| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Myeloid Leukemia with NPM1 mutation. |
| Leucemia Mieloide Acuta con mutazione NPM1. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Disease that develops in the bone marrow and progresses quickly. If immature cells in the marrow, the corpuscular part of the blood, undergo mutations and become adults, AML is born. |
| Malattia che si sviluppa nel midollo osseo e progredisce velocemente. Se le cellule immature nel midollo, la parte corpuscolata del sangue, subiscono mutazioni diventando adulte, si origina la LMA. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10000880 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10000880 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10081513 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukaemia refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10060558 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the trial is to determine the efficacy of venetoclax and azacitidine in preventing morphological relapse in adult NPM1mut AML patients who experience molecular relapse/progression during chemotherapy treatment or subsequent follow-up monitoring. |
| L' obiettivo primario dello studio è determinare l efficacia di venetoclax e azacitidina nel prevenire la ricaduta morfologica in pazienti adulti affetti da leucemia mieloide acuta con mutazione di NPM1 in ricaduta /progressione molecolare durante il trattamento con chemioterapia o successivo follow up. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the rate of MRD-negativity achieved with venetoclax-azacitidine
- To evaluate the number of patients who proceed to allogeneic stem cell transplant (alloSCT)
- To evaluate the number of patients who proceed to alloSCT in MRD-negativity
- To evaluate Overall Survival (OS)
- To evaluate Progression-Free Survival (PFS)
- To evaluate Molecular Disease-Free Survival (MDFS)
- To evaluate Molecular progression-free survival (MPFS)
- To evaluate safety and toxicity of venetoclax-azacitidine in the experimental setting |
- Valutare il tasso di MRD negatività raggiunto con venetoclax-azacitidina
- Valutare il numero di pazienti che procedono al trapianto allogenico di cellule staminali (alloSCT)
- Valutare il numero di pazienti che procede all’alloSCT in condizioni di MRD negatività
- Valutare l’Overall Survival (OS)
- Valutare la Progression-Free Survival (PFS)
- Valutare la Molecular Disease-Free Survival (MDFS)
- Valutare la Molecular progression-free survival (MPFS)
- Valutare la sicurezza e la tossicità di venetoclax-azacitidina in condizioni sperimentali. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenomics
Version: 1.0
Date: 27/04/2021
Title: Translational Reesearch
Objectives: 1. To evaluate MRD disease monitoring on peripheral blood and bone marrow samples 2. To evaluate association of concomitant mutations, i.e. FLT3 mutational status, IDH1/2 mutations, with response to venetoclax-azacitidine therapy
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Farmacogenomica
Versione: 1.0
Data: 27/04/2021
Titolo: Ricerca Traslazionale
Obiettivi: 1.Valutare il monitoraggio della malattia da MRD sul sangue periferico e sul midollo osseo campioni 2. Valutare l'associazione di mutazioni concomitanti, ad esempio lo stato mutazionale FLT3, IDH1 / 2 mutazioni, con risposta alla terapia venetoclax-azacitidina
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Subject must be greater than or equal to 18 years of age
2. Subject must have received previous diagnosis of NPM1mut AML with or without concomitant FLT3-TKD or FLT3-ITD
3. At screening, subject must have confirmed NPM1 type A, B, or D mutant transcripts
4. Subject must be eligible for alloSCT, according to transplant center policy
5. Subject must have undergone at least two cycles of conventional anthracycline- and cytarabine based chemotherapy, achieving first CR (CR1)
6. Subject must be in morphological CR1 with bone marrow detectable minimal residual disease (MRD) positivity, defined as qRT-PCR NPM1 transcript = 0.01/100 ABL1 copies and confirmed in two consecutive determinations performed at 2 to 4 weeks’ distance:
a. Molecular progression is defined in patients with molecular persistence at low copy number as an increase of MRD copy number = 1 log10 between 2 positive samples.
b. Molecular relapse is defined in patients previously tested MRD negative as an increase in MRD copy number = 1 log10 between 2 positive samples
7. Subject must have a projected life expectancy of at least 12 weeks.
8. Subject must have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance status < 2
9. Subject must have adequate renal and hepatic function per local laboratory reference range as follows:
- Aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) < 3.0X ULN
- Bilirubin =1.5 x ULN (unless bilirubin rise is due to Gilbert’s syndrome or of non-hepatic origin)
- Subject must have adequate renal function as demonstrated by a creatinine clearance = 30 mL/min; calculated by the Cockcroft Gault formula or measured by 24 hours’urine collection.
