| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Uveal Melanoma with liver metastases |
| Melanoma uveal metastásico con metástasis hepáticas |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic Uveal Melanoma with liver metastases |
| Melanoma uveal metastásico con metástasis hepáticas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10081431 |
| E.1.2 | Term | Uveal melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the efficacy of the combination of Sitravatinib and Tislelizumab in patients with mUM with liver metastases and biopsiable disease at first line or after failure to first line systemic therapy with Tebentafusp (only HLA-A02:01 positive patients) or liver directed therapy in terms of objective response rate according to RECIST 1.1 criteria |
| El objetivo principal es evaluar la eficacia en términos de tasa de respuesta objetiva (TRO) de acuerdo con los criterios RECIST 1.1 de la combinación de Sitravatinib y Tislelizumab en pacientes con MUM con metástasis hepáticas y enfermedad biopsiable en la primera línea o después del fracaso de la terapia sistémica de primera línea con Tebentafusp (solo HLA-A02: 01 pacientes positivos) o terapia hepática local. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objective is to evaluate the efficacy of the combination of Sitravatinib and Tislelizumab in patients with mUM with liver metastases and biopsiable disease at first line or after failure to first line systemic therapy with Tebentafusp (only HLA-A02:01 positive patients) or liver directed therapy in terms of:
- PFS according to RECIST 1.1 criteria.
- Overall Survival (OS).
Evaluate Safety of the combination of Sitravatinib plus Tislelizumab in terms of frequency and severity of Adverse Events (AEs) and treatment-related AEs coded using NCI-CTCAE version 5.0. |
El objetivo secundario es evaluar la eficacia de la combinación de Sitravatinib y Tislelizumab en pacientes con MUM con metástasis hepáticas y enfermedad biopsiable en la primera línea o después del fracaso de la terapia sistémica de primera línea con Tebentafusp (solo HLA-A02: 01 pacientes positivos) o terapia hepática local en términos de:
- Supervivencia libre de progresión (SLP) según los criterios RECIST 1.1.
- Supervivencia general (SG).
Evaluar la seguridad de la combinación de Sitravatinib más Tislelizumab en términos de frecuencia y gravedad de Eventos adversos (EA) y EA relacionados con el tratamiento codificados utilizando NCI-CTCAE versión 5.0. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Study the efficacy of Sitravatinib and Tislelizumab in inducing inflammatory T-cell effector infiltrate in uveal melanoma liver metastases.
Study the efficacy of Sitravatinib and Tislelizumab in changing macrophages, and other innate cells, phenotype from an immune-suppressed to an anti-tumoral state.
Study molecular mechanisms behind inflammatory T-cell effector infiltrate induction in uveal melanoma with liver metastases. |
Estudiar la eficacia de Sitravatinib y Tislelizumab para inducir el infiltrado inflamatorio de células T efectoras en metástasis hepáticas de melanoma uveal.
Estudiar la eficacia de Sitravatinib y Tislelizumab para cambiar el fenotipo de los macrófagos y otras células innatas de un estado inmunosuprimido a un estado antitumoral.
Estudiar los mecanismos moleculares detrás de la inducción del infiltrado inflamatorio de células T efectoras en el melanoma uveal con metástasis hepáticas. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients must have histologically confirmed metastatic uveal melanoma with measurable disease not eligible for curative therapy.
2. Participants must have measurable disease, defined as at least one lesion that can be accurately measured in at least one dimension (longest diameter to be recorded for non-nodal lesions and short axis for nodal lesions) as ≥20 mm with conventional techniques or as ≥10 mm with spiral CT scan, MRI, or calipers by clinical exam. Patients must have at least 1 biopsiable liver metastasis.
3. Patients who are HLA-A02:01 positive can have received one prior therapy with Tebentafusp for metastatic disease.
4. Patients must be 18 years of age or older at time of study entry.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-1.
6. Capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol. Written informed consent and any locally required authorization obtained from the patient/legal representative prior to performing any protocol-related procedures, including screening evaluations not performed according to normal practice. Patients must consent for liver metastasis biopsies donation at day 0 and day +42 since treatment initiation.
7. Adequate normal organ and marrow function as defined below:
a. Haemoglobin ≥9.0 g/dL
b. Absolute neutrophil count (ANC) >1.5 x 109/L (> 1500 per mm3)
c. Platelet count ≥ 100 x 109/L (>75,000 per mm3)
d. Serum bilirubin ≤1.5 x institutional upper limit of normal (ULN). This will not apply to patients with confirmed Gilbert’s syndrome (persistent or recurrent hyperbilirubinemia that is predominantly unconjugated in the absence of hemolysis or hepatic pathology), who will be allowed only in consultation with Coordinating Investigator
e. Both AST and ALT must be < 5 x ULN.
f. Creatinine clearance ⩾40 ml/min calculated by Cockcroft-Gault or another validated method
g. Urine protein:creatinine ratio (UPC) ≤1 or ≤2+ proteinuria on 2 consecutive dipsticks taken no less than 1 week apart
h. Subjects with 2+ proteinuria on dipstick must also have UPC < 0.5 on 2 consecutive samples.
