| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| ASTHMA UNCONTROLLED ON MEDIUM DOSES OF INHALED CORTICOSTEROIDS IN COMBINATION WITH LONG-ACTING ß2- AGONISTS |
ASMA NON CONTROLLATO CHE ASSUMONO DOSI MEDIE DI CORTICOSTEROIDI PER INALAZIONE IN
COMBINAZIONE CON ß2-AGONISTI A LUNGA DURATA D’AZIONE |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10003555 |
| E.1.2 | Term | Asthma bronchial |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate the superiority of medium-dose BDP/FF/GB pMDI (100/6/12.5 µg, 2 puffs bid) compared to high-dose BDP/FF pMDI (200/6 pMDI µg, 2 puffs bid) in terms of the proportion of subjects exhibiting on average no Persistent Airflow Limitation (NPAL) over 26 weeks of treatment in the study sub-population with Persistent Airflow Limitation (PAL) at screening.
•A subject is defined as having PAL at screening if their post-bronchodilator (salbutamol) FEV1/FVC ratio is < 0.7.
•A subject is defined as having NPAL during the treatment period if the mean of their 2h post-dose FEV1/FVC ratios collected during the 26-week treatment period (i.e. from Week 0 to Week 26) is = 0.7.
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Dimostrare la superiorità di BDP/FF/GB pMDI a dose media (100/6/12,5 µg, 2 inalazioni due volte al giorno) rispetto a BDP/FF pMDI ad alta dose (200/6 µg, 2 inalazioni due volte al giorno) in termini di percentuale di soggetti che mostrano in media assenza di limitazione persistente del flusso nelle vie aeree (NPAL) nell'arco di 26 settimane di trattamento nella sottopopolazione dello studio che presenta limitazione persistente del flusso nelle vie aeree (PAL) allo screening.
¿ Un soggetto è definito come avente PAL allo screening se il rapporto FEV1/FVC post-broncodilatatore (salbutamolo) è < 0,7.
¿ Un soggetto è definito come avente NPAL durante la fase di trattamento se la media dei rapporti FEV1/FVC 2 ore post-dose, raccolti durante la fase di trattamento di 26 settimane (ovvero dalla Settimana 0 alla Settimana 26) è = 0,7. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To demonstrate the superiority of medium-dose BDP/FF/GB pMDI (100/6/12.5 µg, 2 puffs bid) compared to high dose BDP/FF pMDI (200/6 µg, 2 puffs bid) in terms of change from baseline in pre-dose FEV1 at Week 26 in the study sub-population meeting PAL criterion at screening. |
| Dimostrare la superiorità di BDP/FF/GB pMDI a dose media (100/6/12,5 µg, 2 inalazioni due volte al giorno) rispetto a BDP/FF ad alta dose (200/6 µg, 2 inalazioni due volte al giorno) in termini di variazione dal basale del FEV1 pre-dose alla Settimana 26 nella sottopopolazione dello studio che soddisfa il criterio PAL allo screening. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Informed consent: Subject’s written informed consent obtained prior to any study related procedures;
2.Gender and age: Male or female subjects aged = 18 and = 75 years;
3.Diagnosis of asthma: A documented diagnosis of permanent asthma for at least 1 year according to GINA recommendations (Box 1-2, GINA report 2021), and with diagnosis before the subject’s age of 40 years;
4.Stable asthma therapy: a stable treatment with medium dose of Inhaled corticosteroids (ICS) (extrafine BDP daily dose > 200 and =400 µg or estimated clinically comparable dose, as described in GINA 2021 box 3-6) plus a long-acting ß2-agonist (LABA) (formoterol 24 µg or salmeterol 100 µg or vilanterol 25 µg or other approved dose of LABA as clinically comparable to the others) for at least 4 weeks prior to screening;
5.Lung function: A pre bronchodilator FEV1 < 80% of the predicted normal value, after appropriate washout from bronchodilators, at the screening and randomisation visits;
6.Reversibility of bronchoconstriction: A demonstrated increase in FEV1 > 12% and > 200 mL over baseline within 30 minutes after inhaling 400 µg of salbutamol pMDI (based on ATS/ERS guidelines);
7.A Post-bronchodilator FEV1/FVC ratio = 0.5 within 30 minutes after inhaling 400 µg of salbutamol pMDI at screening (based on ATS/ERS guidelines);
8.Poor Asthma control: Evidence of poorly controlled or uncontrolled asthma as based on an Asthma Control Questionnaire© (ACQ-7) score = 1.5 at screening and at randomisation;
9.History of exacerbations: A documented history of one or more asthma exacerbations requiring treatment with systemic corticosteroids or emergency department visit or inpatient hospitalisation in the last 3 years prior to screening;
10.A cooperative attitude and ability:
- to correctly use the pMDI inhalers;
- to perform all trial related procedures including technically acceptable pulmonary function tests;
- to correctly use the e-Diary/e-Peak flow meter and home-spirometry device.
