| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Fibromyalgia |
| Fibromialgia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Fibromyalgia |
| Fibromialgia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10048439 |
| E.1.2 | Term | Fibromyalgia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1.To evaluate the efficacy and safety of pharmacological treatment with LDN for FM added to the usual treatment at 3, 6, and 12 months compared to placebo.
2. Evaluate the cost-utility of drug treatment with LDN added to routine treatment from the perspective of the health system and society at 12 months.
3. Evaluate changes in glutamate and glutamate / glutamine levels in areas related to pain processing and with evidence of alteration in FM associated with LDN treatment at the beginning of the study and after 3 months of treatment. Changes in other brain metabolites in the same areas will also be evaluated. This objective corresponds to the biomarker and neuroimaging substudy.
4.Compare LDN-associated changes in pro and anti-inflammatory cytokine levels with evidence of alteration in FM. This objective corresponds to the biomarker and neuroimaging substudy. |
1.Evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento farmacológico con LDN para la FM añadido al tratamiento habitual a los 3, 6 y 12 meses en comparación a placebo
2.Evaluar la coste-utilidad del tratamiento farmacológico con LDN añadido al tratamiento habitual desde la perspectiva del sistema sanitario y de la sociedad a los 12 meses
3.Evaluar los cambios en los niveles de glutamato y glutamato/glutamina en las áreas relacionadas con el procesamiento del dolor y con evidencia de alteración en FM asociados al tratamiento con LDN al inicio del estudio y a los 3 meses de tratamiento. Se evaluarán también cambios en otros metabolitos cerebrales en las mismas áreas. Este objetivo corresponde al subestudio de biomarcadores y neuroimagen.
4.Comparar los cambios asociados a la LDN en los niveles de citoquinas pro- y antinflamatorias con evidencia de alteración en la FM. Este objetivo corresponde al subestudio de biomarcadores y neuroimagen. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
5.It will be explored whether the effects of LDN at 12 months on clinical variables (functional status, quality of life, anxiety-depression, etc.) are mediated by changes from the baseline at 3 months in brain metabolites and inflammatory markers.
6. Patients with FM will be classified into responders vs. nonresponders to LDN as a function of the level of improvement in pain and which socio-demographic, clinical, neurobiological and immune variables evaluated at baseline predict the response to LDN will be explored. |
5.Se explorará si los efectos de la LDN a 12 meses en las variables clínicas (estado funcional, calidad de vida, ansiedad-depresión, etc.) están mediados por los cambios desde la línea base a 3 meses en metabolitos cerebrales y marcadores inflamatorios.
6.Se clasificará a los pacientes con FM en respondedores vs. norespondedores a la LDN en función del nivel de mejoría en dolor y se explorará qué variables socio-demográficas, clínicas, neurobiológicas e inmunitarias evaluadas en línea base predicen la respuesta a LDN. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Title: 12-month randomized, double-blind, placebo-controlled, pharmacological clinical trial to evaluate the effectiveness, cost-utility and neurobiological effects of low-dose Naltrexone in patients with fibromyalgia (INNOVA Project). Versión 1.0; 10/06/2021
Objetives:
1.Evaluate changes in glutamate and glutamate / glutamine levels in areas related to pain processing and with evidence of alteration in FM (ie left posterior insula, posterior cingulate cortex, anterior cingulate cortex, ventrolateral prefrontal cortex) associated with LDN treatment (vs. placebo) at the beginning of the study and after 3 months of treatment. Changes in other brain metabolites in the same areas will also be evaluated (i.e. myo-inositol, Nacetylaspartate, choline and creatine). This objective corresponds to the biomarker and neuroimaging substudy.
2. Compare, at 3 months, the changes associated with LDN (vs. Placebo) in the levels of pro- and anti-inflammatory cytokines (Th1 cytokines: IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α; cytokines Th2: IL-10; and high-sensitivity C-reactive protein) with evidence of alteration in FM.This objective corresponds to the biomarker and neuroimaging substudy. |
Título: Ensayo clínico farmacológico controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego y 12 meses de tratamiento para evaluar la efectividad, coste-utilidad y efectos neurobiológicos de la Naltrexona a dosis baja en pacientes con
fibromialgia (Proyecto INNOVA). Versión 1.0; 10 de junio 2021
Objetivos:
1.Evaluar los cambios en los niveles de glutamato y glutamato/glutamina en las áreas relacionadas con el procesamiento del dolor y con evidencia de alteración en FM (i.e. ínsula posterior izquierda, córtex cingulado posterior, córtex cingulado anterior, córtex prefrontal ventrolateral) asociados al tratamiento con LDN (vs.
placebo) al inicio del estudio y a los 3 meses de tratamiento. Se evaluarán también cambios en otros metabolitos cerebrales en las mismas áreas (i.e. mio-inositol, Nacetilaspartato, colina y creatina). Este objetivo corresponde al subestudio de biomarcadores y neuroimagen.
