| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable locally-advanced or metastatic HER2+ breast cancer |
| cáncer de mama irresecable localmente avanzada o metastásica HER2+ |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced or metastatic breast cancer |
| Cáncer de mama avanzado o mestastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072740 |
| E.1.2 | Term | Locally advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Compare progression-free survival (PFS) by investigator per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 between treatment arms |
| Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) según el investigador de acuerdo con los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1 entre los grupos de tratamiento |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Compare overall survival (OS) between treatment arms
- Evaluate PFS by blinded independent central review (BICR) per RECIST v1.1
- Assess the change in health-related quality of life (HRQoL)
- Evaluate PFS in the brain
- Evaluate the safety and tolerability of tucatinib in combination with trastuzumab and pertuzumab
- Evaluate the pharmacokinetics (PK) of tucatinib |
- Comparar la supervivencia global (SG) entre los grupos de tratamiento.
- Evaluar la SSP mediante revisión central independiente con enmascaramiento (RCIE) según RECIST v1.1
- Evaluar el cambio en la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS).
- Evaluar la SSP en el cerebro.
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de tucatinib en combinación con trastuzumab y pertuzumab.
- Evaluar la farmacocinética (FC) de tucatinib |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have centrally confirmed HER2+ breast carcinoma per 2018 American Society of Clinical Oncologists (ASCO)-College of American Pathologists (CAP) guidelines.
2. Have unresectable locally advanced or metastatic (hereafter referred to as “advanced”) disease; if recurrent (after [neo]adjuvant therapy), there must be a minimum 6-month treatment-free interval from any trastuzumab or pertuzumab received in the early breast cancer setting to the diagnosis of advanced HER2+ disease. Prior standard of care therapy for early breast cancer is permitted (eg, prior T-DM1); however, Exclusion Criterion 1 should be noted.
3. Have received 4-8 cycles (21-day cycles) of previous treatment with trastuzumab, pertuzumab, and taxane as first-line therapy for advanced HER2+ breast cancer with no evidence of disease progression (per investigator judgement)
a. Subjects receiving <6 cycles (ie, 4-5 cycles) of taxane are only eligible if the taxane was stopped early due to intolerable toxicity (eg, documented neuropathy impacting function).
b. Subjects are permitted to receive trastuzumab and pertuzumab for 1 additional cycle (after completion of chemotherapy) during screening to allow completion of screening procedures. Study treatment should begin within 6 weeks (± 3 days) from the start of the last cycle of trastuzumab and pertuzumab.
c. Subjects newly found to have asymptomatic brain metastasis during screening and treated with local CNS-directed therapy are permitted to receive trastuzumab and pertuzumab for up to 2 additional cycles (after completion of chemotherapy) to allow for the mandatory washout period. Study treatment should begin within 9 weeks (± 3 days) from the start of the last cycle of trastuzumab and pertuzumab.
4. Known hormone receptor status (per local guidelines; may be hormone receptor positive [HR+] or negative [HR-])
5. Be at least 18 years of age, and legally an adult at time of consent and ≥ the age of majority per regional requirements
6. Have Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) of 0 or 1
7. Have adequate hepatic function as defined in the protocol
8. Have adequate baseline hematologic parameters as defined in the protocol
9. Have a serum or plasma creatinine ≤1.5 X institutional ULN.
10. Have left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥50% as assessed by echocardiogram (ECHO) or multiple-gated acquisition scan (MUGA) documented within 4 weeks prior to first dose of study treatment.
