| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Localy advanced low-risk rectal cancer, placed at less then 15 cm form the anal verge and staged as cT = 2 and cN0 or cT1-3 cN1 (TNM classification 8th edition), without evidence of distant metastases (cM0).The study requires central confirmation of tumor molecular status of microsatellite
stability by multiplex polymerase chain reaction, lack of MGMT expression by immunohistochemistry (IHC) and evidence of MGMT promoter methylation by pyrosequencing. |
| Adenocarcinoma del retto localmente avanzato a basso rischio, stadiato clinicamente, secondo la classificazione TNM (8° edizione) come cT=2 ed N0 oppure ogni cT1-3 cN1, senza evidenza di metastasi a distanza (cM0) e localizzato a meno di 15 cm dallo sfintere anale esterno. Presenza di stabilità microsatellitare, negatività di espressione immunoistochimica di MGMT sul materiale istologico ed evidenza di metilazione del promotore del gene MGMT in pirosequenziamento. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rectal cancer within 15 cm from the anal verge, without metastases in other organs and surgically resectable, with micro satellite stability and no MGMT gene expression. |
| Tumore nel retto entro 15 cm dallo sfintere anale senza metastasi in altri organi e asportabile chirurgicamente, con stabilità dei microsatelliti e assenza di espressione del gene MGMT. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010023 |
| E.1.2 | Term | Colorectal neoplasms malignant |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective of the trial is to evaluate the activity, in terms of pathologic complete response, of the addition of temozolomide to standard concurrent capecitabine-based chemoradiation, in moleculary selected patient with low-risk locally advance rectal cancer molecularly selected formicrosetellite stability, MGMT negative IHC and MGMT promoter methylation. |
| Valutare l’attività,in termini di percentuali di risposte patologiche complete, dell’aggiunta di una terapia con temozolomide alla terapia standard con capecitabina concomitante alla radioterapia come trattamento preoperatorio per pazienti affetti da tumore del retto localmente avanzato a basso rischio selezionati molecolarmente per presenza di stabilità micro satellitare, negatività immunoistochimica per MGMT e metilazione del promotore di MGMT. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the activity of the addition of temozolomide to the standard concurrent capecitabine-based chemoradiation in terms of R0 resection rate, downstaging rate and sphincter preservation rate in patients with low-risk locally advance rectal cancer molecularly selected formicrosetellite stability, MGMT negative IHC and MGMT promoter methylation.
To estimate the local recurrence rate (defined as the rate of detectable local disease at follow-up after study treatment completion), the progression-free survival and overall survival of this treatment strategy and to further evaluate the safety profile of the combination of temozolomide with capecitabine as radiosensitizing agents in neoadjuvant treatment for locally advanced rectal cancer. |
| Tassi di resezione R0, di tassi di riduzione dimensionale della malattia e di tassi di preservazione sfinterica dell’aggiunta della temozolomide alla chemio-radioterapia standard con capecitabina in pazienti affetti da tumore del retto localmente avanzato a basso rischio selezionati molecolarmente per presenza di stabilità microsatellitare, negatività immunoistochimica per MGMT e metilazione del promotore di MGMT. Tasso di recidive locali (definito come la percentuale di pazienti con evidenza di malattia a livello della sede dell’intervento durante gli esami di follow-up dopo il completamento del trattamento), la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale dei pazienti trattati nello studio. Profilo di sicurezza dell’aggiunta della temozolomide alla capecitabina come agente radiosensibilizzante nella terapia neoadivante del tumore del retto localmente avanzato. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Written informed consent to study procedures;
- Age = 18 years;
- ECOG PS 0-1;
- Life expectancy of at least 5 years (excluding diagnosis of cancer);
- Histologically confirmed diagnosis of rectal adenocarcinoma, with centrally confirmed mismatch repair proficiency by multiplex polymerase chain reaction (PCR), lack of MGMT expression by immunohistochemistry and MGMT promoter methylation by pyrosequencing;
- Locally advanced, resectable disease defined by the presence of at least one of the following features:
o Distal tumor margin at <15 cm from the anal verge;
o cT3N0 or cT1-3N1(with the definition of a clinically positive lymph node being any node = 1 cm);
o Less than four lymph nodes in the mesorectum showing morphological signs on MRI indicating metastatic disease;
o No evidence of enlarged lateral pelvic clinically positive lymph node (> 1 cm);
o No evidence of extramural vascular invasion (EMVI);
o No evidence of metastatic disease by CT scan of the chest and abdomen and total body FDG PET/CT scan;
o No clear indication of involvement of the pelvic side walls by imaging;
- Tumor must be amenable to curative resection (curative resection can include pelvic exenteration);
- Hematopoietic: absolute neutrophil count =1500/mm3; platelet count = 100,000/mm3; haemoglobin level = 10 g/dL;
- Hepatic total bilirubin =1.5 time upper limit of normal (ULN); alkaline phosphatase = 2 times ULN; AST and ALT = 2.5 times ULN Serum creatinine = 1.5 × ULN or renal creatinine clearance = 50 mL/min according to the Cockcroft-Gault formula (or local institutional standard methods). |
- Consenso informato alle procedure dello studio e alle analisi molecolari.