2. Comparar, a los 3 meses, los cambios asociados a la LDN (vs. Placebo) en los niveles de citoquinas pro- y antinflamatorias (citoquinas Th1: IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α; citoquinas Th2: IL-10; y proteína C reactiva de alta-sensibilidad) con evidencia de alteración en la FM.Este objetivo corresponde al subestudio de biomarcadores y neuroimagen. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Women between 18 and 70 years old.
2. FM diagnosis according to ACR 2016 criteria.
3. Report musculoskeletal pain at least moderate (> 4 out of 10) during the last 6 months.
4. Comprehension of Spanish.
5. Written informed consent of the patient himself.
* Additional inclusion criteria for the biomarker substudy
1. Be right-handed (for neuroimaging tests). |
1. Mujeres de entre 18 y 70 años.
2. Diagnóstico de FM según criterios ACR 2016.
3. Reportar dolor musculoesquelético al menos moderado (> 4 sobre 10) durante los últimos 6 meses.
4. Comprensión del castellano.
5. Consentimiento informado por escrito del propio paciente.
* Criterios de inclusión adicionales para el subestudio de biomarcadores
1. Ser diestro (para las pruebas de neuroimagen). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Opioid treatment in the past 6 months.
2. Diagnosis of severe medical / psychiatric illnesses (eg, cancer, severe depressive disorder, psychotic disorder, and schizophrenia).
3. Being pregnant (or planning to be during the study period) or breast-feeding.
4. Known allergy to Naltrexone or Naloxone.
5. Hematological disorders.
6. Abnormal liver function.
7. Take anticoagulant medication.
8. Consume alcohol during the study period.
9. Participate in another clinical trial.
* Additional exclusion criteria biomarker substudy
1. Presence of other comorbid rheumatologic disorders (eg, rheumatoid arthritis, lupus)
2. Fever (> 38ºC) or infection in the last 2 weeks.
3. Vaccination last 4 weeks.
4. Take drugs with anti-inflammatory effects in the 72 hours prior to blood / neuroimaging.
5. Phobia of needles; inability to be evaluated by MRI (due to claustrophobia, metal implants, pacemakers, etc.).
6. BMI> 36kg / m2.
7. Consume> 8 units of caffeine per day.
8. Smoking> 10 cigarettes / day. |
1. Tratamiento con opiáceos durante los últimos 6 meses.
2. Diagnóstico de enfermedades médicas/psiquiátricas severas (p. ej., cáncer, trastorno depresivo severo, trastorno psicótico y esquizofrenia).
3. Estar embarazada (o planear estarlo durante el período del estudio) o en período de lactancia.
4. Alergia conocida a la Naltrexona o a la Naloxona.
5. Trastornos hematológicos.
6. Función hepática anormal.
7. Tomar medicación anticoagulante.
8. Consumir alcohol durante el período del estudio.
9. Participar en otro ensayo clínico.
* Criterios de exclusión adicionales subestudio de biomarcadores
1. Presencia de otros trastornos comórbidos reumatológicos (p. ej., artritis reumatoide, lupus)
2. Fiebre (> 38ºC) o infección últimas 2 semanas.
3. Vacunación últimas 4 semanas.
4. Tomar fármacos con efectos antinflamatorios en las 72h anteriores a la extracción de sangre/neuroimagen.
5. Fobia a las agujas; imposibilidad de ser evaluado mediante MRI (debido a claustrofobia, implantes de metal, marcapasos, etc.).
