| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable locally-advanced or metastatic HER2+ breast cancer. |
| Carcinoma mammario HER2+ localmente avanzato o metastatico non resecabile. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced or metastatic breast cancer. |
| Tumore mammario avanzato o metastatico. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072740 |
| E.1.2 | Term | Locally advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Compare progression-free survival (PFS) by investigator per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 between treatment arms. |
| Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS) tra bracci di trattamento, valutata dallo sperimentatore secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), v. 1.1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Compare overall survival (OS) between treatment arms;
- Evaluate PFS by blinded independent central review (BICR) per RECIST v1.1;
- Assess the change in health-related quality of life (HRQoL);
- Evaluate PFS in the brain;
- Evaluate the safety and tolerability of tucatinib in combination with trastuzumab and pertuzumab;
- Evaluate the pharmacokinetics (PK) of tucatinib. |
- Confrontare la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) tra i bracci di trattamento;
- Valutare la PFS mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR) secondo i criteri RECIST, v. 1.1;
- Valutare i cambiamenti nella qualità della vita correlata alla salute (HRQoL);
- Valutare la PFS nel cervello;
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di tucatinib in combinazione con trastuzumab e pertuzumab;
- Valutare la farmacocinetica (PK) di tucatinib |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have centrally confirmed HER2+ breast carcinoma per 2018 American Society of Clinical Oncologists (ASCO)-College of American Pathologists
(CAP) guidelines.
2. Have unresectable locally advanced or metastatic (hereafter referred to as "advanced") disease; if recurrent (after [neo]adjuvant therapy),
there must be a minimum 6-month treatment-free interval from any rastuzumab or pertuzumab received in the early breast cancer setting to
the diagnosis of advanced HER2+ disease. Prior standard of care therapy for early breast cancer is permitted (eg, prior T-DM1); however,
Exclusion Criterion 1 should be noted.
3. Have received 4-8 cycles (21-day cycles) of previous treatment with trastuzumab, pertuzumab, and taxane as first-line therapy for advanced
HER2+ breast cancer with no evidence of disease progression (per investigator judgement).
a. Subjects receiving <6 cycles (ie, 4-5 cycles) of taxane are only eligible if the taxane was stopped early due to intolerable toxicity (eg,
documented neuropathy impacting function).
b. Subjects are permitted to receive trastuzumab and pertuzumab for 1 additional cycle (after completion of chemotherapy) during screening to
allow completion of screening procedures. Study treatment should begin within 6 weeks (± 3 days) from the start of the last cycle of trastuzumab
and pertuzumab.
c. Subjects newly found to have asymptomatic brain metastasis during screening and treated with local CNS-directed therapy are permitted to
receive trastuzumab and pertuzumab for up to 2 additional cycles (after completion of chemotherapy) to allow for the mandatory washout
period. Study treatment should begin within 9 weeks (± 3 days) from the start of the last cycle of trastuzumab and pertuzumab.
4. Known hormone receptor status (per local guidelines; may be hormone receptor positive [HR+] or negative [HR-])
5. Be at least 18 years of age, and legally an adult at time of consent and >or= the age of majority per regional requirements.
6. Have Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) of 0 or 1.
7. Have adequate hepatic function as defined in the protocol.
8. Have adequate baseline hematologic parameters as defined in the protocol.
9. Have a serum or plasma creatinine <or=1.5 X institutional ULN.
10. Have left ventricular ejection fraction (LVEF) >or=50% as assessed by echocardiogram (ECHO) or multiple-gated acquisition scan (MUGA)
documented within 4 weeks prior to first dose of study treatment.
11. Subjects of childbearing potential must meet the conditions as per protocol.
12. Male subjects must meet the conditions as per protocol.
13. Provide signed informed consent per a consent document that has been approved by an institutional review board or independent ethics
committee (IRB/IEC) prior to initiation of any study-related tests or procedures that are not part of standard-of-care for the subject's disease
14. Be willing and able to comply with study procedures.
15. CNS Inclusion – Based on screening contrast brain magnetic resonance imaging (MRI), subjects may have any of the following:
a. No evidence of brain metastases.
b. Untreated brain metastases which are asymptomatic and, if identified on prior brain imaging, without evidence of progression since starting
first-line induction therapy with trastuzumab, pertuzumab, and taxane
c. Previously treated brain metastases which are asymptomatic.
i. Brain metastases previously treated with local therapy must not have progressed since treatment.
a. Time since whole brain radiation therapy (WBRT) is >or= 14 days prior to first dose of study treatment, time since stereotactic radiosurgery (SRS).
is >or=7 days prior to first dose of study treatment, or time since surgical resection is >or=28 days prior to first dose of study treatment.
ii. Relevant records of any CNS treatment must be available to allow for classification of target and non-target lesions. |
1. Presenza di carcinoma mammario HER2+ confermato a livello centralizzato secondo le linee guida dell'ASCO e del CAP, del 2018.
