| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| ASTHMA UNCONTROLLED ON MEDIUM DOSES OF INHALED CORTICOSTEROIDS IN COMBINATION WITH LONG-ACTING ß2- AGONISTS |
| ASMA NO CONTROLADA EN DOSIS MEDIAS DE CORTICOSTEROIDES INHALADOS EN COMBINACIÓN CON AGONISTAS ß2- DE ACCIÓN PROLONGADA |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10003555 |
| E.1.2 | Term | Asthma bronchial |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate the superiority of medium-dose BDP/FF/GB pMDI (100/6/12.5 μg, 2 puffs bid) compared to high-dose BDP/FF pMDI
(200/6 pMDI μg, 2 puffs bid) in terms of the proportion of subjects exhibiting on average no Persistent Airflow Limitation (NPAL) over 26 weeks of treatment in the study sub-population with Persistent Airflow Limitation (PAL) at screening.
-A subject is defined as having PAL at screening if their postbronchodilator
(salbutamol) FEV1/FVC ratio is < 0.7.
-A subject is defined as having NPAL during the treatment period if the mean of their 2h post-dose FEV1/FVC ratios collected during the 26-week treatment period (i.e. from Week 0 to Week 26) is ≥ 0.7. |
Demonstrar la superioridad de la dosis media de BDP/FF/GB pMDI (100/6/12,5 μg, dos inhalaciones dos veces al día) en comparación con la dosis alta de BDP/FF pMDI (200/6 μg, dos inhalaciones dos veces al día) en lo que respecta a la proporción de sujetos que presentan una media de limitación al flujo aéreo no persistente (LFANP) durante 26 semanas de
tratamiento en la subpoblación del estudio con limitación al flujo aéreo persistente (LFAP) en el momento de la selección.
-Un sujeto con LFAP en la selección se caracteriza por tener un cociente entre FEV1/FVC <0,7 después de usar el broncodilatador (salbutamol).
-Un sujeto con LFANP durante el periodo de tratamiento se caracteriza por tener una media de cocientes entre FEV1/FVC de
≥0,7 a las 2 h de la administración de fármaco recogidos durante el periodo de tratamiento de 26 semanas (es decir, desde la semana 0 a la 26). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To demonstrate the superiority of medium-dose BDP/FF/GB pMDI (100/6/12.5 μg, 2 puffs bid) compared to high dose BDP/FF pMDI (200/6 μg, 2 puffs bid) in terms of change from baseline in pre-dose FEV1 at Week 26 in the study sub-population meeting PAL criterion at screening. |
| Demonstrar la superioridad de la dosis media de BDP/FF/GB pMDI (100/6/12,5 μg, dos inhalaciones dos veces al día) en comparación con la dosis alta BDP/FF pMDI (200/6 μg, dos inhalaciones dos veces al día) en lo que respecta a la variación desde el momento basal del FEV1 antes de la administración del fármaco en la semana 26 en la subpoblación del estudio que cumpla los criterios de LFAP en el momento de la selección. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Informed consent: Subject’s written informed consent obtained prior to any study related procedures;
2.Gender and age: Male or female subjects aged ≥ 18 and ≤ 75 years;
3.Diagnosis of asthma: A documented diagnosis of permanent asthma for at least 1 year according to GINA recommendations (Box 1-2, GINA report 2021), and with diagnosis before the subject’s age of 40 years;
4.Stable asthma therapy: a stable treatment with medium dose of Inhaled corticosteroids (ICS) (extrafine BDP daily dose > 200 and ≤400 µg or estimated clinically comparable dose, as described in GINA 2021 box 3-6) plus a long-acting ß2-agonist (LABA) (formoterol 24 µg or salmeterol 100 µg or vilanterol 25 µg or other approved dose of LABA as clinically comparable to the others) for at least 4 weeks prior to screening;
5.Lung function: A pre bronchodilator FEV1 < 80% of the predicted normal value, after appropriate washout from bronchodilators, at the screening and randomisation visits;
6.Reversibility of bronchoconstriction: A demonstrated increase in FEV1 > 12% and > 200 mL over baseline within 30 minutes after inhaling 400 µg of salbutamol pMDI (based on ATS/ERS guidelines);
7.A Post-bronchodilator FEV1/FVC ratio ≥ 0.5 within 30 minutes after inhaling 400 µg of salbutamol pMDI at screening (based on ATS/ERS guidelines);
8.Poor Asthma control: Evidence of poorly controlled or uncontrolled asthma as based on an Asthma Control Questionnaire© (ACQ-7) score ≥ 1.5 at screening and at randomisation;
9.History of exacerbations: A documented history of one or more asthma exacerbations requiring treatment with systemic corticosteroids or emergency department visit or inpatient hospitalisation in the last 3 years prior to screening;
10.A cooperative attitude and ability:
- to correctly use the pMDI inhalers;
- to perform all trial related procedures including technically acceptable pulmonary function tests;
- to correctly use the e-Diary/e-Peak flow meter and home-spirometry device.