6. IMC > 36kg/m2.
7. Consumir > 8 unidades de cafeína al día.
8. Fumar > 10 cigarrillos/día. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Pain intensity perception at the current moment (Pain Monitor app)
Pain and the rest of the variables can fluctuate over the days depending on the stressors in the environment and, therefore, evaluating retrospectively introduces memory biases. Retrospective evaluation causes an overestimation of symptoms, which can be avoided by frequent evaluations of the Present symptoms, resulting in possible fatigue or saturation of the participants in their respective evaluations. In contrast, prospective and repeated evaluation over time substantially improves the precision, reliability, and quality of research, in addition to adding a traditionally low value such as ecological validity to psychopathological research. Smartphone apps are very easy to use, are easily accepted by chronic pain patients, and compliance rates with the use of mobile technology at all ages are around 75%. We will use the Pain Monitor® app, validated in an empirical study for use on Android smartphones, to evaluate daily (twice a day, one in the morning and one in the afternoon) the intensity of pain, the interference of pain in daily activities , fatigue, anxiety, depression, sleep, activity levels, and adverse effects of medications during the treatment period. Thanks to a collaboration agreement with Dr. Azucena García Palacios of the Jaume I University of Castelló, we will be able to use the app for free and the information collected will be stored on the UJI's servers.
The Pain Monitor® app has been developed by a team of researchers from the UJI, with the collaboration of the non-profit medical team of the Pain Unit of the Vall d'Hebron University Hospital, for research purposes and is protected, by Therefore, for all purposes, to the provisions of article 37 of the Intellectual Property Law.
It is not currently in commercial use. The content of the app, in addition to having been created by specialists in the management of chronic pain according to the recommendations of the Initiative on Methods, Measurements and Evaluation of Pain in Clinical Trials and following a biopsychosocial approach to pain, has been validated in a study carried out in the pain unit of the Vall d'Hebron University Hospital to guarantee that the results obtained through its use are valid.
The data obtained through the APP is not linked to any personal information of the patient, since the app only uses a random code to identify the answers. Only the PI or the physician responsible for the patient may link the personal or identifying data to the answers stored by each participant in the app and in REDCap, the platform on which the study variables will be recorded. Therefore, a document will be used where they will relate the alphanumeric code assigned in the app with their medical record number. This document will be stored safely following current regulations. For the study, patients will use a version of the Pain Monitor application that requires a code for its use and is called Multicenter Pain Monitor (it contains the same content as Pain Monitor, but allows easier monitoring of patients in studies research by requiring a code for its use).
The answers in the app will be stored under secure conditions by the UJI Labpsitec team, represented in this study by Dr. García Palacios, Dr. Suso Ribera and Dr. Castilla López (dolorcronico@uji.es). The guidelines of the LOPD-GDD will be followed. The app has several layers of security to avoid unwanted access to the system; These systems are based on the encryption of the channel by means of certificates and the randomization of an access key each time the connection is made. The management of the application is carried out through a web with asp.net technology with the 4.0 framework and SQL server Enterprise database. For the access of the mobile application, several web services have been developed using Microsoft WCF technology.
The research team will receive the responses stored in the app through protected databases. The members of the Labpsitec group, external collaborators in this study, undertake to follow current regulations to guarantee data security. Labpsitec researchers will only have access to the random code to identify the responses of the study participants. In no case may this code be related to the identifying information of the patients, which will only be available to the PI of the project and the personnel hired in charge of the project (if any). |
Percepción de intensidad de dolor en el momento actual (app Monitor del Dolor)
El dolor y el resto de variables pueden fluctuar con el paso de los días en función de los estresores del entorno y, por tanto, evaluar de forma retrospectiva introduce sesgos de memoria. La evaluación retrospectiva provoca una sobrestimación de la sintomatología, que se puede evitar mediante las valoraciones frecuentes de la
sintomatología presente, obteniendo como consecuencia un posible cansancio o saturación de los participantes a sus respectivas evaluaciones. En cambio, la evaluación prospectiva y repetida en el tiempo mejora sustancialmente la precisión, la fiabilidad y la calidad de la investigación, además de agregar un valor tradicionalmente escaso como es la validez ecológica a la investigación psicopatológica. Las apps para smartphones son muy fáciles de usar, los pacientes con dolor crónico las aceptan fácilmente y los índices de cumplimiento con el uso de la tecnología móvil en todas las edades están en torno al 75%. Usaremos la app Monitor del Dolor®, validada en un estudio empírico para su uso en smartphonesAndroid, para evaluar diariamente (2 veces al día, una en la mañana y otra en la tarde) la intensidad de dolor, la interferencia del dolor en actividades cotidianas, la fatiga, la ansiedad, la depresión, el sueño, los niveles de actividad y los efectos adversos de los medicamentos durante el período de tratamiento. Gracias a un acuerdo de colaboración con la Dra. Azucena García Palacios de la Universitat Jaume I de Castelló, podremos usar la app de forma gratuita y la información recogida quedará almacenada en los servidores de la UJI.