11. Subjects of childbearing potential must meet the conditions as per protocol
12. Male subjects must meet the conditions as per protocol
13. Provide signed informed consent per a consent document that has been approved by an institutional review board or independent ethics committee (IRB/IEC) prior to initiation of any study-related tests or procedures that are not part of standard-of-care for the subject’s disease
14. Be willing and able to comply with study procedures
15. CNS Inclusion – Based on screening contrast brain magnetic resonance imaging (MRI), subjects may have any of the following:
a. No evidence of brain metastases
b. Untreated brain metastases which are asymptomatic and, if identified on prior brain imaging, without evidence of progression since starting first-line induction therapy with trastuzumab, pertuzumab, and taxane
c. Previously treated brain metastases which are asymptomatic
i. Brain metastases previously treated with local therapy must not have progressed since treatment
a. Time since whole brain radiation therapy (WBRT) is ≥ 14 days prior to first dose of study treatment, time since stereotactic radiosurgery (SRS) is ≥7 days prior to first dose of study treatment, or time since surgical resection is ≥28 days prior to first dose of study treatment
ii. Relevant records of any CNS treatment must be available to allow for classification of target and non-target lesions |
1.Tener carcinoma de mama HER2+ confirmado de forma centralizada según las directrices de la Sociedad Americana de Oncólogos Clínicos (ASCO)-Colegio Americano de Anatomopatólogos (CAP) de 2018.
2.Presentar enfermedad irresecable localmente avanzada o metastásica (en lo sucesivo denominada “avanzada”); si es recurrente (después de tratamiento [neo]adyuvante), debe haber un intervalo mínimo de 6 meses sin tratamiento desde cualquier tratamiento con trastuzumab o pertuzumab recibido en el contexto del cáncer de mama incipiente hasta el diagnóstico de enfermedad HER2+ avanzada. Se permite tratamiento estándar previo para el cáncer de mama incipiente (p. ej., previo [T‐DM1]); sin embargo, debe tenerse en cuenta el criterio de exclusión 1.
3.Haber recibido entre 4 y 8 ciclos (ciclos de 21 días) de tratamiento previo con trastuzumab, pertuzumab y taxano como tratamiento de primera línea para el cáncer de mama HER2+ avanzado sin signos de progresión de la enfermedad (a criterio del investigador).
a.Los sujetos que reciban <6 ciclos (es decir, entre 4 y 5 ciclos) de taxano solo serán aptos si el taxano se suspendió de forma prematura debido a toxicidad intolerable (p. ej., neuropatía documentada que afecta a la función).
b.Se permite a los pacientes recibir trastuzumab y pertuzumab durante 1 ciclo adicional (después de completar la quimioterapia) durante la selección para permitir la finalización de los procedimientos de selección. El tratamiento del estudio debe comenzar en las 6 semanas (± 3 días) siguientes al inicio del último ciclo de trastuzumab y pertuzumab.
c.Los sujetos con metástasis cerebral asintomática recientemente detectada durante la selección y tratados con tratamiento local dirigido al SNC pueden recibir trastuzumab y pertuzumab durante un máximo de 2 ciclos adicionales (tras la finalización de la quimioterapia) para permitir el periodo de reposo farmacológico obligatorio (véase el criterio de inclusión 15 y el criterio de exclusión 14). El tratamiento del estudio debe comenzar en las 6 semanas (± 3 días) siguientes al inicio del último ciclo de trastuzumab y pertuzumab.
4.Estado conocido de receptores hormonales (según directrices locales; puede ser positivo para receptores hormonales [HR+] o negativo [HR‐]).
5.Tener al menos 18 años de edad y ser legalmente adulto en el momento del consentimiento y tener ≥ la mayoría de edad según los requisitos regionales.
6.Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este de Estados Unidos (EF del ECOG) de 0 o 1.
7.Función hepática adecuada según la definición de los criterios siguientes:
8.Presentar parámetros hematológicos iniciales adecuados, definidos por:
9.Presentar un valor de creatinina sérica o plasmática ≤1,5 × LSN del centro.
10.Tener una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥50 % evaluada mediante ecocardiograma (ECO) o ventriculografía isotópica (MUGA) documentada en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
11.Se aplican las siguientes estipulaciones a las pacientes con capacidad de concebir.
12.Se aplican las siguientes estipulaciones a los pacientes varones.