11.Female subjects:
a.Woman of Childbearing Potential (WOCBP) fulfilling one of the following criteria:
i.WOCBP with fertile male partners: they and/or their partner must be willing to use a highly effective birth control method from the signature of the informed consent and until the follow-up call or
ii.WOCBP with non-fertile male partners (contraception is not required in this case).
or
b.Female patient of non-childbearing potential defined as physiologically incapable of becoming pregnant (i.e. post-menopausal or permanently sterile). Tubal ligation or partial surgical interventions are not acceptable. If indicated, as per investigator’s request, post-menopausal status may be confirmed by follicle-stimulating hormone levels (according to local laboratory ranges).
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1. Consenso informato: consenso informato scritto del soggetto ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio;
2. Sesso ed età: soggetti di sesso maschile o femminile di età = 18 anni e = 75 anni
3. Diagnosi di asma: diagnosi documentata di asma permanente per almeno 1 anno secondo le raccomandazioni GINA (riquadro 1-2, rapporto GINA 2021) e con diagnosi prima dei 40 anni di età del soggetto
4. Terapia dell'asma stabile: un trattamento stabile con dose media di corticosteroidi per inalazione (ICS) (dose giornaliera di BDP extrafine > 200 e = 400 µg o dose clinicamente comparabile stimata, come descritto in GINA 2021 riquadro 3-6) più un ß2-agonista a lunga durata d'azione (LABA) (formoterolo 24 µg o salmeterolo 100 µg o vilanterolo 25 µg o altra dose approvata di LABA clinicamente comparabile agli altri) per almeno 4 settimane prima dello screening
5. Funzionalità polmonare: un FEV1 < 80% pre-broncodilatatore del valore normale previsto, dopo un adeguato wash-out da broncodilatatori, alle visite di screening e randomizzazione
6. Reversibilità della broncocostrizione: un aumento dimostrato del FEV1 > 12% e > 200 ml rispetto al basale entro 30 minuti dall'inalazione di 400 µg di pMDI di salbutamolo (in base alle linee guida ATS/ERS)
7. Un rapporto FEV1/FVC post-broncodilatatore = 0,5 entro 30 minuti dall'inalazione di 400 µg di pMDI di salbutamolo allo screening (in base alle linee guida ATS/ERS)
8. Scarso controllo dell'asma: evidenze di asma scarsamente controllato o non controllato in base a un punteggio = 1,5 nell'Asthma Control Questionnaire© (ACQ-7) allo screening e alla randomizzazione
9. Anamnesi di esacerbazioni: anamnesi documentata di una o più esacerbazioni dell'asma che richiedono trattamento con corticosteroidi sistemici o ricorso al pronto soccorso o ricovero in ospedale negli ultimi 3 anni prima dello screening
10. Un atteggiamento collaborativo e la capacità di:
- utilizzare correttamente gli inalatori pMDI;
- eseguire tutte le procedure correlate alla sperimentazione, inclusi i test di funzionalità polmonare tecnicamente accettabili;
- utilizzare correttamente il Diario elettronico/il misuratore di flusso di picco elettronico e il dispositivo di spirometria domiciliare.