La app Monitor de Dolor® ha sido desarrollada por un equipo de investigadores de la UJI, con la colaboración del equipo médico de la Unidad de Dolor del Hospital Universitario Vall d'Hebron, sin ánimo lucrativo, para fines de investigación y se ampara, por tanto, a todos los efectos, a lo previsto por el artículo 37 de la Ley
de Propiedad Intelectual. No tiene actualmente un uso comercial. El contenido de la app, además de haber sido creado por especialistas en el manejo del dolor crónico según las recomendaciones de la Iniciativa sobre Métodos, Medidas y Evaluación del Dolor en Ensayos Clínicos y siguiendo un abordaje biopsicosocial del dolor, ha sido validado en un estudio realizado en la unidad del dolor del Hospital Universitario Vall d’Hebron para garantizar que los resultados obtenidos mediante su uso son válidos.
Los datos obtenidos mediante la APP no están vinculados a ninguna información personal del paciente , ya que la app solo utiliza un código aleatorio para identificar las respuestas. Solo el IP o el facultativo responsable del paciente podrán vincular los datos personales o identificativos a las respuestas almacenadas por cada participante en la app y en REDCap, plataforma en la que se registrarán las variables del estudio. Se utilizará, por tanto, un documento donde relacionarán el código alfanumérico asignado en la app con su número de historia clínica. Este documento será almacenado de forma segura siguiendo la normativa vigente. Para el estudio, los pacientes utilizarán una versión de la aplicación Monitor de Dolor que requiere un código para su utilización y que se llama Monitor de Dolor Multicéntrico (contiene el mismo contenido que Monitor de Dolor, pero permite monitorizar más fácilmente a los pacientes en estudios de investigación al requerir un código para su uso).
Las respuestas en la app se almacenaran en condiciones de seguridad por el equipo Labpsitec de la UJI, representado en este estudio por la Dra. García Palacios, el Dr. Suso Ribera y la Dra. Castilla López (dolorcronico@uji.es). Se seguirán las directrices de la LOPD-GDD. La app tiene varias capas de seguridad
para evitar accesos no deseados al sistema; estos sistemas se basan en la encriptación del canal mediante certificados y la aleatorización de una clave de acceso cada vez que se realiza la conexión. La gestión de la aplicación se realiza mediante una web con tecnología asp.net con el framework 4.0 y base de datos SQL server Enterprise. Para el acceso de la aplicación móvil se han desarrollado varios servicios web usando
tecnología de Microsoft WCF. El equipo de investigación recibirá las respuestas almacenadas en la app mediante bases de datos protegidas. Los miembros del grupo Labpsitec, colaboradores externos en este estudio, se comprometen a seguir la normativa vigente para garantizar la seguridad de los datos. Los investigadores de Labpsitec solamente tendrán acceso al código aleatorio para identificar las respuestas de los participantes en el estudio. En ningún caso podrán relacionar este código con la información identificativa de los pacientes, que solo estará disponible para el IP del proyecto y el personal contratado a cargo del proyecto (si lo hubiere). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At 3, 6, and 12 months |
| A los 3,6 y 12 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary variables will be evaluated, recorded and stored in the REDCap platform, in order to facilitate the management, security and analysis of the study data. The battery of instruments that will be used to measure these variables is detailed below:
- Revised Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQR). Questionnaire on physical function, global impact and severity of symptoms associated with FM.
- Depression Anxiety Stress Scales-21 (DASS-21). Scale designed to evaluate depression, anxiety and stress in clinical and non-clinical samples.
- Multidimensional Inventory of Subjective Cognitive Impairment (MISCI). Inventory to evaluate fibrofog in FM patients.
- The 12-item interviewer administered version of the World Health Organization Disability Assessment Schedule 2.0 (12-item WHODAS 2.0). Scale to evaluate the level of difficulty or limitation that a person has experienced in each activity presented during the last year.