11.Female subjects:
a.Woman of Childbearing Potential (WOCBP) fulfilling one of the following criteria:
i.WOCBP with fertile male partners: they and/or their partner must be willing to use a highly effective birth control method from the signature of the informed consent and until the follow-up call or
ii.WOCBP with non-fertile male partners (contraception is not required in this case).
or
b.Female patient of non-childbearing potential defined as physiologically incapable of becoming pregnant (i.e. post-menopausal or permanently sterile). Tubal ligation or partial surgical interventions are not acceptable. If indicated, as per investigator’s request, post-menopausal status may be confirmed by follicle-stimulating hormone levels (according to local laboratory ranges). |
1. Consentimiento informado: consentimiento informado por escrito del sujeto obtenido antes de realizar ninguno de los procedimientos del estudio.
2. Sexo y edad: varones o mujeres con edades comprendidas entre ≥18 y ≤75 años.
3. Diagnóstico de asma: diagnóstico documentado de asma permanente durante un mínimo de 1 año, conforme a las recomendaciones de la GINA (recuadro 1-2, GINA 2021 Reports), y con diagnóstico antes de que los sujetos cumplieran 40 años.
4. Tratamiento antiasmático estable: un tratamiento estable con dosis media de corticoesteroides inhalados (ICS) (dosis diaria de formulación extrafina de BDP >200 y ≤400 μg o dosis estimada clínicamente comparable, como se indica en los recuadros 3-6 de GINA 2021) más un agonista ß2 de acción prolongada (LABA) (formoterol 24 μg o salmeterol 100 μg o vilanterol 25 μg u otro tratamiento aprobado de LABA clínicamente comparable con los otros) durante un mínimo de 4 semanas antes de la selección.
5. Función pulmonar: un FEV1 antes del broncodilatador <80 % del valor normal previsto, después del correspondiente periodo de reposo de los broncodilatadores, en las visitas de selección y aleatorización.
6. Reversibilidad de la broncoconstricción: aumento demostrado en el FEV1 >12 % y >200 ml durante el momento basal en el plazo de 30 minutos después de inhalar 400 μg de salbutamol pMDI (conforme a las directrices de la ATS/ERS).
7. Un cociente entre FEV1/FVC posterior al broncodilatador ≥0,5 en el plazo de 30 minutos después de inhalar 400 μg de salbutamol pMDI en el momento de la selección (conforme a las directrices de la ATS/ERS).
8. Control deficiente del asma: pruebas de asma no controlado o mal controlado conforme a una puntuación en el Asthma Control Questionnaire© (ACQ-7) ≥1,5 en las visitas de selección y aleatorización.
9. Antecedentes de exacerbaciones: antecedentes documentados de una o más exacerbaciones de asma que necesitaron tratamiento con corticoesteroides sistémicos o visita al servicio de urgencias u hospitalización del paciente en los últimos 3 años antes de la visita de selección.