11. Soggetti di sesso femminile:
a. Donna in età fertile che soddisfa uno dei seguenti criteri:
i. donne in età fertile con partner di sesso maschile fertili: le pazienti e/o il loro partner devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dalla firma del consenso informato e fino alla telefonata di follow-up oppure
ii. donne in età fertile con partner di sesso maschile non fertili (in questo caso non è richiesta la contraccezione).
oppure
b. Paziente di sesso femminile non in età fertile, definita come fisiologicamente incapace di rimanere incinta (ovvero in post-menopausa o permanentemente sterile, secondo le definizioni fornite nell'Appendice 4). La legatura delle tube o gli interventi chirurgici di asportazione parziale non sono accettabili. Se indicato, su richiesta dello sperimentatore, lo stato di post-menopausa può essere confermato dai livelli di ormone follicolo-stimolante (secondo gli intervalli del laboratorio locale). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Pregnant or lactating woman where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until termination of the gestation, confirmed by a positive pregnancy test (serum pregnancy test to be performed at screening visit and urine pregnancy test to be performed prior to randomisation);
2.Run-in compliance to study drug and e-Diary completion < 50% at randomisation;
3.History of “at risk” asthma: History of near fatal asthma or of a past hospitalisation for asthma in intensive care unit which, in the judgement of the Investigator, may place the subject at undue risk;
4.Recent exacerbation: hospitalisation, emergency room admission or use of systemic corticosteroids for an asthma exacerbation in the 4 weeks prior to screening visit or during the run-in period;
Note: Subjects experiencing an exacerbation during the run-in period may be re-screened once, at least 4 weeks after recovery.
5.Non-permanent asthma: exercise-induced, seasonal asthma (as the only asthma-related diagnosis) not requiring daily asthma control medicine;
6.Subjects using systemic corticosteroid medication in the 4 weeks or slow release corticosteroids in the 12 weeks, prior to screening;
7.Asthma requiring use of biologics: Subjects receiving asthma treatment with an injectable biologic drug such as monoclonal antibodies;
8.Respiratory disorders other than asthma: Subjects with known respiratory disorders other than asthma. This can include but is not limited to: diagnosis of COPD as defined by the current guidelines (e.g. GOLD Report), known a1-antitrypsine deficiency, active tuberculosis, bronchiectasis, sarcoidosis, lung fibrosis, pulmonary hypertension and interstitial lung disease;
9.Lung cancer or history of lung cancer: Subjects with an active diagnosis of lung cancer or a history of lung cancer;
10.Lung resection: Subjects with a history of lung volume resection;
11.Respiratory tract infection: Subjects with respiratory tract infection within 4 weeks prior to screening or during the run-in period;
Note: Subjects experiencing a respiratory tract infection during the run-in period may be re-screened once, at least 4 weeks after recovery.
12.Smoking status: Current smoker or ex-smoker with a smoking history of = 10 pack-years (pack-years = the number of cigarette packs per day times the number of years). Ex- smokers must have stopped smoking for =1 year (= 6 months for e-cigarettes).
13.Cancer or history of cancer (other than lung): Subjects with active cancer or a history of cancer with less than 5 years disease free survival time (whether or not there is evidence of local recurrence or metastases). Localised carcinoma (e.g. basal cell carcinoma, in situ carcinoma of the cervix adequately treated, …) is acceptable;
14.Cardiovascular diseases: Subjects who have clinically significant (CS) cardiovascular condition according to Investigator’s judgement, such as but not limited to: congestive heart failure (NYHA class IV), unstable or acute ischaemic heart disease in the last year prior to screening, history of sustained and non-sustained cardiac arrhythmias diagnosed in the last 6 months prior to screening (sustained meant lasting more than 30 seconds or ending only with external action, or led to haemodynamic collapse; non-sustained meant > 3 beats < 30 seconds, and or ending spontaneously, and or asymptomatic), high degree impulse conduction blocks (> 2nd degree atrioventricular block type 2),persistent, long standing or paroxysmal atrial fibrillation (AF);
Note: Subjects with permanent AF (for at least 6 months prior screening) with a resting ventricular rate < 100/min, controlled with a rate control strategy (i.e. selective ß blocker, calcium channel blocker, pacemaker placement, digoxin or ablation therapy) can be considered for enrolment;
For full list please refer to the protocol. |
1. Donna in gravidanza o allattamento in cui la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino alla conclusione della gestazione, confermato da un test di gravidanza positivo (test di gravidanza sul siero da eseguire alla visita di screening e test di gravidanza sulle urine da eseguire prima della randomizzazione)
2. Conformità nella fase di run-in al farmaco in studio e completamento del Diario elettronico < 50% alla randomizzazione
3. Anamnesi di asma "a rischio": anamnesi di asma quasi letale o di un ricovero precedente per asma in unità di terapia intensiva che, a giudizio dello sperimentatore, può esporre il soggetto a un rischio eccessivo
4. Esacerbazione recente: ricovero ospedaliero, ricovero in pronto soccorso o uso di corticosteroidi sistemici per un'esacerbazione dell'asma nelle 4 settimane antecedenti alla visita di screening o durante il periodo di run-in
Nota: i soggetti che manifestano un'esacerbazione durante il periodo di run-in possono essere sottoposti a un nuovo screening una volta, almeno 4 settimane dopo la ripresa.