- The Generalized Anxiety Disorder 7-item scale (GAD-7). Questionnaire that measures the symptoms of generalized anxiety (pathological concern). This instrument has been used in other studies for FM.
- The Fibromyalgia Survey Diagnostic Criteria (FSDC). Scale that assesses the main symptoms of FM according to the latest revision of the American College of Rheumatology (ACR) criteria. This instrument includes 2
subscales: (1) generalized pain index and (2) symptom severity scale. A total FM score is obtained, with higher values indicating greater severity (range: 0 to 31 points)
- EuroQoL-5D (EQ-5D-5L). Health-related quality of life assessment instrument. It is made up of two parts: (1) difficulties in mobility, self-care, pain / discomfort and anxiety / depression; and (2) current state of health (visual scale from 0 to 100).
- Client Service Receipt Inventory (CSRI). Retrospective collection notebook on the use of health and social services during the last 12 months.
- Patient Global and Specific Impression of Change (PGIC / PSIC). Indicator of perception of clinically relevant changes in specific domains (physical and social functionality, work-related activities, mood and pain).
- Evaluation of adverse events of the treatments through the Multicenter Pain Monitor application. Safety will be evaluated in each of the face-to-face visits and telephone contact made during the study (ie sleep disturbances, headache, nausea, nightmares, insomnia, dry mouth, anxiety, agitation, increased sweating and any other type adverse event). |
Las variables secundarias se evaluarán, registrarán y almacenarán en la plataforma REDCap, con el propósito de facilitar la gestión, la seguridad y el análisis de los datos del estudio. La batería de instrumentos que se emplearán para medir dichas variables se detalla a continuación:
- Revised Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQR). Cuestionario sobre función física, impacto global y severidad de los síntomas asociados a FM.
- Depression Anxiety Stress Scales-21 (DASS-21). Escala diseñada para evaluar depresión, ansiedad y estrés en muestras clínicas y no clínicas.
- Multidimensional Inventory of Subjective Cognitive Impairment (MISCI). Inventario para evaluar fibrofog en pacientes con FM.
- The 12-item interviewer administered version of the World Health Organization Disability Assessment Schedule 2.0 (12-item WHODAS 2.0). Escala para evaluar el nivel de dificultad o limitación que ha experimentado una persona en cada actividad presentada durante el transcurso del último año.
- The Generalized Anxiety Disorder 7-item scale (GAD-7). Cuestionario que midelos síntomas de ansiedad generalizada (preocupación patológica). Este instrumento ha sido utilizado en otros estudios para la FM.
- The Fibromyalgia Survey Diagnostic Criteria (FSDC). Escala que evalúa los principales síntomas de la FM según la última revisión de los criterios del American College of Rheumatology (ACR). Este instrumento incluye 2
subescalas: (1) el índice del dolor generalizado y (2) escala de gravedad de los síntomas. Se obtiene una puntuación total de FM en la que los valores más altos indican mayor severidad (rango: de 0 a 31 puntos)
- EuroQoL-5D (EQ-5D-5L). Instrumento de evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud. Se compone por dos partes: (1) dificultades en movilidad, autocuidado, dolor/malestar y ansiedad/depresión; y (2) estado actual de salud (escala visual de 0 a 100).
- Client Service Receipt Inventory (CSRI). Cuaderno de recogida retrospectiva del uso de servicios sanitarios y sociales durante los últimos 12 meses.
- Patient Global and Specific Impression of Change (PGIC/PSIC). Indicador de percepción de cambios clínicamente relevantes en dominios específicos (funcionalidad física y social, actividades relacionadas con el trabajo, estado de ánimo y dolor).
- Evaluación de los Acontecimientos adversos de los tratamientos a través de la aplicación Monitor del Dolor Multicéntrico. Se evaluará la seguridad en cada una de las visitas presenciales y contacto telefónico realizados durante el estudio (i.e. alteraciones del sueño, dolor de cabeza, náuseas, pesadillas, insomnio, sequedad de boca, ansiedad, agitación, incremento en la sudoración y cualquier otro tipo de acontecimiento adverso). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At 3, 6, and 12 months |
| A los 3, 6 y 12 meses |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Cost-utility |
| Coste-utilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 33 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 33 |
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