- Età = 18 anni;
- ECOG Performance Status 0-1.
- Aspettativa di vita di almeno 5 anni (senza prendere in considerazione la patologia neoplastica)
- Diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma del retto con conferma centralizzata di stabilità dei microsatelliti valutata in PCR, perdita di espressione immunoistochimica di MGMT e assenza di metilazione del promotore di MGMT al pirosequenziamento.
- Malattia del retto localmente avanzata operabile con le seguenti caratteristiche:
o Distanza dallo sfintere anale < a 15 cm
o Stadio cT3N0 o cT1-3N1 secondo la classificazione TNM (considerando come clinicamente positivi linfonodi con diametro >1 cm);
o Meno di 4 linfonodi nel mesoretto con segni morfologici di malignità alla RMN;
o Assenza di linofnodi clinicamente positivi (diametro >1 cm) in sede laterale pelvica;
o Assenza di invasione vascolare extramurale;
o Assenza di metastasi a distanza alla Tc torace-addome e alla PET-TC con FDG;
o Assenza di segni evidenti di interessamento del pavimento pelvico agli esami strumentali;
- Malattia potenzialmente resecabile con intento curativo;
- Nessun precedente tumore infiltrante del retto;
- Adeguata riserva midollare definita come:Neutrofili >1500/mm3 x 103/µL, Piastrine > 100.000/mm3 x 106/µL, emoglobina > 10 g/dL
- Adeguata funzionalità d’organo definita come: bilirubina totale < 1.5 volte il limite superiore del valore normale (ULN), AST e ALT (SGPT) < 2.5 x ULN, clearance della creatinina (calcolata secondo l’equazione di Cockroft and Gault) >40 mL/mim. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency;
- Previous pelvic RT;
- Any of the following in the 6 months prior to treatment start: myocardial infarction, severe/unstable angina, coronary/peripheral artery bypass graft, congestive heart failure (= New York Heart Association Classification Class II), cerebrovascular accident/stroke, transient ischemic attack, serious cardiac arrhythmia requiring medication or symptomatic pulmonary embolism;
- Uncontrolled coagulopathy;
- Active infection requiring systemic therapy;
- Infection with human immunodeficiency virus (HIV) plus CD4 cells <200/mm3 or AIDS-defining conditions despite HAART;
- Lack of upper gastrointestinal tract integrity or malabsorption syndrome; immune colitis; active inflammatory bowel disease (i.e., patients requiring current medical interventions or who are symptomatic);
- Patients with prior malignancies (with the exception of rectal cancer), including invasive colon cancer, are eligible provided they have been disease-free for = 3 years and are deemed by their physician to be at low risk for recurrence (patients with effectively treated squamous cell or basal cell skin cancer, melanoma in situ, carcinoma in situ of the cervix, or carcinoma in situ of the colon or rectum are eligible even if diagnosed less than 3 years before study enrollment);
- Other severe acute or chronic medical conditions including immune pneumonitis, pulmonary fibrosis or psychiatric conditions including recent (within the past year) or active suicidal ideation or behavior; or laboratory abnormalities that may increase the risk associated with study participation or study treatment administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study;
- Any concomitant drugs contraindicated for use with the trial drugs according to the product information of the pharmaceutical companies;
- Pregnant or lactating women. |
- Deficit di diidropirimidina deidrogenasi;
- Precedente radioterapia pelvica;
- Una delle seguenti condizioni nei 6 mesi precedenti all’avio del trattamento: infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, insufficienza cardiaca congestizia (classe =II secondo la classificazione New York Heart Association), ictus/eventi cerebrovascolari acuti, attacco ischemico transitorio (TIA), aritmia cardiaca severa che richieda trattamento medico o embolia polmonare severa;
