| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10038738 |
| E.1.2 | Term | Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • Evaluate the effects of rilzabrutinib compared to placebo on reducing the incidence of “loss of asthma control” (LOAC) events |
| - Evaluar los efectos de rilzabrutinib en comparación con placebo en la reducción de la incidencia de acontecimientos de “pérdida de control del asma” (PCA |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Evaluate the effects of rilzabrutinib compared to placebo on lung function as measured by FEV1
• Assess the effects of rilzabrutinib on other elements of spirometric lung function
• Assess the effect of rilzabrutinib on patient reported outcomes
• Assess the effects of rilzabrutinib on asthma symptoms
• Assess the plasma pharmacokinetic (PK) of rilzabrutinib in participants with asthma
• Assess the safety of rilzabrutinib in participants with asthma
• Assess the effects of rilzabrutinib on use of bronchodilator therapy |
• Evaluar los efectos de rilzabrutinib en comparación con placebo en la función pulmonar, determinada mediante el VEF1
• Evaluar los efectos de rilzabrutinib en otros elementos de la función pulmonar espirométrica
• Evaluar el efecto de rilzabrutinib en los resultados notificados por el paciente
• Evaluar los efectos de rilzabrutinib en los síntomas de asma
• Evaluar la farmacocinética (FC) plasmática de rilzabrutinib en pacientes con asma
• Evaluar la seguridad de rilzabrutinib en pacientes con asma
• Evaluar el uso de rilzabrutinib en el tratamiento broncodilatador |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- A physician diagnosis of asthma for at least 12 months based on the Global Initiative for Asthma (GINA) 2018,2019, 2020 Guidelines.
- Participants with existing treatment with at least moderate to high doses of ICS therapy in combination with a LABA as second controller for at least 3 months with a stable dose ≥1 month prior to Visit 1.
- Participants with prebronchodilator FEV1 >40% of predicted normal at Visit 1/Screening. Prebronchodilator FEV1 ≥50% but ≤85% of predicted normal at Visit 2/Baseline.
- Participants with reversibility of at least 12% and 200 mL in FEV1 15 to 30 minutes after administration of 2 to 4 puffs (200-400 mcg) of albuterol/salbutamol or levalbuterol/levosalbutamol during screening or documented history of a reversibility test that meets this criteria within 12 months prior to Visit 1 or documented positive response to methacholine challenge (a decrease in FEV by 20% [PC20] of <8mg/mL) within 12 months prior to Visit 1/Screening is considered acceptable to meet this inclusion criterion.
- Participants must have experienced, within 2 years prior to Visit 1, any of the following asthma exacerbation events at least once: Treatment with a systemic steroid (oral or parenteral) for worsening asthma OR Hospitalization or emergency medical care visit for worsening asthma.
- Body mass index (BMI) ≥17.5 and ≤40 kg/m2
- All Contraceptive use by men and women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies |
- Diagnóstico médico de asma durante al menos 12 meses basado en las directrices de la Iniciativa Global para el Asma (GINA) de 2019, 2020 o 2021.
- Pacientes con tratamiento existente con al menos dosis moderadas a altas de tratamiento con CEI en combinación con un ABAP como segundo controlador durante al menos 3 meses con una dosis estable ≥ 1 mes antes de la visita 1.
- Pacientes con VEF1 antes del broncodilatador > 40 % del valor normal previsto en la visita 1/selección. VEF1 antes del broncodilatador ≥ 50 %, pero ≤ 85 % del valor normal previsto en la visita 2/inicio.
- Los pacientes con reversibilidad de al menos el 12 % y 200 ml en el VEF1 de 15 a 30 minutos después de la administración de 2 a 4 inhalaciones (200-400g) de albuterol/salbutamol o levalbuterol/levosalbutamol durante la selección o antecedentes documentados de una prueba de reversibilidad que cumpla este criterio dentro de los 12 meses previos a la visita 1 o respuesta positiva documentada de la prueba de provocación con metacolina (una disminución en VEF del 20 % [PC20] de <8 mg/ml) en los 12 meses anteriores a la visita 1/selección se consideran aceptables para cumplir el criterio de inclusión.
- Los pacientes deben haber sufrido, en los 2 años anteriores a la visita 1, cualquiera de los siguientes acontecimientos de exacerbación del asma al menos una vez: Tratamiento con un corticoesteroide sistémico (oral o parenteral) por empeoramiento del asma o Hospitalización o una visita de atención médica de urgencia por empeoramiento del asma.
- Índice de masa corporal (IMC) ≥ 17,5 y ≤ 40 kg/m2
- Todo uso de anticonceptivos por parte de varones y mujeres debe concordar con la regulación local relativa a métodos anticonceptivos para los pacientes en estudios clínicos. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- History of serious infections requiring intravenous therapy with the potential for recurrence or currently active moderate to severe infection at Screening (Grade 2 or higher) including active coronavirus disease 2019 (COVID-19).