2. Presenza di malattia non resecabile localmente avanzata o metastatica (da qui in poi indicata come “in stadio avanzato”); se ricorrente (dopo la terapia adiuvante/neoadiuvante), deve esserci un intervallo libero da trattamento di almeno 6 mesi da trastuzumab o pertuzumab ricevuto nel contesto del carcinoma mammario in stadio iniziale fino alla diagnosi di malattia HER2+ in stadio avanzato. È consentita una precedente terapia standard per il carcinoma mammario in stadio iniziale (per es., precedente terapia con ado-trastuzumab emtansina, T-DM1); tuttavia, deve essere osservato il criterio di esclusione 1.
3. Aver ricevuto 4 - 8 cicli (cicli di 21 giorni) di trattamento precedente con trastuzumab, pertuzumab e taxano come terapia di prima linea per il carcinoma mammario HER2+ in stadio avanzato senza evidenza di progressione della malattia (secondo il giudizio dello sperimentatore)
a. I soggetti che ricevono < 6 cicli (ovvero, 4-5 cicli) di taxano sono idonei solo se il taxano è stato interrotto in anticipo a causa di tossicità intollerabile (per es., neuropatia documentata che influisce sulla funzionalità).
b. Ai soggetti è permesso ricevere trastuzumab e pertuzumab per 1 ciclo aggiuntivo (dopo il completamento della chemioterapia) durante lo screening al fine di permettere il completamento delle procedure di screening. Il trattamento dello studio deve iniziare entro 6 settimane (+o- 3 giorni) dall’inizio dell’ultimo ciclo di trastuzumab e pertuzumab.
c. Ai soggetti in cui sono state recentemente riscontrate delle metastasi cerebrali asintomatiche durante lo screening e che sono stati trattati con terapia locale diretta al SNC è permesso ricevere trastuzumab e pertuzumab per un massimo di 2 cicli aggiuntivi (dopo il completamento della chemioterapia) per permettere il periodo di washout obbligatorio . Il trattamento dello studio deve iniziare entro 6 settimane (+o- 3 giorni) dall’inizio dell’ultimo ciclo di trastuzumab e pertuzumab.
4. Stato noto del recettore ormonale (secondo le linee guida locali; HR+ o HR-);
5. Avere almeno 18 anni di età ed essere legalmente un adulto al momento del consenso e avere un’età >o= alla maggiore età in base ai requisiti locali
6. Presentare un Performance Status secondo l’ECOG pari a 0 o 1.
7. Presentare adeguata funzionalità epatica come definito nel protocollo.
8. Presentare parametri ematologici adeguati al basale come definito nel protocollo.
9. Presentare creatinina sierica o plasmatica <o= 1,5 volte l’ULN istituzionale.
10. Presentare frazione di eiezione ventricolare sinistra >o= 50%, come da valutazione mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione a gate multipli documentata nelle 4 settimane precedenti la prima dose di trattamento dello studio.
11. I soggetti in età fertile devono soddisfare le condizioni previste dal protocollo.
12. I soggetti di sesso maschile devono soddisfare le condizioni previste dal protocollo.
13. Fornire il consenso informato firmato secondo un documento di consenso che è stato approvato da un IRB/CEI prima dell’inizio di qualsiasi esame o procedura correlati allo studio che non faccia parte dello standard di cura per la malattia del soggetto.
14. Essere disposti e in grado di rispettare le procedure dello studio.
15. Criterio di inclusione relativo al SNC: in base alla RMI cerebrale con mezzo di contrasto allo screening, i soggetti possono presentare una qualsiasi delle seguenti condizioni:
a. nessuna evidenza di metastasi cerebrali
b. metastasi cerebrali non trattate asintomatiche e, se identificate in un precedente esame di diagnostica per immagini cerebrale, senza evidenza di progressione dall’inizio della terapia di induzione di prima linea con trastuzumab, pertuzumab e taxano
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[Per ulteriori dettagli vedere la sinossi del protocollo in itlaiano] |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Have previously been treated with any anti-HER2 and/or antiepidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor
including pyrotinib, lapatinib, tucatinib, neratinib, and afatinib (except neratinib if given in extended adjuvant setting and at least 12 months
have elapsed from the last neratinib dose to the start of study drug) or are currently participating in another interventional clinical trial.
2. Unable for any reason to undergo contrast MRI of the brain.
3. History of allergic reactions to trastuzumab, pertuzumab, or compounds chemically or biologically similar to tucatinib, except for Grade 1 or 2 infusion-related reactions (IRRs) to trastuzumab that were successfully managed, known allergy to one of the excipients in the study drugs, or hypersensitivity to murine proteins.