- Coagulopatia non controllata;
- Infezione attiva che richieda terapia sistemica;
- Infezione da virus dell’immunodeficienza acquisita (HIV) con un valore di CD4 cells <200/mm3 o un quadro conclamato di AIDS nonostante la terapia antiretrovirale;
- Sindrome da malassorbimento e deficit di integrità del tratto gastroenterico; colite autorimmune, malattia infiammatoria cronica intestinale in fase attiva (ad esempio pazienti sintomatici o che richiedano al momento della randomizzazione un trattamento medico;
- Paziente con anamensi di neoplasie maligne (ad eccezione della diagnosi di carcinoma del retto) incluso il tumore del colon infiltrante, sono elegibili se il paziente è libero da malattia da non meno di tre anni e sono considerati dal medico a basso rischio di recidiva (pazienti con anamnesi di carcinoma squamoso della cute o basalioma adeguatamente tratta, melanoma in situ, carcinoma in situ della cervice o carcinoma in situ del colon o del retto solo elegibili anche sela diagnosi era stata effettuata a meno di tre anni dall’arruolamento nello studio);
- Altre patologia acute o croniche severe inslusa la polmonite autoimmune, fibrosi polmonare o patologie psichiatriche incluse idee suicidarie o tentativi di suicidio recenti (nell’aano precedente) o attive; anomalie laboratoristiche che, a giudizio del medico dello studio, siano indicative di un rischio aumentato derivante dal trattamento previsto dallo studio o che possa interferire con l’intepretazione dei risultati dello studio e rendere il paziente non candidabile allo studio.
- Assunzione di qualsiasi farmaco il cui uso concomitante al trattamento dello studio sia controindicato secondo scheda tecnica;
- Donne in gravidanza o allattamento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Pathologic complete response (pCR), defined as complete histological regression with no available tumor cells (yT0N0) in the intention-to-treat population. |
| Risposta patologica completa (ypT0N0), definita come assenza di cellule tumorali vitali nel tessuto asportato durante l’intervento chirurgico, nella popolazione intention-to-treat. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Tumor downstaging rate (defined as the rate of reduction in the stage of the tumor as a result of therapy, from a more to a less threatening stage); Sphincter preservation rate (defined as the percentage of patients with preserved ano-rectal sphincter after surgery); Local recurrence rate (defined as the rate of detectable local disease at follow-up after study treatment completion); disease-free survival; overall survival; - R0 resection rate (defined as the rate of microscopically margin-negative resections) |
| Tasso di retro-stadiazione della neoplasia (definito come il tasso di riduzione dello stadio della come effetto della terapia, in termini di conversione da uno stadio più avanzato ad uno stadio meno avanzato); Tasso di preservazione sfinterica (definito come percentuale di pazienti che riescono a ricevere un trattamento chirurgico con preservazione dello sfintere anale; - Tasso di recidiva locale (definito come il tasso di pazienti con malattia locale rioscontrabile nel corso del follow-up dopo il completamento del trattamento da studio); Sopravvivenza libera da malattia; sopravvivenza globale; Tasso di resezioni R0 (definito come il tasso di interventi con margini microscopicamente non infiltrati da neoplasia) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 months; 24 months; 60 months; 60 months; 60 months; 24 months |
| 24 mesi; 24 mesi; 60 mesi; 60 mesi; 60 mesi; 24 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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