8. Females of childbearing potential must be willing to use a highly effective method of birth control for the duration of the study, and for 6 months after the last dose of Tislelizumab and/or Sitravatinib, and have a negative urine or serum pregnancy test ≤ 7 days before first administration of Tislelizumab and Sitravatinib.
9. For both male and female patients/partners: Contraceptive use should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. Non-sterile males must be willing to use a highly effective method of birth control for the duration of the study and for ≥ 6 months after the last dose of Tislelizumab and/or Sitravatinib.
10. Patient is willing and able to comply with the protocol procedures for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations including follow up.
11. Must have a life expectancy of at least 12 weeks
12. Subjects must be able to swallow and retain oral medications and be without clinically significant gastrointestinal illnesses that would preclude absorption of Sitravatinib.
13. Adequately controlled blood pressure (BP) |
1. Los pacientes deben tener un melanoma uveal metastásico confirmado histológicamente con una enfermedad medible que no sea elegible para la terapia curativa.
2. Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo se registrará para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como ≥20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibradores mediante examen clínico. Los pacientes deben tener al menos 1 metástasis hepática biopsiable.
3. Los pacientes que son positivos para HLA-A02: 01 pueden haber recibido una terapia previa con Tebentafusp para la enfermedad metastásica.
4. Los pacientes deben tener 18 años de edad o más al momento de ingresar al estudio.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del paciente / representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de selección no realizadas de acuerdo con la práctica habitual. Los pacientes deben dar su consentimiento para la donación de biopsias de metástasis hepáticas el día 0 y el día +42 desde el inicio del tratamiento.
7. Adecuada función de órganos y médula como se define a continuación:
a. Hemoglobina ≥9.0 g/dl
b. recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >1,5 x 109/L (>1500 por mm3)
c. Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L (>75.000 por mm3)
d. Bilirrubina sérica ≤1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que es predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes se les permitirá solo en consulta con el investigador coordinador.
e. Tanto AST como ALT deben ser <5 x LSN.
f. Aclaramiento de creatinina ⩾40 ml/min calculado por Cockcroft-Gault u otro método validado
g. Cociente proteína: creatinina en orina (UPC) ≤1 o ≤2 + proteinuria en 2 tiras reactivas tomadas con no menos de 1 semana de diferencia
h. Los sujetos con 2+ proteinuria en tira reactiva deben también tener UPC <0.5 en 2 muestras consecutivas.
8. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del estudio y durante 6 meses después de la última dosis de Tislelizumab y / o Sitravatinib, y tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa ≤ 7 días. antes de la primera administración de Tislelizumab y Sitravatinib. .
9. Tanto para pacientes / parejas masculinas como femeninas: El uso de anticonceptivos debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos. Los varones no esterilizados deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del estudio y durante ≥ 6 meses después de la última dosis de Tislelizumab y / o Sitravatinib.
10. El paciente está dispuesto y puede cumplir con los procedimientos del protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
11. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
12. Los sujetos deben poder tragar y retener medicamentos orales y no deben tener enfermedades gastrointestinales clínicamente significativas que impidan la absorción de Sitravatinib.
13. Presión arterial (PA) adecuadamente controlada |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with concomitant malignancy other than non-melanoma skin cancer, or superficial bladder cancer controlled with local treatment.
2. Previous treatment with targeted therapies and/or anti-angiogenic agents such as VEGFR, MEK, BRAF, ERK inhibitors, with the exception of Tebentafusp.
3. Previous treatment with immune checkpoint inhibitors, either anti-PD1/PD-L1 (Including Tislelizumab), anti-CTLA-4, or other treatments.
4. Presence of brain or leptomeningeal involvement unless previously treated, off steroids at least 2 weeks, and considered stable.
5. Patients weighing <30kg will be excluded from enrollment.
6. Participation in another clinical study with an investigational product during the last 4 weeks.
7. Concurrent enrollment in another clinical study, unless it is an observational (non-interventional) clinical study or during the follow-up period of an interventional study.
8. Receipt of the last dose of anticancer therapy (chemotherapy, immunotherapy, endocrine therapy, targeted therapy, biologic therapy, tumor embolization, monoclonal antibodies) ≤28 days prior to the first dose of study drug. If sufficient wash-out time has not occurred due to the schedule or PK properties of an agent, a longer wash-out period will be required, as agreed by Sponsor designated Coordinating Investigator and Principal Investigator.
9. Any unresolved toxicity NCI CTCAE Grade ≥2 from previous anticancer therapy with the exception of alopecia, vitiligo, and the laboratory values defined in the inclusion criteria
10. Any concurrent chemotherapy, IMP, biologic, or hormonal therapy for cancer treatment different to Sitravatinib and/or Tislelizumab. Concurrent use of hormonal therapy for non-cancer-related conditions (e.g., hormone replacement therapy) is acceptable.
11. Radiotherapy treatment to more than 30% of the bone marrow or with a wide field of radiation within 4 weeks of the first dose of study drug.