5. Asma non permanente: asma stagionale indotto dall'esercizio fisico (come unica diagnosi correlata all'asma) che non richiede l'assunzione quotidiana di medicinali per il suo controllo
6. Soggetti che hanno assunto corticosteroidi sistemici nelle 4 settimane o corticosteroidi a lento rilascio nelle 12 settimane antecedenti allo screening
7. Asma che richiede l'uso di farmaci biologici: soggetti sottoposti a trattamento per l'asma con un farmaco biologico iniettabile, come gli anticorpi monoclonali
8. Patologie respiratorie diverse dall'asma: soggetti con disturbi respiratori noti diversi dall'asma. Tali disturbi possono includere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: diagnosi di BPCO, in base a quanto definito dalle linee guida attuali (ad es., GOLD Report), nota carenza di ¿1-antitripsina, tubercolosi attiva, bronchiectasia, sarcoidosi, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare e malattia polmonare interstiziale
9. Cancro del polmone o anamnesi di cancro del polmone: soggetti con diagnosi attiva di cancro del polmone o anamnesi di cancro del polmone
10. Resezione polmonare: soggetti con anamnesi di resezione del volume polmonare
11. Infezione delle vie respiratorie: soggetti con infezione delle vie respiratorie nelle 4 settimane prima dello screening o durante il periodo di run-in
Nota: i soggetti che manifestano un'infezione delle vie respiratorie durante il periodo di run-in possono essere sottoposti a un nuovo screening una volta, almeno 4 settimane dopo la ripresa.
12. Stato di fumatore: fumatore o ex-fumatore con una storia di = 10 pack-years (pack-years = il numero di pacchetti di sigarette al giorno per il numero di anni). Gli ex fumatori devono aver smesso di fumare per = 1 anno (= 6 mesi per le sigarette elettroniche).
13. Cancro o anamnesi di cancro (diverso dal cancro polmonare): soggetti con cancro attivo o anamnesi di cancro con un tempo di sopravvivenza libera da malattia inferiore a 5 anni (indipendentemente dal fatto che vi siano o meno evidenze di recidiva locale o metastasi). Il carcinoma localizzato (ad es., carcinoma a cellule basali, carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato ecc.) non costituisce motivo di esclusione.
14. [..]
Si prega di far riferimento al protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of subjects exhibiting on average NPAL - status over 26 weeks of treatment in the study sub-population meeting PAL criterion at screening. |
| Percentuale di soggetti con stato di NPAL medio nelle 26 settimane di trattamento nella sottopopolazione dello studio che soddisfa il criterio PAL allo screening. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Over 26 weeks of treatment |
| nelle 26 settimane di trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Change from baseline in pre-dose morning FEV1 at Week 26 in the study sub-population meeting PAL criterion at screening. |
| Variazione dal basale di FEV1 al mattino pre-dose alla Settimana 26 nella sottopopolazione dello studio che soddisfa il criterio PAL allo screening. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to week 26 |
| dal basale alla settimana 26 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tolerability |
| tollerabilità |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 201 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Czechia |
| Finland |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Latvia |
| Netherlands |
| Poland |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| France |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 25 |
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