10. Actitud y capacidad de cooperación:
-para usar correctamente los inhaladores pMDI;
-para llevar a cabo todos los procedimientos relacionados con el ensayo, como las pruebas funcionales respiratorias técnicamente aceptables; y
-para usar correctamente el diario electrónico, el espirómetro electrónico y el espirómetro de uso doméstico.
11. Mujeres:
a. Las mujeres en edad fértil (MEF) deberán cumplir uno de los siguientes criterios:
i. MEF con parejas masculinas fértiles: ellas o sus parejas deberán estar dispuestos a utilizar un anticonceptivo con una alta eficacia desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta la llamada de seguimiento; o
ii. MEF con parejas masculinas no fértiles (en este caso no se requiere anticoncepción).
Para obtener una definición de MEF y varón fértil, así como la lista de métodos anticonceptivos muy eficaces, véase el apéndice 4.
o bien
b. Las pacientes sin posibilidad de quedar embarazadas son aquellas que no pueden quedarse embarazadas desde un punto de vista fisiológico (es decir, posmenopáusicas o estériles de forma permanente, conforme a las definiciones indicadas en el apéndice 4). No se aceptan en este caso la ligadura de trompas ni las intervenciones quirúrgicas parciales. Si está indicado, a petición del investigador, el estado posmenopáusico puede confirmarse mediante los niveles de la hormona foliculoestimulante (según los intervalos del laboratorio local). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Pregnant or lactating woman where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until termination of the gestation, confirmed by a positive pregnancy test (serum pregnancy test to be performed at screening visit and urine pregnancy test to be performed prior to randomisation);
2.Run-in compliance to study drug and e-Diary completion < 50% at randomisation;
3.History of “at risk” asthma: History of near fatal asthma or of a past hospitalisation for asthma in intensive care unit which, in the judgement of the Investigator, may place the subject at undue risk;
4.Recent exacerbation: hospitalisation, emergency room admission or use of systemic corticosteroids for an asthma exacerbation in the 4 weeks prior to screening visit or during the run-in period;
Note: Subjects experiencing an exacerbation during the run-in period may be re-screened once, at least 4 weeks after recovery.
5.Non-permanent asthma: exercise-induced, seasonal asthma (as the only asthma-related diagnosis) not requiring daily asthma control medicine;
6.Subjects using systemic corticosteroid medication in the 4 weeks or slow release corticosteroids in the 12 weeks, prior to screening;
7.Asthma requiring use of biologics: Subjects receiving asthma treatment with an injectable biologic drug such as monoclonal antibodies;
8.Respiratory disorders other than asthma: Subjects with known respiratory disorders other than asthma. This can include but is not limited to: diagnosis of COPD as defined by the current guidelines (e.g. GOLD Report), known α1-antitrypsine deficiency, active tuberculosis, bronchiectasis, sarcoidosis, lung fibrosis, pulmonary hypertension and interstitial lung disease;
9.Lung cancer or history of lung cancer: Subjects with an active diagnosis of lung cancer or a history of lung cancer;
10.Lung resection: Subjects with a history of lung volume resection;
11.Respiratory tract infection: Subjects with respiratory tract infection within 4 weeks prior to screening or during the run-in period;
Note: Subjects experiencing a respiratory tract infection during the run-in period may be re-screened once, at least 4 weeks after recovery.
12.Smoking status: Current smoker or ex-smoker with a smoking history of ≥ 10 pack-years (pack-years = the number of cigarette packs per day times the number of years). Ex- smokers must have stopped smoking for ≥1 year (≥ 6 months for e-cigarettes).