10. Female subjects of childbearing potential must have negative results for pregnancy test at screening
11. Female and male patients who are fertile must agree to use an effective form of contraception with their sexual partners from screening through 3 months after the end of treatment.
12. Signed written informed consent according to ICH/EU/GCP and national local laws. |
1. Pazienti di età maggiore o uguale a 18 anni
2. Pazienti che hanno ricevuto una precedente diagnosi di leucemia mieloide acuta con mutazione di NPM1 con o senza concomitante mutazione di FLT3-TKD o FLT3-ITD
3. Allo screening, i pazienti devono avere confermato il trascritto mutante di NPM1 (tipo A, B o D)
4. I pazienti devono essere elegibili per il trapianto allogenico di cellule staminali (alloSCT), secondo la procedura di trapianto del centro
5. I pazienti devono aver ricevuto almeno due cicli di chemioterapia convenzionale con antraciclina e citarabina, raggiungendo la prima remissione completa (CR1)
6. I pazienti devono essere in CR1 morfologica con MRD positività rilevabile a livello del midollo osseo, definita mediante analisi qRT-PCR del trascritto di NPM1 con numero di copie = 0.01/100 ABL1 e confermata in due determinazioni consecutive effettuate da 2 a 4 settimane di distanza:
a. La progressione molecolare è definita nei pazienti con persistenza molecolare di un basso numero di copie come un incremento del numero di copie MRD = 1 log10 tra due campioni positivi
b. La ricaduta molecolare è definita nei pazienti precedentemente MRD negativi come un incremento del numero di copie MRD= 1 log10 tra due campioni positivi.
7. I pazienti devono avere un’aspettativa di vita di almeno 12 settimane
8. I pazienti devono avere un Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance status < 2
9. I pazienti devono avere un’adeguata funzione renale ed epatica, secondo i valori di riferimento del laboratorio locale, così come segue:
- Aspartato transaminasi (AST) and alanina transaminasi (ALT) < 3.0X ULN
- Bilirubina =1.5 x ULN (a meno che l’aumento di bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o ad un’origine non epatica)
- Clearance della creatinina = 30 mL/min, calcolata con la formula di Cockcroft Gault o misurata mediante raccolta delle urine nelle 24 ore.
10. Le donne potenzialmente fertili devono avere un risultato negativo del test di gravidanza al momento dello screening
11. Le donne e gli uomini che sono fertili devono essere disposti ad utilizzare un metodo contraccettivo efficace con i propri partner sessuali, dal momento dello screening per i tre mesi successive alla fine del trattamento
12. Consenso informato scritto firmato in accordo a ICH/EU/GCP e leggi locali nazionali |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has acute promyelocytic leukemia (APL)
2. Subject has known active CNS involvement with AML
3. Subject has received previous treatment with venetoclax and/or hypomethylating agents
4. Subject has undergone alloSCT for AML
5. Subject has more than 5% of bone marrow blast cells at screening bone marrow aspirate
6. Subject is known to be positive for HIV
7. Evidence of other clinically significant uncontrolled condition(s) including, but not limited to:
a. Uncontrolled and/or active systemic infection (viral, bacterial or fungal)
b. Chronic hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C (HCV) requiring treatment. Note: subjects with serologic evidence of prior vaccination to HBV (i.e. hepatitis B surface (HBs) antigen negative-, anti-HBs antibody positive and anti-hepatitis B core (HBc) antibody negative) or positive anti-HBc antibody from intravenous immunoglobulins (IVIG) may participate.
8. Cardiac history of CHF requiring treatment or Ejection Fraction = 50% or chronic stable angina;
9. DLCO = 65% or FEV1 = 65%;
10. Creatinine clearance < 30 ml/min
11. Subject has a cardiovascular disability status of New York Heart Association Class > 2
a. Class 2 is
i. defined as cardiac disease in which patients are comfortable at rest but ordinary physical activity
ii. results in fatigue, palpitations, dyspnea, or anginal pain
12. Patients who are pregnant or breast feeding and adults of reproductive potential not employing an effective method of birth control (women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 48 hrs prior to administration of induction therapy). Post-menopausal women must be amenorrhoic for at least 12 months to be considered of non-child bearing potential. Male and female patients must agree to employ an effective barrier method of birth control throughout the study and for up to 3 months following discontinuation of study drugs.