13.Proporcionar el consentimiento informado firmado según un documento de consentimiento que haya sido aprobado por un Comité de Ética de la Investigación con medicamentos (CEIm) antes del inicio de cualquier prueba o procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la práctica clínica habitual para la enfermedad del paciente.
14.Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con los procedimientos del estudio.
15.Inclusión en el SNC: en función de la resonancia magnética (RM) cerebral con contraste de la selección, los pacientes pueden presentar cualquiera de los siguientes:
a.Sin signos de metástasis cerebrales.
b.Metástasis cerebrales no tratadas que sean asintomáticas y, si se han identificado en estudios de imágenes cerebrales previas, sin signos de progresión desde el inicio del tratamiento de inducción de primera línea con trastuzumab, pertuzumab y taxano.
c.Metástasis cerebrales previamente tratadas que sean asintomáticas.
i.Las metástasis cerebrales tratadas previamente con tratamiento local no deben haber progresado desde el tratamiento.
a.El tiempo transcurrido desde la radioterapia cerebral completa (RTTC) es ≥14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, el tiempo transcurrido desde la radiocirugía estereotáctica (RCE) es ≥7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, o el tiempo transcurrido desde la resección quirúrgica es ≥28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
ii.Deben estar disponibles registros relevantes de cualquier tratamiento del SNC para permitir la clasificación de las lesiones diana y no diana. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Have previously been treated with any anti-HER2 and/or anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor including pyrotinib, lapatinib, tucatinib, neratinib, and afatinib (except neratinib if given in extended adjuvant setting and at least 12 months have elapsed from the last neratinib dose to the start of study drug) or are currently participating in another interventional clinical trial
2. Unable for any reason to undergo contrast MRI of the brain
3. History of allergic reactions to trastuzumab, pertuzumab, or compounds chemically or biologically similar to tucatinib, except for Grade 1 or 2 infusion-related reactions (IRRs) to trastuzumab that were successfully managed, known allergy to one of the excipients in the study drugs, or hypersensitivity to murine proteins
4. Are positive for Hepatitis B by surface antigen expression, positive for Hepatitis C infection, or the presence of known chronic liver disease. Subjects who have been treated for Hepatitis C infection are permitted if they have documented sustained virologic response of at least 12 weeks. The latest local guidelines should be followed regarding the testing of Hepatitis B DNA levels by polymerase chain reaction (PCR). Subjects with Hepatitis B DNA levels by PCR that require nucleoside analogue or other therapies are not eligible for the trial.
5. Subjects known to be positive for human immunodeficiency virus (HIV) are excluded if they meet any of the following criteria:
a. CD4+ T-cell count of <350 cells/μL
b. Detectable HIV viral load
c. History of an opportunistic infection within the past 12 months
d. On stable antiretroviral therapy for <4 weeks
6. Are pregnant, breastfeeding, or planning a pregnancy from time of informed consent until 7 months after the final dose of study drug
7. Have inability to swallow pills or have significant GI disease or surgery which would preclude the adequate oral absorption of medications
8. Have used a strong CYP2C8 inhibitor within 5 half-lives of the inhibitor, or have used a strong CYP3A4 or CYP2C8 inducer within 5 days prior to first dose of study treatment
9. Have current conditions of symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, uncontrolled hypertension, or cardiac arrhythmia or history of myocardial infarction within 6 months prior to randomization
10. Have any other medical, social, or psychosocial factors that, in the opinion of the investigator, could impact safety or compliance with study procedures
11. Have evidence within 2 years of the start of study treatment of another malignancy that required systemic treatment
12. Have ongoing ≥ Grade 2 toxicity from first-line induction therapy (ie, trastuzumab, pertuzumab, and taxane) with the exceptions of alopecia, neuropathy, and nail toxicity
13. Have ongoing ≥ Grade 2 diarrhea
14. CNS Exclusion – Based on screening brain MRI and clinical assessment, subjects must not have any of the following:
a. Symptomatic brain metastasis
b. Progression of brain metastases since starting first-line trastuzumab, pertuzumab, and taxane
c. Ongoing use of systemic corticosteroids at a total daily dose of >2 mg of dexamethasone (or equivalent). For subjects requiring systemic steroids for control of comorbidities (eg, asthma or autoimmune diseases), daily dose must not exceed 2 mg dexamethasone (or equivalent).