- Chronic lung disease (for example, chronic obstructive pulmonary disease [COPD], or idiopathic pulmonary fibrosis [IPF]) which may impair lung function, or another diagnosed pulmonary or systemic disease associated with elevated peripheral eosinophil counts, for e.g. eosinophilic granulomatosis with polyangiitis.
- History of life-threatening asthma (i.e., severe exacerbation that requires intubation).
- Participants with any of the following events within the 4 weeks prior to their Screening Visit 1 or during the screening period: Treatment with 1 or more systemic (oral and/or parenteral) steroid bursts for worsening asthma OR Hospitalization or emergency medical care visit for worsening asthma
- Asthma Control Questionnaire 5-question version (ACQ-5) score <1.25 or >3.0 at V2/randomization. During the screening period an ACQ-5 of up to ≤4 is acceptable.
- Current smoker or cessation of smoking within the 6 months prior to Visit 1.
- Previous smoker with a smoking history >10 pack-years.
- Current or chronic history of liver disease.
- Known hepatic or biliary abnormalities.
- Symptomatic herpes zoster within 3 months prior to screening.
- Refractory nausea and vomiting, malabsorption, external biliary shunt, or significant bowel resection that would preclude adequate rilzabrutinib/placebo absorption.
- Conditions that may predispose the participant to excessive bleeding
- History of solid organ transplant.
- A history of malignancy of any type within 5 years before Day 1, other than surgically excised non-melanoma skin cancers or in situ cervical cancer.
- Is not up-to-date with recommended vaccinations per local guidelines.
- Anti-immunoglobulin E (IgE) therapy (e.g., omalizumab [Xolair®]) within 130 days prior to Visit 1 or any other biologic therapy (including anti-IL4/4R or IL-5/5R monoclonal antibodies [mAb]) or systemic immunosuppressant (e.g., methotrexate) to treat inflammatory disease or autoimmune disease (e.g., rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, primary biliary cirrhosis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis) and other diseases, within 2 months or 5 half-lives prior to Visit 1, whichever is longer.
- Use of inhalers other than ICSs, LABAs, and short-acting beta agonists (no LAMAs or mucolytics) and leukotriene receptor antagonists (montelukast, zafirkulast) during the study period.
- Participants who have received bronchial thermoplasty within 2 years prior to Visit 1 or plan to begin therapy during the screening period or the randomized treatment period.
- Use of proton pump inhibitor drugs such as omeprazole and esomeprazole within 3 days of Day 1.
- Use of known strong-to-moderate inducers or inhibitors of CYP3A within 14 days or 5 half-lives (whichever is longer) of Study Day 1 and until the end of the active treatment period.
- Live vaccine except Bacille Calmette Guerinn-vaccination within 28 days prior to Day 1 or plans to receive one during the trial; Calmette Guerin-vaccination within 12 months prior to Screening.
- COVID-19 vaccine within 14 days prior to Study Day 1.
- Previous use of a Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor.
- Has received any investigational drug (or is currently using an investigational device) within the 30 days before Day 1, or at least 5 times the respective elimination half-life time (whichever is longer).
- Electrocardiogram (ECG) findings of QT corrected for heart rate (QTc) >450 msec (males) or >470 msec (females), poorly controlled atrial fibrillation (i.e., symptomatic patients or a ventricular rate above 100 beats/min on ECG), or other clinically significant cardiovascular abnormalities.
- Positive COVID-19 molecular test at screening or at any time during the study except during the safety period. |
- Antecedentes de infecciones graves recurrentes que requieran tratamiento intravenoso, o infección activa moderada a grave en curso en la visita de selección (grado 2 o superior), incluida la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) active.
- Enfermedad pulmonar crónica (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] o fibrosis pulmonar idiopática [FPI]) que pueda deteriorar la función pulmonar, u otra enfermedad pulmonar o sistémica diagnosticada asociada a recuentos elevados de eosinófilos en sangre periférica, por ejemplo, granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.
- Antecedentes de asma potencialmente mortal (es decir, exacerbación grave que requiera intubación).
- Pacientes con cualquiera de los siguientes acontecimientos en las 4 semanas anteriores a la visita 1 de selección o durante la fase de selección: Tratamiento con 1 o más pautas cortas de corticoesteroides sistémicos (oral y/o parenteral) por empeoramiento del asma u Hospitalización o una visita de atención médica de urgencia por empeoramiento del asma
- Puntuación del cuestionario de control del asma, versión de 5 preguntas (ACQ-5) <1,25 o >3,0 en la V2/aleatorización. Durante la fase de selección, se acepta un ACQ-5 de hasta ≤4.