13.Cancer or history of cancer (other than lung): Subjects with active cancer or a history of cancer with less than 5 years disease free survival time (whether or not there is evidence of local recurrence or metastases). Localised carcinoma (e.g. basal cell carcinoma, in situ carcinoma of the cervix adequately treated, …) is acceptable;
14.Cardiovascular diseases: Subjects who have clinically significant (CS) cardiovascular condition according to Investigator’s judgement, such as but not limited to: congestive heart failure (NYHA class IV), unstable or acute ischaemic heart disease in the last year prior to screening, history of sustained and non-sustained cardiac arrhythmias diagnosed in the last 6 months prior to screening (sustained meant lasting more than 30 seconds or ending only with external action, or led to haemodynamic collapse; non-sustained meant > 3 beats < 30 seconds, and or ending spontaneously, and or asymptomatic), high degree impulse conduction blocks (> 2nd degree atrioventricular block type 2),persistent, long standing or paroxysmal atrial fibrillation (AF);
Note: Subjects with permanent AF (for at least 6 months prior screening) with a resting ventricular rate < 100/min, controlled with a rate control strategy (i.e. selective β blocker, calcium channel blocker, pacemaker placement, digoxin or ablation therapy) can be considered for enrolment;
15.ECG criteria: Any abnormal and clinically significant 12-lead ECG that in the investigator's opinion would affect efficacy or safety evaluation or place the subjects at risk.
16.ECG QTcF: Male subjects with a Fridericia’s corrected QT interval (QTcF) >450 msec and female subjects with a QTcF >470 msec at screening are not eligible (not applicable for subjects with permanent atrial fibrillation and for subjects with pacemaker);
17.Subjects with a medical history or current diagnosis of narrow angle glaucoma, symptomatic prostatic hypertrophy, urinary retention bladder neck obstruction that, in the opinion of the Investigator, would prevent use of anticholinergic agents;
Note: Benign prostatic hyperplasia subjects who are stable under treatment can be considered for inclusion.
18.CNS disorders: Subjects with a history of symptoms or significant neurological disease such as but not limited to transient ischemic attack (TIA), stroke, seizure disorder or behavioural disturbances according to the investigator’s opinion;
For full list please refer to the protocol. |
1. Mujeres embarazadas o lactantes, donde "embarazo" se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta el final de la gestación, confirmado por una prueba de embarazo positiva (prueba de embarazo en suero realizada en la visita de selección y prueba de embarazo en orina realizada antes de la aleatorización).
2. Cumplimiento de preinclusión con el fármaco del estudio y cumplimentación del diario electrónico <50 % en la aleatorización.
3. Antecedentes de asma "de riesgo": antecedentes de asma casi mortal o de una hospitalización anterior por asma en la unidad de cuidados intensivos que, a juicio del investigador, pueda suponer un riesgo excesivo para el sujeto.
4. Exacerbación reciente: hospitalización, admisión en la sala de urgencias o uso de corticoesteroides sistémicos para una exacerbación de asma en las 4 semanas anteriores a la visita de selección o durante el periodo de preinclusión.
Nota: Los sujetos que sufran una exacerbación durante el periodo de preinclusión pueden volver a someterse a selección una vez, como mínimo 4 semanas después de la recuperación.
5. Asma no permanente: el asma estacional, inducido por el ejercicio que no requiere medicación diaria para el control del asma.
6. Los sujetos que usen corticoesteroides sistémicos en el periodo de 4 semanas o corticoesteroides de liberación lenta en el periodo de 12 semanas antes de la selección.
7. Asma que requiere el uso de biofármacos: los sujetos que reciban tratamiento antiasmático con un biofármaco inyectable, como anticuerpos monoclonales.
8. Trastornos respiratorios distintos del asma: los sujetos con trastornos respiratorios conocidos distintos del asma. Por ejemplo: diagnóstico de EPOC, tal como se define en las directrices actuales, deficiencia de α1 antitripsina, tuberculosis activa, bronquiectasia, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar y enfermedad pulmonar intersticial.
9. Cáncer de pulmón o antecedentes de cáncer de pulmón: sujetos con un diagnóstico activo de cáncer de pulmón o antecedentes de cáncer de pulmón.