d. Any untreated brain lesion in an anatomic site which may pose risk to subject (eg, brain stem lesions). Subjects who successfully undergo local treatment for such lesions may be permitted to rescreen, if otherwise eligible, after discussion with, and approval by, the medical monitor.
e. Known or suspected leptomeningeal disease (LMD) as documented by the investigator
f. Poorly controlled (>1/week) seizures, or other persistent neurologic symptoms despite CNS-directed therapy for brain metastasis |
1.Haber sido tratado previamente con algún inhibidor de la tirosina cinasa anti-HER2 y/o anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), incluidos pyrotinib, lapatinib, tucatinib, neratinib y afatinib (excepto neratinib si se administra en el contexto de tratamiento adyuvante extendido y han transcurrido al menos 12 meses desde la última dosis de neratinib hasta el inicio del fármaco del estudio) o estar participando actualmente en otro ensayo clínico intervencionista.
2.Imposibilidad, por cualquier motivo, de someterse a una RM cerebral con contraste.
3.Antecedentes de reacciones alérgicas a trastuzumab, pertuzumab o compuestos similares química o biológicamente a tucatinib, excepto reacciones relacionadas con la infusión de grado 1 o 2 a trastuzumab o pertuzumab que se trataron correctamente, alergia conocida a uno de los excipientes de los fármacos del estudio o hipersensibilidad a las proteínas murinas.
4.Presentar hepatitis B positiva por la expresión de antígenos de superficie, infección por hepatitis C o presencia de hepatopatía crónica conocida. Los pacientes que hayan sido tratados para la infección por hepatitis C están permitidos si tienen una respuesta virológica sostenida documentada de al menos 12 semanas. Se deben seguir las últimas directrices locales en relación con el análisis de los niveles de ADN de la hepatitis B mediante reacción en cadena de la polimerasa (RCP). Los pacientes con niveles de ADN de la hepatitis B mediante RCP que requieran análogos nucleosídicos u otros tratamientos no son aptos para el ensayo.
5.Los pacientes con resultado positivo conocido para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) quedan excluidos si cumplen alguno de los criterios siguientes:
a.Recuento de linfocitos T CD4+ <350 células/µl.
b.Carga viral del VIH detectable.
c.Antecedentes de infección oportunista en los últimos 12 meses.
d.Con tratamiento antirretroviral estable durante <4 semanas.
6.Estar embarazada, en periodo de lactancia o planear un embarazo desde el momento del consentimiento informado hasta 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
7.Tener incapacidad para tragar comprimidos o tener una enfermedad o cirugía gastrointestinal importante que impida la absorción oral adecuada de los medicamentos.
8.Haber utilizado un inhibidor potente del CYP2C8 en las 5 semividas del inhibidor o haber utilizado un inductor potente del CYP3A4 o CYP2C8 en los 5 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio (véase el Apéndice D y el Apéndice E).
9.Presentar actualmente afecciones de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, hipertensión no controlada, arritmia cardíaca o antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
10.Tener otros factores médicos, sociales o psicosociales que, en opinión del investigador, puedan afectar a la seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio.
11.Presentar indicios en los 2 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio de otra neoplasia maligna que requirió tratamiento sistémico.
12.Presentar toxicidad en curso de grado ≥2 a partir del tratamiento de inducción de primera línea (es decir, trastuzumab, pertuzumab y taxano), con las excepciones de alopecia, neuropatía y toxicidad ungueal.
13.Tener diarrea de grado ≥2 en curso.