- Fumador actual o cese del hábito de fumar en los 6 meses previos a la visita 1.
- Fumador previo con antecedentes de tabaquismo de > 10 paquetes-año.
- Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática.
- Anomalías hepáticas o biliares conocidas.
- Herpes zóster sintomático dentro de los 3 meses previos a la selección.
- Náuseas y vómitos resistentes al tratamiento, malabsorción, derivación biliar externa o resección intestinal significante que impedirían una absorción adecuada de rilzabrutinib/placebo.
- Afecciones que puedan predisponer al paciente a un sangrado excesivo
- Antecedentes de trasplante de órgano sólido
- Antecedentes de neoplasia maligna de cualquier tipo en los 5 años anteriores al día 1, distinta de cánceres de piel no melanoma extirpados quirúrgicamente o cáncer cervical in situ.
- No está al día con las vacunas recomendadas según las directrices locales.
- Tratamiento con anti-inmunoglobulina E (IgE) (por ejemplo, omalizumab [Xolair®]) en los 130 días anteriores a la visita 1 o cualquier otro tratamiento biológico (incluidos anticuerpos monoclonales anti-IL4/4R o IL-5/5R [AcMo]) o inmunodepresor sistémico (por ejemplo, metotrexato) para tratar una enfermedad inflamatoria o enfermedad autoinmunitaria (por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, cirrosis biliar primaria, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple) y otras enfermedades, en los 2 meses o 5 semividas anteriores a la visita 1, lo que sea más largo.
- Uso de inhaladores distintos de CEI, ABAP y agonistas beta de acción corta (sin AMAP ni mucolíticos) y antagonistas del receptor de leucotrienos (montelukast, zafirkulast) durante el periodo del estudio
- Pacientes que hayan recibido termoplastia bronquial en los 2 años anteriores a la visita 1 o tengan previsto comenzar el tratamiento durante la fase de selección o el periodo de tratamiento aleatorizado.
- Uso de fármacos inhibidores de la bomba de protones como omeprazol y esomeprazol en los 3 días anteriores al día 1.
- Uso de inductores o inhibidores conocidos del CYP3A potentes a moderados dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que suponga más tiempo) anteriores al día 1 del estudio y hasta el final del periodo de tratamiento activo.
- Vacuna de virus vivos atenuados, excepto la vacuna del bacilo de Calmette-Guérin, en los 28 días anteriores al día 1 o tenga programado recibir una durante el ensayo; vacunación con bacilo de Calmette-Guérin en los 12 meses anteriores a la visita de selección.
- Administración de alguna vacuna contra la COVID-19 en los 14 días anteriores al día 1 del estudio.
- Uso previo de un inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton (BTK).
- Haber recibido cualquier medicamento en investigación (o estar usando actualmente un dispositivo en investigación) en los 30 días anteriores al día 1 o, al menos, 5 veces el tiempo de semivida de eliminación respectivo (lo que suponga más tiempo).
- Hallazgos en el electrocardiograma (ECG) de QT corregido por la frecuencia cardíaca (QTc) > 450 ms (pacientes del género masculino) o > 470 ms (pacientes del género femenino), fibrilación auricular mal controlada (es decir, pacientes sintomáticos o con una frecuencia ventricular superior a 100 latidos/min en el ECG) u otras anomalías cardiovasculares clínicamente significativas.