13. Patients unwilling or unable to comply with the protocol |
1. Pazienti con leucemia promielocitica acuta (APL)
2. Pazienti con AML avente un coinvolgimento attivo del Sistema Nervoso Centrale
3. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con venetoclax e/o agenti ipometilanti
4. Pazienti che sono stati sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali (alloSCT) per AML
5. Pazienti che hanno più del 5% di blasti cellulari nel midollo osseo, al momento dello screening mediante agoaspirato midollare
6. Sierologia HIV positiva
7. Evidenze di altre condizioni clinicamente significative non controllate, che includono ma non sono limitate a:
a. infezioni sistemiche incontrollate e/o attive (virali, batteriche o fungine)
b. infenzione cronica da hepatitis B virus (HBV) o hepatitis C virus (HCV) che richiede trattamento.
Nota: i pazienti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione per HBV (per esempio negatività agli antigeni di superficie (HBs), positività agli anticorpi anti-HBs e negatività agli anticorpi anti-hepatitis B core (HBc) o positività agli anticorpi anti-HBc da immunoglobuline endovena (IVIG, intravenous immunoglobulins) possono partecipare.
8. Storia cardiaca di Congestive Heart Failure che richiede trattamento o frazione di eiezione = 50% o angina stabile cronica
9. DLCO = 65% o FEV1 = 65%;
10. Clearance della creatinina < 30 ml/min
11. Pazienti che hanno uno stato di disabillità cardiovascolare New York Heart Association class > 2. La classe 2 è:
i. definita come una malattia cardiaca nella quale i pazienti sono comfortable a riposo ma l’attività fisica quotidiana
ii. risulta in affaticamento, palpitazioni, dispnea o angina
12. Pazienti in gravidanza o allattamento e adulti potenzialmente fertili che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite (le donne devono avere un risultato negativo di test di gravidanza nelle 48 ore precedenti alla somministrazione della terapia). Donne in post-menopausa devono essere amenorreiche per almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili. Uomini e donne devono essere disposti ad utilizzare un metodo contraccettivo di barriera efficace per tutta la durata dello studio e per i tre mesi successivi all’interruzione del farmaco
13. Pazienti che non vogliono o non sono in grado di aderire al protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Percentage of patients who do not experience overt relapse at 6 months or within stem cell transplant |
| Percentuale di pazienti che non presentano ricadute evidenti a 6 mesi o durante un trapianto di cellule staminali |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
MRD negativity rate at 3 and 6 months and at transplant
• Percentage of patients undergoing alloSCT in CR
• Percentage of patients undergoing alloSCT in MRD negativity
• Disease Progression rate at 3, 6 and 12 months and at transplant
• Molecular Disease Progression at 3, 6 and 12 months and at transplant
• Overall Survival (OS), defined as the number of days between the first study drug administration
and death from any cause or lost to follow up.
• Progression-Free Survival (PFS), defined as the number of days between the first study drug
administration and any event including disease progression or death.
• Molecular Disease-Free Survival (MDFS), defined as the number of days between the data of
response (MRD negativity) and molecular disease progression or death.
• Molecular progression-free survival (MPFS), defined as the number of days between the first study
drug administration and molecular disease progression or death.
• Safety and toxicity of venetoclax-azacitidine in the experimental setting |
.Tasso di negatività della MRD a 3 e 6 mesi e al trapianto
• Percentuale di pazienti sottoposti a alloSCT in CR
• Percentuale di pazienti sottoposti a alloSCT in negatività da MRD
• Tasso di progressione della malattia a 3, 6 e 12 mesi e al trapianto
• Progressione della malattia molecolare a 3, 6 e 12 mesi e al trapianto
• Sopravvivenza globale (OS), definita come il numero di giorni tra la prima somministrazione del farmaco in studio
e morte per qualsiasi causa o persa a seguito.
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il numero di giorni tra il primo farmaco in studio
somministrazione e qualsiasi evento inclusa la progressione della malattia o la morte.
• Molecular Disease-Free Survival (MDFS), definito come il numero di giorni tra i dati di
risposta (negatività MRD) e progressione o morte della malattia molecolare.
• Sopravvivenza libera da progressione molecolare (MPFS), definita come il numero di giorni tra il primo studio
somministrazione di farmaci e progressione o morte della malattia molecolare.
• Sicurezza e tossicità di venetoclax-azacitidina in ambiente sperimentale |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At 3,6 and 12 months |
| A 3, 6 e 12 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 22 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Visit Last Subject |
| Ultima Visita dell'Ultimo Paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 12 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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