14.Exclusión del SNC: en función de la RM cerebral de la selección y la evaluación clínica, los pacientes no deben presentar ninguno de los siguientes:
a.Metástasis cerebral sintomática.
b.Progresión de las metástasis cerebrales desde el inicio del tratamiento de primera línea con trastuzumab, pertuzumab y taxano.
c.Uso en curso de corticoesteroides sistémicos a una dosis diaria total de >2 mg de dexametasona (o equivalente). En el caso de los pacientes que requieran corticoesteroides sistémicos para el control de comorbilidades (p. ej., asma o enfermedades autoinmunitarias), la dosis diaria no debe superar los 2 mg de dexametasona (o equivalente).
d.Cualquier lesión cerebral no tratada en un lugar anatómico que pueda suponer un riesgo para el paciente (p. ej., lesiones del tronco encefálico). A los pacientes que se sometan con éxito a un tratamiento local para dichas lesiones se les podrá permitir repetir la selección, si de otro modo son aptos, tras comentarlo con el monitor médico y obtener su aprobación.
e.Enfermedad leptomeníngea (ELM) conocida o sospechada, documentada por el investigador.
f.Crisis mal controladas (>1/semana) u otros síntomas neurológicos persistentes a pesar del tratamiento dirigido al SNC para la metástasis cerebral. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS per RECIST v1.1 according to investigator assessment, or death from any cause, whichever occurs first |
| SSP según RECIST v1.1 de acuerdo con la evaluación del investigador, o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Once approximately 331 PFS events per investigator assessment have been observed |
| Una vez que se hayan observado aproximadamente 331 eventos de SSP por evaluación del investigador |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- OS
- PFS per RECIST v1.1, as determined by BICR, or death from any cause, whichever occurs first
- Time to deterioration of HRQoL
- CNS-PFS per RECIST v1.1 according to investigator assessment, or death from any cause, whichever occurs first
- AEs, clinical laboratory assessments, incidence of dose holding and discontinuation of study treatment, incidence of dose reductions of tucatinib
- Plasma concentrations of tucatinib |
- SG
- SSP según RECIST v1.1, según lo determinado por el RCIE, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero
- Tiempo hasta el deterioro de la CdVRS
- CNS-SSP según RECIST v1.1 de acuerdo con la evaluación del investigador, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero
- AAs, evaluaciones de pruebas analíticas, incidencia de suspensión de la dosis e interrupciones del tratamiento del estduio, incidencia de reducción de do sis de tucatinib
- Concentraciones plasmáticas de tucatinib |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- OS: final analysis will occur when approximately 252 OS events are observed
- PFS by BICR: once approx. 331 PFS events have occurred
- HRQoL: to be assessed on Day 1 of each 21-day cycle, at the end of treatment visit, and first follow-up visit
- CNS-PFS: once approx. 331 PFS events have occurred
- Safety assessments will be collected throughout the study. The safety reporting period for all AEs and SAEs is from study Cycle 1 Day 1 (predose) through 30 days after the last study treatment.
- samples for PK assessment of tucatinib drug levels will be collected on Day 1 of Cycles 2 to 6 |
- SG: El análisis final está previsto cuando se hayan observado aproximadamente 252 acontecimientos de SG
- SSP por el RCIE: cuando hayan ocurrido aproximadamente 331 acontecimentos de SSP
- CdVRS: se evaluará el día 1 de cada ciclo de 21 días, en la visita de fin de tratamiento y en la primera visita de seguimiento
- CNS-SFP: una vez que se hayan producido aproximadamente 331 eventos de SLP
- Las evaluaciones de seguridad se recogerán a lo largo del estudio. El período de notificación de seguridad para todos los EA y EAS es desde el día 1 del ciclo del estudio (antes de la dosis) hasta 30 días después del último tratamiento del estudio.
- Las muestras para la evaluación FC de los niveles de tucatinib se recogerán el día 1 de los ciclos 2 a 6 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Patient Reported Outcomes, biomarkers. |
| Resultados comunicados por los pacientes, biomarcadores |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 19 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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