4. Are positive for Hepatitis B by surface antigen expression, positive for Hepatitis C infection, or the presence of known chronic liver disease.
Subjects who have been treated for Hepatitis C infection are permitted if they have documented sustained virologic response of at least 12 weeks.
The latest local guidelines should be followed regarding the testing of Hepatitis B DNA levels by polymerase chain reaction (PCR). Subjects with Hepatitis B DNA levels by PCR that require nucleoside analogue or other therapies are not eligible for the trial.
5. Subjects known to be positive for human immunodeficiency virus (HIV) are excluded if they meet any of the following criteria:
a. CD4+ T-cell count of <350 cells/µL,
b. Detectable HIV viral load,
c. History of an opportunistic infection within the past 12 months,
d. On stable antiretroviral therapy for <4 weeks,
6. Are pregnant, breastfeeding, or planning a pregnancy from time of informed consent until 7 months after the final dose of study drug
7. Have inability to swallow pills or have significant GI disease or surgery which would preclude the adequate oral absorption of medications.
8. Have used a strong CYP2C8 inhibitor within 5 half-lives of the inhibitor, or have used a strong CYP3A4 or CYP2C8 inducer within 5 days
prior to first dose of study treatment.
9. Have current conditions of symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, uncontrolled hypertension, or cardiac
arrhythmia or history of myocardial infarction within 6 months prior to randomization.
10. Have any other medical, social, or psychosocial factors that, in the opinion of the investigator, could impact safety or compliance with study
procedures.
11. Have evidence within 2 years of the start of study treatment of another malignancy that required systemic treatment.
12. Have ongoing >o= Grade 2 toxicity from first-line induction therapy (ie, trastuzumab, pertuzumab, and taxane) with the exceptions of alopecia,
neuropathy, and nail toxicity.
13. Have ongoing >o= Grade 2 diarrhea.
14. CNS Exclusion – Based on screening brain MRI and clinical assessment, subjects must not have any of the following:
a. Symptomatic brain metastasis,
b. Progression of brain metastases since starting first-line trastuzumab, pertuzumab, and taxane,
c. Ongoing use of systemic corticosteroids at a total daily dose of >2 mg of dexamethasone (or equivalent). For subjects requiring systemic
steroids for control of comorbidities (eg, asthma or autoimmune diseases), daily dose must not exceed 2 mg dexamethasone (or equivalent).
d. Any untreated brain lesion in an anatomic site which may pose risk to subject (eg, brain stem lesions). Subjects who successfully undergo local
treatment for such lesions may be permitted to rescreen, if otherwise eligible, after discussion with, and approval by, the medical monitor.
e. Known or suspected leptomeningeal disease (LMD) as documented by the investigator.
f. Poorly controlled (>1/week) seizures, or other persistent neurologic symptoms despite CNS-directed therapy for brain metastasis. |
1. Precedente trattamento con qualsiasi inibitore della tirosin-chinasi anti-HER2 e/o anti-recettore del fattore di crescita epidermico (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR), tra cui pyrotinib, lapatinib, tucatinib, neratinib e afatinib (fatta eccezione per neratinib se somministrato nel contesto adiuvante esteso e se sono trascorsi almeno 12 mesi dall’ultima dose di neratinib all’inizio del farmaco dello studio) o attuale partecipazione a un’altra sperimentazione clinica interventistica.
2. Incapacità, per qualsiasi motivo, di sottoporsi a RMI cerebrale con mezzo di contrasto.
3. Anamnesi di reazioni allergiche a trastuzumab, pertuzumab o composti chimicamente o biologicamente simili a tucatinib, fatta eccezione per le reazioni di grado 1 o 2 correlate all’infusione di trastuzumab o pertuzumab che sono state gestite con successo, allergia nota a uno degli eccipienti nei farmaci dello studio o ipersensibilità alle proteine murine.
4. Positività all’epatite B determinata dall’espressione dell’antigene di superficie, positività all’infezione da epatite C o presenza di malattia epatica cronica nota. I soggetti che sono stati trattati per l’infezione da epatite C sono ammessi se presentano una risposta virologica sostenuta documentata di almeno 12 settimane. È necessario seguire le linee guida locali più recenti relative all’analisi dei livelli di DNA di HBV mediante reazione a catena della polimerasi (Polymerase Chain Reaction, PCR). I soggetti con livelli di DNA di HBV determinati mediante PCR che richiedono trattamento con un analogo nucleosidico o altre terapie non sono idonei alla sperimentazione
5. In presenza di positività al virus dell’immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV), i soggetti sono esclusi se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:
a. conta dei linfociti T CD4+ < 350 cellule/µl
b. carica virale di HIV rilevabile
c. anamnesi di infezione opportunistica negli ultimi 12 mesi
d. terapia antiretrovirale stabile in corso da < 4 settimane.
