ranges partly overlap with the toxicity grading scale, e.g. hemoglobin in children and young adolescents, medical judgement should be applied for in- and exclusion of the individual paediatric patient. Moreover, the values regarding esoinophils will be accepted also above the normal ranges because these values are considered as allergy marker.
Medication: 28. Use of β-blockers (locally or systemically), and/or ACE inhibitors 29. Contraindication for use of adrenalin (e.g. acute or chronic symptomatic coronary heart disease, severe hypertension) 30. Completion or ongoing treatment with anti-IgE-antibodies (e.g. omalizumab) or anti- IL-4/IL-5 receptor-antibodies (e.g. dupilumab) or other biological medication interfering with the T2 pathway) 31. Hypersensitivity to excipients of the investigational medical product Allergovit Birch
|
Pacjenci, a w odpowiednich przypadkach ich rodzice/opiekunowie prawni, nie są w stanie zrozumieć wymagań badania i ich przestrzegać według oceny badacza. 2. Aktualnie trwający udział w innym badaniu klinicznym lub udział w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym w okresie 30 dni poprzedzających wyrażenie świadomej zgody na udział w niniejszym badaniu. 3. Przewidywanie niskiego stopnia przestrzegania procedur w ramach badania lub niezdolność do zrozumienia instrukcji/dokumentów badania przez uczestnika i/lub jego rodziców/opiekunów prawnych. 4. Zaangażowanie w planowanie i prowadzenie niniejszego badania. 5. Pacjenci, a w odpowiednich przypadkach ich rodzice/opiekunowie prawni są pracownikiem firmy Allergopharma GmbH & Co. KG lub jednego z ośrodków badawczych, lub organizacji CRO. 6. Występowanie jakiejkolwiek zależności ze sponsorem lub badaczem (badaczami). 7. Wcześniejsze przebycie randomizacji do grupy leczenia w ramach niniejszego badania. 8. Upośledzenie umysłowe. 9. Przebywanie w instytucji zamkniętej na podstawie nakazu urzędowego lub sądowego. Dotyczy uczestniczek zdolnych do posiadania potomstwa 10. Dodatni wynik testu ciążowego z użyciem próbki moczu lub występowanie ciąży. 11. Zamiar zajścia w ciążę w trakcie badania. 12. Niestosowanie wysoce skutecznej i niezawodnej metody antykoncepcyjnej według oceny badacza (niezawodne i wysoce skuteczne metody antykoncepcyjne zdefiniowano jako wykazujące wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% na rok). 13. Zamiar karmienia piersią lub aktualne karmienie piersią. Kryteria dotyczące immunoterapii: 14. Potwierdzona reakcja anafilaktyczna po wstrzyknięciu terapii AIT w wywiadzie. 15. Stosowanie terapii AIT z użyciem alergoidów lub alergenów pyłku brzozy w okresie ostatnich 5 lat. 16. Aktualne leczenie dowolnym rodzajem immunoterapii alergenowej (AIT). 17. Stosowanie terapii AIT zawierającej nieznany alergen w okresie ostatnich 5 lat. Choroby i stan zdrowia: 18. Klinicznie istotne przewlekłe objawy ze strony nosa i spojówek lub układu oddechowego wynikające z przyczyn innych niż alergia. 19. Natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (FEV1) <70% wartości należnej według Quanjera i wsp. (2012) podczas odpowiedniego leczenia astmy zgodnego z wytycznymi GINA (GINA 2021). 20. Astma niekontrolowana lub częściowo kontrolowana zgodnie z wytycznymi GINA (GINA 2021). Zaostrzenie astmy w okresie ostatnich 6 miesięcy przed randomizacją, zdefiniowane jako niezaplanowana wizyta u lekarza, hospitalizacja lub wizyta na oddziale ratunkowym wymagająca ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów lub zmiany leków kontrolujących objawy astmy. 22. Ciężkie ostre lub przewlekłe choroby (np. COVID 19, przewlekła pokrzywka, mastocytoza, aktywna gruźlica, cukrzyca typu I, nowotwór złośliwy, przewlekła niewydolność nerek), ciężkie choroby zapalne (wątroby, nerek), ostre zakażenia wirusowe i bakteryjne przebiegające z gorączką. 23. Choroby autoimmunologiczne, zaburzenia układu immunologicznego, w tym upośledzenie odporności, choroby indukowane przez kompleksy immunologiczne (np. HIV, pacjenci po transplantacji, toczeń rumieniowaty układowy [SLE], bielactwo, choroba Gravesa Basedowa, stwardnienie rozsiane). 24. Ciężkie zaburzenia psychiatryczne i psychologiczne utrudniające współpracę z pacjentem (np. nadużywanie alkoholu lub narkotyków). 25. Nawracające napady drgawkowe (np. drgawki gorączkowe, nieleczona padaczka). 26. Nieodwracalne wtórne zmiany w obrębie narządu docelowego (np. rozedma płuc, rozstrzenie oskrzeli). 27. Do oceny należy stosować zakresy prawidłowe z laboratorium centralnego. Jeśli wyniki badań laboratoryjnych będą poza zakresem powyżej stopnia 1 według wytycznych FDA dla branży (Skala oceny toksyczności dla zdrowych dorosłych i nastoletnich ochotników włączonych do badań klinicznych szczepionki profilaktycznej), pacjenta należy wykluczyć z badania. Ogólnie dotyczy to pacjentów we wszystkich grupach wiekowych w tym badaniu. Jednak w przypadku wartości laboratoryjnych o zakresach specyficznych dla wieku z laboratorium centralnego oraz w przypadku gdy te zakresy prawidłowe częściowo pokrywają się ze skalą klasyfikacji toksyczności, np. hemoglobina u dzieci i młodzieży, należy odwołać się do wiedzy medycznej w celu włączenia i wykluczenia poszczególnych pacjentów pediatrycznych. Ponadto, wartości dotyczące eozynofilii będą również akceptowane powyżej prawidłowych zakresów, ponieważ wartości te są uważane za biomarkery chorób alergicznych.