10. Resección pulmonar: sujetos con antecedentes de resección de volumen pulmonar.
11. Infección en las vías respiratorias: sujetos con infección en las vías respiratorias en las 4 semanas anteriores a la selección o durante el periodo de preinclusión.
Nota: Los sujetos que sufran una infección en las vías respiratorias durante el periodo de preinclusión pueden volver a someterse a selección una vez, como mínimo 4 semanas después de la recuperación.
12. Tabaquismo: fumador o exfumador con antecedentes de tabaquismo de ≥10 paquetes-año (paquetes-año = el número de paquetes de cigarrillos al día por el número de años). Los exfumadores deben haber dejado de fumar ≥1 año.
13. Cáncer o antecedentes de cáncer: sujetos con cáncer activo o antecedentes de cáncer con un periodo inferior a 5 años de tiempo de supervivencia sin cáncer. Se acepta el carcinoma localizado.
14. Enfermedades cardiovasculares: sujetos que sufran una afección cardiovascular clínicamente significativa (CS) según el criterio del investigador; por ejemplo: insuficiencia cardíaca congestiva (clase IV de la NYHA), cardiopatía isquémica inestable o aguda en el último año antes de la selección, antecedentes de arritmias cardíacas sostenidas y no sostenidas diagnosticadas en los últimos 6 meses antes de la selección ("sostenida" significa que dura más de 30 segundos o que solo finaliza con acción externa, o que provoca colapso hemodinámico; "no sostenida" significa >3 latidos en <30 segundos o que termina de forma espontánea o que es asintomática), bloqueos de conducción de impulsos de alto grado (bloqueo auriculoventricular >2o grado de tipo 2), fibrilación auricular (FA) persistente, de larga duración o paroxística.
15. Criterios del ECG: un ECG de 12 derivaciones anómalo y clínicamente significativo que, en opinión del investigador, pueda afectar a la evaluación de la eficacia o la seguridad o suponer un riesgo para los sujetos.
16. QTcF del ECG: los varones con un intervalo QT corregido de Fridericia (QTcF) >450 ms y las mujeres con un QTcF >470 ms en la visita de selección no podrán participar en el estudio (no procede en el caso de sujetos con fibrilación auricular permanente ni para sujetos con marcapasos).
17. Los sujetos con antecedentes o diagnóstico actual de glaucoma de ángulo cerrado, hipertrofia prostática sintomática, obstrucción del cuello vesical con retención urinaria que, en opinión del investigador, podría evitar el uso de fármacos anticolinérgicos.
Nota: Se puede considerar la participación de los sujetos con hiperplasia prostática benigna que estén estables con tratamiento.
18. Trastornos del SNC: sujetos con antecedentes de síntomas o enfermedad neurológica importante, por ejemplo, accidente isquémico transitorio (AIT), accidente cerebrovascular, epilepsia o trastornos del comportamiento, según la opinión del investigador.
Para obtener la lista completa, consulte el protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of subjects exhibiting on average NPAL - status over 26 weeks of treatment in the study sub-population meeting PAL criterion at screening. |
| Proporción de sujetos que presentan estado medio de LFNAP durante las 26 semanas de tratamiento en la subpoblación del estudio que cumpla los criterios de LFAP en el momento de la selección. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Over 26 weeks of treatment |
| 26 semanas de tratamiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Change from baseline in pre-dose morning FEV1 at Week 26 in the study sub-population meeting PAL criterion at screening. |
| Variación desde el momento basal en el valor de FEV1 por la manaña antes de la administración del fármaco, en la semana 26 en la subpoblación del estudio que cumpla los criterios de LFAP en el momento de la selección. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to week 26 |
| Desde el momento basal a la semana 26 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tolerability |
| tolerabilidad |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 201 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Czechia |
| Finland |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Latvia |
| Netherlands |
| Poland |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 17 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 25 |
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