- Prueba molecular de COVID-19 positiva en la selección o en cualquier momento durante el estudio, excepto durante el periodo de seguridad. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of participants with an LOAC event during the treatment period ; Loss of Asthma Control (LOAC) event is defined as any of the following:
- A 30% or greater reduction from baseline in morning PEF on 2 consecutive days
- ≥6 additional reliever puffs of salbutamol/albuterol or levosalbutamol/levalbuterol in a 24-hour period (compared to baseline) on 2 consecutive days
- Increase in ICS ≥4 times the last prescribed ICS dose (or ≥50% of the prescribed ICS dose at V2 if background therapy withdrawal completed)
- Requiring use of systemic (oral and/or parenteral) steroid treatment
- Requiring hospitalization or emergency room visit for asthma exacerbation |
Proporción de pacientes con un acontecimiento de PCA durante el periodo de tratamiento, definido como cualquiera de los siguientes:
- Una reducción del 30 % o más desde el inicio en el FEM matutino en 2 días consecutivos
- ≥ 6 inhalaciones adicionales de medicamento para aliviar los síntomas del asma de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol en un periodo de 24 horas (en comparación con el momento inicial) en 2 días consecutivos
- Aumento de ≥ 4 veces la última dosis de CEI prescrita (o ≥ 50 % de la dosis de CEI prescrita en la V2 si se ha completado la retirada del tratamiento de base)
- Requerimiento del uso de un tratamiento sistémico con corticoesteroides (oral y/o parenteral). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Until Week 12 |
| Hasta la semana 12 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1 - Pre-bronchodilator FEV1 (Forced expiratory volume in one second) change from baseline to EOT (end of treatment)
2 - Post-bronchodilator FEV1 change from baseline to EOT
3 - The absolute change in the percent predicted FEV1 from baseline to EOT (pre- and post-bronchodilator)
4 - Change from baseline in pre- and post-bronchodilator FEV1 and other lung function measurements at each spirometry endpoint ; Other lung function measure includes peak expiratory flow [PEF], forced vital capacity [FVC], and forced expiratory flow [FEF] 25-75%)
5 - Asthma Control Questionnaire-5 (ACQ-5) score change from baseline at EOT and at each assessment time point ; The ACQ-5 is a questionnaire that measures the adequacy of asthma control and any changes in asthma control that may occur spontaneously or as a result of treatment. The ACQ-5 has five questions on the asthma symptoms and patients are asked to recall how their asthma has been during the previous week and to respond on a 7-point scale for each question (0 = no impairment, 6 = maximum impairment). The ACQ-5 score is the mean of the 5 questions and, therefore, between 0 (totally controlled) and 6 (severely uncontrolled). A high score indicates low asthma control.
6 - Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardized Activities (AQLQ[S]) Self-administered score change from baseline at EOT and at each assessment time point ; The AQLQ(S) was designed as a self-administered patient reported outcome to measure the functional impairments that are most troublesome to adolescents and adults ≥12 years of age as a result of their asthma. The instrument is comprised of 32 items, each rated on a 7-point Likert scales from 1 to 7. Higher scores indicate better quality of life.
7 - Change in Asthma Daytime Symptom Diary (ADSD) and Asthma Nighttime Symptom Diary (ANSD) scores from baseline to EOT and each week ; ADSD and ANSD assess asthma severity based on patient self-report of asthma core symptoms, i.e., difficulty of breathing; wheezing; shortness of breath; chest tightness; chest pain; and cough. Both the ADSD and ANSD are composed of 6 items rated using an 11-point NRS that ranges from 0 = None to 10 = As bad as you can imagine. The participants will record their daytime and nighttime asthma symptoms in an electronic diary, once in the evening and once in the morning, respectively.
8 - Plasma PK concentrations of rilzabrutinib in participants with asthma
9 - Participants with Treatment Emergent Adverse Events
10 - Change in numbers of inhalations/day of albuterol or levalbuterol for symptom relief from baseline to EOT and each week |
1. Cambio con respecto al momento inicial en el VEF1 prebroncodilatador en el FdT (criterio de valoración secundario clave).
2. Cambio con respecto al momento inicial en el VEF1 postbroncodilatador en el FdT
3. El cambio absoluto en el porcentaje del VEF1 previsto desde el inicio hasta el FdT (pre- y postbroncodilatador)
4. Cambio con respecto al momento inicial en el VEF1 pre- y postbroncodilatador y otras mediciones de la función pulmonar (flujo espiratorio máximo [FEM], capacidad vital forzada [CVF] y flujo espiratorio forzado [FEF] 25-75 %) en cada criterio de valoración de espirometría
5. Cambio con respecto al momento inicial en la puntuación del cuestionario de control del asma-5 (ACQ-5) en el FdT y en cada momento de medición de evaluación
6. Cambio con respecto al momento inicial en la puntuación autoadministrada del cuestionario sobre la calidad de vida con asma con actividades estandarizadas (AQLQ[S]) en el FdT y en cada momento de medición de evaluación
7. Cambio con respecto al momento inicial en FdT y cambio con respecto al momento inicial en cada semana para las puntuaciones de diario de síntomas diurnos del asma (DSDA) y diario de síntomas nocturnos del asma (DSNA)
8. Concentraciones plasmáticas FC de rilzabrutinib en pacientes con asma
9. Acontecimientos adversos (AA), constantes vitales, pruebas de laboratorio
10. Cambio con respecto al momento inicial y en FdT y cambio con respecto al momento inicial en cada semana en el número de inhalaciones/día de albuterol o levalbuterol para el alivio de los síntomas |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1, 2, 3 - From baseline to Week 12
4 ,5, 6, 7 - From baseline until Week 12
8, 9 - Until Week 16
10 - From baseline until Week 12 |
1, 2, 3 – desde basal a semana 12
4 ,5, 6, 7 – desde basal a semana 12
8, 9 – Hasta semana 16
10 – desde basal a semana 12 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Chile |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| La última visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 13 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 13 |
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