6. In gravidanza, in fase di allattamento o in fase di programmazione di una gravidanza, dal momento del consenso informato fino a 7 mesi dopo la dose finale del farmaco dello studio.
7. Incapacità di deglutire pillole o presenza di malattia gastrointestinale significativa o intervento chirurgico che precluderebbe l’assorbimento orale adeguato dei farmaci.
8. Utilizzo di un forte inibitore del CYP2C8 entro 5 emivite dell’inibitore o utilizzo di un forte induttore del CYP3A4 o del CYP2C8 nei 5 giorni precedenti la prima dose del trattamento dello studio.
9. Presenza di attuali patologie di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, ipertensione non controllata o aritmia cardiaca o anamnesi di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
10. Presenza di qualsiasi altro fattore medico, sociale o psicosociale che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe influire sulla sicurezza o sull’aderenza alle procedure dello studio.
11. Evidenza di un’altra neoplasia maligna che ha richiesto un trattamento sistemico, entro 2 anni dall’inizio del trattamento dello studio
12. Tossicità di grado >o= 2 in corso, derivante dalla terapia di induzione di prima linea (ovvero, trastuzumab, pertuzumab e taxano) con l’eccezione di alopecia, neuropatia e tossicità ungueale.
13. Diarrea di grado >o= 2 in corso.
14. Criteri di esclusione relativi al SNC: in base alla RMI cerebrale allo screening e alla valutazione clinica, i soggetti non devono presentare alcuna delle seguenti condizioni:
a. metastasi cerebrali sintomatiche
b. progressione delle metastasi cerebrali dall’inizio della terapia di prima linea con trastuzumab, pertuzumab e taxano;
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[Per ulteriori dettagli vedere la sinossi del protocollo in itlaiano] |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS per RECIST v1.1 according to investigator assessment, or death from any cause, whichever occurs first. |
| PFS valutata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST, v. 1.1 , oppure il decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Once approximately 331 PFS events per investigator assessment have been observed. |
| Quando si siano osservati approssimativamente 331 PFS, in base al giudizio dello sperimentatore. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- OS.
- PFS per RECIST v1.1, as determined by BICR, or death from any cause, whichever occurs first.
- Time to deterioration of HRQoL.
- CNS-PFS per RECIST v1.1 according to investigator assessment, or death from any cause, whichever occurs first.
- AEs, clinical laboratory assessments, incidence of dose holding and discontinuation of study treatment, incidence of dose reductions of
tucatinib.
- Plasma concentrations of tucatinib. |
- OS.
- PFS valutata dal BCIR secondo i criteri RECIST, v. 1.1 , oppure il decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima.
- Tempo al peggioramento della HRQoL.
- PFS nel sistema nervoso centrale (SNC) valutata dallo sperimentatore (secondo i criteri RECIST, v. 1.1), oppure il decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima.
- Eventi avversi (EA), valutazioni cliniche di laboratorio, incidenza di sospensione della dose e interruzione del trattamento dello studio, incidenza della riduzione della dose di tucatinib.
- Concentrazioni plasmatiche di tucatinib. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- OS: final analysis will occur when approximately 252 OS events are observed.
- PFS by BICR: once approx. 331 PFS events have occurred.
- HRQoL: to be assessed on Day 1 of each 21-day cycle, at the end of treatment visit, and first follow-up visit.
- CNS-PFS: once approx. 331 PFS events have occurred.
- Safety assessments will be collected throughout the study. The safety reporting period for all AEs and SAEs is from study Cycle 1 Day 1
(predose) through 30 days after the last study treatment.
- samples for PK assessment of tucatinib drug levels will be collected on Day 1 of Cycles 2 to 6. |
OS: l'analisi finale avrà luogo quando si saranno osservati circa 252 eventi di OS.
- PFS per BICR: una volta che si saranno verificati circa 331 eventi di PFS.
- HRQoL: da valutarsi al giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni, alla visita di fine trattamento, e alla prima visita di FUP.
- CNS-PFS: una volta che si saranno verificati circa 331 eventi di PFS.
- Le valutazioni di sicurezza saranno raccolte durante il corso dello studio. Il periodo delle segnalazioni di sicurezza per tutti gli EA e gli EAS va dal giorno 1 del ciclo 1 (predose) fino a 30 giorni dopo ll'ultimo trattamento dello studio.
- I campioni per la valutazione della PK dei livelli del farmaco tucatinib saranno raccolti al giorno 1 dei cicli da 2 a 6. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Patient Reported Outcomes, biomarkers. |
| Esiti riferiti dal paziente, biomarker. |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS. |
| Ultima visita dell'ultimo soggetto. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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