12. Major surgery within a minimum of 4 weeks prior to inclusion; patients must have recovered from any effects of any major surgery prior to inclusion. Note: Local surgery of isolated lesions for palliative intent and minor surgeries performed to obtain biological material for the study (i.e. liver biopsy) are acceptable.
13. History of allogeneic organ transplantation.
14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders
15. Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled/malignant hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, compromise Sitravatinib absorption, substantially increase risk of incurring AEs or compromise the ability of the patient to give written informed consent.
16. History of another primary malignancy
17. History of active primary immunodeficiency.
18. Active infection including tuberculosis (clinical evaluation that includes clinical history, physical examination and radiographic findings, and TB testing in line with local practice), hepatitis B (known positive HBV surface antigen (HBsAg) result), hepatitis C, or human immunodeficiency virus (positive HIV 1/2 antibodies). Patients with a past or resolved HBV infection (defined as the presence of hepatitis B core antibody [anti-HBc] and absence of HBsAg) are eligible. Patients positive for hepatitis C (HCV) antibodies are eligible only if polymerase chain reaction is negative for HCV RNA.
19. Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of Tislelizumab.
20. Receipt of live attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of IMP.
21. Female patients who are pregnant (confirmed with positive pregnancy test) or breastfeeding or male or female patients of reproductive potential who are not willing to employ effective birth control from screening to 6 months after the last dose of Tislelizumab and/or Sitravatinib therapy.
22. History of severe allergic reaction attributed to Sitravatinib or a similar VEGFR inhibitor or known hypersensitivity to any component of Sitravatinib dose composition
23. Known allergy or hypersensitivity to Tislelizumab or Sitravatinib or any of the excipients.
24. History of gastrointestinal perforation.
25. History of intra-abdominal abscess within 3 months prior to inclusion
26. Clinically significant signs and/or symptoms of bowel obstruction within 3 months prior to inclusion
27. Resting ECG with clinically significant abnormal findings. i.e. Mean QT interval corrected for heart rate using Fridericia's formula (QTcF) ≥470 ms calculated from 3 ECGs (within 15 minutes at 5 minutes apart).
Please see protocol for further information. |
1. Pacientes con neoplasias concomitantes distintas del cáncer de piel no melanoma o cáncer de vejiga superficial controlado con tratamiento local.
2. Tratamiento previo con terapias dirigidas y / o agentes anti-angiogénicos como VEGFR, MEK, BRAF, inhibidores de ERK, a excepción de Tebentafusp.
3. Tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios, ya sea anti-PD1/ PD-L1 (incluido Tislelizumab), anti-CTLA-4 u otros tratamientos.
4. Presencia de compromiso cerebral o leptomeníngeo a menos que haya sido tratado previamente, sin esteroides al menos 2 semanas y considerado estable.
5. Los pacientes que pesen menos de 30 kg serán excluidos de la inclusión.
6. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas.
7. Participación simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
8. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤ 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Si no ha ocurrido suficiente tiempo de lavado debido al cronograma o las propiedades farmacocinéticas de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por el investigador coordinador designado por el promotor y el investigador principal.
9. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de la terapia anterior contra el cáncer con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.
10. Cualquier quimioterapia, PEI, terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer diferente a Sitravatinib y / o Tislelizumab. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. Ej., Terapia de reemplazo hormonal).
11. Tratamiento de radioterapia en más del 30% de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Cirugía mayor dentro de un mínimo de 4 semanas antes de la inclusión; los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor antes de la inclusión. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa y las cirugías menores realizadas para obtener material biológico para el estudio (es decir, biopsia de hígado) son aceptables.
13. Historia de trasplante de órganos alogénicos.
14. Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios activos o documentados previamente (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. Ej., Colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc]).
15. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada / maligna, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial , afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas / situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, comprometerían la absorción de Sitravatinib, aumentarían sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometen la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
16. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria
17. Historia de inmunodeficiencia primaria activa.
18. Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, exploración física y hallazgos radiológicos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos del núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
19. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de Tislelizumab.
20. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de PEI. Nota: Los pacientes, si están invluidos, no deben recibir vacunas vivas mientras reciben PEI y hasta 30 días después de la última dosis de PEI.
Por favor consulte el protocolo para mayor información. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective Response rate (ORR) according to RECIST 1.1 criteria |
| Tasa de respuesta objetiva (TRO) según criterios RECIST 1.1 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throughout the study period.
Estimated in 2 years |
A lo largo de todo el ensayo.
Estimado en 2 años |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Progression Free Survival (PFS) according to RECIST 1.1 criteria.
Overall Survival (OS).
Safety, frequency and severity of AEs according to NCI-CTCAE V5.0 |
Supervivencia libre de progresión (SLP) según criterios RECIST 1.1.
Supervivencia global (SG).
Seguridad, frecuencia y gravedad de los EA según NCI-CTCAE V5.0 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throughout the study period.
Estimated in 2 years |
A lo largo de todo el ensayo.
Estimado en 2 años |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Patient Last Visit, expected on 3Q 2023 |
| Último paciente Última visita, esperada en el 3T 2023 |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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