Lek: 28. Stosowanie β blokerów (miejscowo lub ogólnoustrojowo) i/lub inhibitorów ACE. 29. Występowanie przeciwwskazań do stosowania adrenaliny (np. ostra lub przewlekła objawowa choroba wieńcowa, ciężkie nadciśnienie tętnicze). 30. Zakończenie leczenia lub aktualne leczenie przeciwciałami anty IgE (np. omalizumabem) lub przeciwciałami przeciwko receptorom IL 4/IL 5 (np. dupilumabem) bądź innymi lekami biologicznymi wpływającymi na szlak T2). 31. Nadwrażliwość na substancje pomocnicze badanego produktu leczniczego Allergovit Birch.
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
descriptive safety variables 1) Number, incidence, time of onset, type and intensity of AEs and serious adverse events (SAE) according to MedDRA primary system organ class (SOC) and preferred term 2) Number, incidence, time of onset, type and intensity of AEs and serious adverse events assessed as IMP-related (by investigator) according to MedDRA primary SOC and preferred term 3) Incidence and intensity of allergic systemic reactions after injections according to the World Allergy Organization (WAO) grading system 4) Number of patients reaching the maintenance dose without dose adjustment due to adverse events 5) Change of laboratory values (hematology, clinical chemistry and urinalysis) measured before and after the treatment phase 6) Change of vital signs and lung function measured before and after the treatment phase 7) Assessment of the overall tolerability at study end by the investigator and the patient using a 5 point Likert scale (Likert 1932)
|
Liczba, częstość występowania, czas wystąpienia, typ i nasilenie AE oraz ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAE), zgodnie z podstawową klasyfikacją układowo-narządową (SOC) MedDRA oraz terminami preferowanymi. • Liczba, częstość występowania, czas wystąpienia, typ i nasilenie AE oraz ciężkich zdarzeń niepożądanych sklasyfikowanych jako związane z badanym produktem leczniczym (IMP) (według oceny badacza), zgodnie z podstawową klasyfikacją SOC MedDRA oraz terminami preferowanymi. • Częstość występowania i nasilenie ogólnoustrojowych reakcji alergicznych po wstrzyknięciach zgodnie z systemem klasyfikacji Światowej Organizacji Alergologicznej (WAO). • Liczba pacjentów, u których osiągnięto dawkę podtrzymującą bez konieczności modyfikacji dawki z powodu zdarzeń niepożądanych. • Zmiana wyników badań laboratoryjnych (morfologia krwi, badania biochemiczne krwi i badanie ogólne moczu) wykonanych przed fazą leczenia oraz po jej zakończeniu. • Zmiana w zakresie parametrów życiowych i czynności płuc mierzonych przed fazą leczenia oraz po jej zakończeniu. • Ocena ogólnej tolerancji przy zakończeniu badania przez badacza i pacjenta przy użyciu 5 punktowej skali Likerta (Likert 1932)
|
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Endpoints 1 - 3 will be evaluated using cumulative data from every visit (except screening visit).
Endpoint 4 will be evaluated at week 2 (Group I, One Strength) / at week 6 (Group II, Standard).
Endpoints 5 and 6 will be evaluated at Screening (before IMP-injection) and Final Visit (14-28 days after last IMP-injection).
Endpoint 7 will be evaluated retrospectively before the next injection, starting at Treatment-Visit 2 through the final visit. |
Punkty końcowe 1- 3: zbiorcze dane ze wszystkich wizyt (poza wizytą skrinigową 1).
Punkt końcowy 4: Grupa 1 (jedno stężenie): tydzień 2 Grupa 2 (standardowe leczenie) : tydzień 6
Punkt końcowy 5, 6: wizyta skriningowa (Screening Visit) (przed podaniem leku badanego) oraz wizyta końcowa (Final Visit) (14-28 dni po ostatnim podaniu leku badanego).
Punkt końcowy 7: retrospektywnie przed kolejnym podaniem leku badanego, zaczynając od wizyty z podaniem leku badanego (Treatment Visit) do ostatniej wizyty FV (Final Visit).
|
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
exploratory endpoint: •Serum specific IgG4 to Betula verrucosa pollen allergen extract |
Obecność w surowicy swoistych IgG4 dla wyciągu z allergenu pyłku Betula verrucosa |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The exploratory endpoint will be evaluated at Screening and Final Visit. |
Wizyta skriningowa (Screening Visit) i wizyta końcowa (Final Visit). |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |