| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10084268 |
| E.1.2 | Term | COVID-19 |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| This study is a phase 3, multicentre, randomized, adaptive trial to investigate the efficacy of bamlanivimab / etesevimab (700 mg / 1400 mg) and casirivimab / imdevimab (1200 mg / 1200 mg) given at an early stage. (within 4 days of onset of symptoms) of COVID-19 (symptomatic stage without the need for oxygen supplementation or hospitalization) in preventing disease progression (need for oxygen therapy supplementation and / or hospitalization and / or death) in patients over 50 years of age not included in the administration criteria indicated by AIFA. |
| Il presente studio è un trial di fase 3, multicentrico, randomizzato con disegno adattativo, volto a verificare l’efficacia di bamlanivimab/etesevimab (700 mg/1400 mg) e casirivimab/imdevimab (1200 mg/1200 mg) somministrati ad uno stadio precoce (entro 4 giorni dalla comparsa dei sintomi) di COVID-19 (stadio sintomatico senza necessità di supplementazione di ossigeno o ricovero ospedaliero) nel prevenire la progressione della malattia (necessità di supplementazione di ossigeno-terapia e/o ricovero ospedaliero e/o decesso) in pazienti di età superiore a 50 anni non inclusi nei criteri di somministrazione indicati da AIFA |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objetives of the study are the following:
- To compare the efficacy of experimental treatments versus placebo with respect to other relevant clinical endpoints.
- To compare the effectiveness of experimental treatments compared to placebo with regard to laboratory endpoints.
- To compare the efficacy of experimental treatments versus placebo with regard to negative result of the nasopharyngeal swab for the detection of SARS-CoV-2.
- To compare the efficacy of experimental treatments versus placebo with respect to patient-reported endpoints. |
Lo studio si propone come obiettivi di:
-Confrontare l'efficacia dei trattamenti sperimentali rispetto al placebo in merito ad altri endpoint clinici rilevanti.
-Confrontare l’efficacia dei trattamenti sperimentali rispetto al placebo in merito ad endpoint laboratoristici.
-Confrontare l'efficacia dei trattamenti sperimentali rispetto al placebo in merito alla negativizzazione del tampone naso-faringeo per la ricerca di SARS-CoV-2 .
-Confrontare i trattamenti sperimentali rispetto al placebo in merito all’insorgenza di eventi avversi. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: IMMUNEBAMS, v1.2, 22/04/2021
• Primary endpoint: quantification of lymphocytes (total and subpopulations) circulating in peripheral blood at the various timepoints of the study
• Secondary endpoints
- Quantification (total and subpopulations), morphological and phenotypic description of monocytes circulating in peripheral blood at the various timepoints of the study;
- Quantification of cytokines: CCL3 / MIP-1a, CXCL10 / IP-10, IL-1a, IL-1ß, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12 p70 and TGF-ß, in serum samples at the various timepoints of the study;
- Transcriptomic analysis of T cell receptors at the various timepoints of the study;
- Transcriptomic analysis of B cell receptors at the various timepoints of the study;
- Measurement of the expression of NLRP3 inflammasome, caspase 1,3,4,5 and intracellular proinflammatory cytokines (PBMCs).
ORCHESTRA WP2: COVID-19 cohorts and long-term sequelae, v1.2 del 22/04/2021
Objectives:
• To map existing data of the COVID-19 historical cohorts
• To develop a standardized protocol for data extraction of determinants of COVID-19 disease presentation and progression
• To assess predictors of COVID-19 disease presentation and progression
• To evaluate different therapeutic approaches and develop clinical/therapeutic algorithms to support the clinical management of future COVID-19 patients
• To evaluate medium- and long term clinical, radiological, and psychological sequelae in recovered COVID-19 patientsand to develop clinical algorithms to frame the optimal follow-up strategy
• To assess risk of re-infection if the epidemic turns to be seasonal
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: IMMUNEMABS, v1.2 del 22/04/2021
• Endpoint primario: quantificazione dei linfociti (totale e sottopopolazioni) circolanti nel sangue periferico ai vari timepoints dello studio
• Endpoint secondari
- Quantificazione (totale e sottopopolazioni), descrizione morfologica e fenotipica dei monociti circolanti nel sangue periferico ai vari timepoints dello studio;
- Quantificazione delle citochine: CCL3/MIP-1a, CXCL10/IP-10, IL-1a, IL-1ß, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12 p70 e TGF-ß, in campioni di siero ai vari timepoints dello studio;
- Analisi trascrittomica dei T cell receptors ai vari timepoints dello studio;
- Analisi trascrittomica dei B cell receptors ai vari timepoints dello studio;
- Misurazione dell’espressione di inflammasome NLRP3, caspase 1,3,4,5 e citochine proinfiammatorie intracellulari (PBMCs).
ORCHESTRA WP2: COVID-19 cohorts and long-term sequelae, v1.2 del 22/04/2021
• Endpoint primari: 1) prevalenza di sequelae cliniche a medio-lungo termine; 2) ospedalizzazione; 3) decesso
• Endpoint secondario: analisi re-infezioni e sequenziamento dei ceppi
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants are eligible to be included in the study only if all of the following general inclusion (GI) criteria apply:
• Age = 50 years
• Informed consent by the subject or legally authorized representative
• Laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection, as determined by PCR or other commercial or public health assay in any specimen, no more than 4 days prior to the study drug administration
• Peripheral oxygen saturation = 94% on room air and not requiring supplemental oxygen
• Onset of symptom is no more than 4 days prior to the study drug administration. Onset time of symptom is defined as the time when the patient experienced the presence of at least one of the following (but not limited to) SARS-CoV-2 infection-associated symptom (FDA, September 2020):
o Nasal obstruction or congestion
o Cough
o Fever >37.3 °C
o Sore throat
o Body pain or muscle pain
o Headache
o Loss of taste or smell
o Nausea or vomiting
o Diarrhoea |
Sono da considerarsi idonei all’inclusione nello studio, partecipanti che rispondo ai seguenti criteri:
• Età = 50 anni
• Consenso informato del partecipante o del suo rappresentante legale
• Prima diagnosi di infezione da SARS-CoV-2 mediante ricerca su tampone naso-faringeo eseguito non più di 4 giorni prima della somministrazione dei trattamenti sperimentali (sono considerati validi sia test molecolari che test antigenici di terza generazione)
• Saturazione di ossigeno =94% in aria ambiente
• Comparsa di almeno un sintomo non più di 4 giorni prima della somministrazione dei trattamenti sperimentali. Il momento della comparsa dei sintomi è definito come il momento in cui il paziente ha manifestato la comparsa di almeno uno tra i seguenti sintomi associati all’infezione da SARS-CoV-2 (FDA, Settembre 2020)
- Congestione o ostruzione nasale
- Tosse
- Faringodinia
- Temperatura corporea > 37.3°C
- Mialgie
- Astenia - Cefalea
- Anosmia o ageusia
- Nausea o vomito
- Diarrea |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• AIFA (Italian Medicine Agency) criteria for the use of monoclonal antibodies (the definitions of the criteria may change before the start of the study on the basis of new communications from AIFA for the definition of these criteria)
o Body Mass Index (BMI) =35
o Chronic kidney disease
o Uncontrolled diabetes
o Primary immunodeficiencies
o Secondary immunodeficiencies
o Cardio-cerebrovascular disease in the patient at least 55 years of age
o COPD and / or other chronic respiratory diseases in the patient at least 55 years of age
• Previously or currently hospitalized or requiring hospitalization
• Respiratory distress with respiratory rate = 25 breaths/min
• Heart rate = 125 beats per minute
• Peripheral oxygen saturation = 93% on room air at sea level
• Known allergies to any of the components used in the formulation of the interventions
• Hemodynamic instability requiring use of pressors within 24 hours of randomization
• Suspected or proven serious, active bacterial, fungal, viral, or other infection (besides COVID-19) that could potentially lead to hospitalization in within 30 days
• Any co-morbidity requiring surgery within 7 days or that is considered life-threatening within 90 days
• History of a positive SARS-CoV-2 serology test
• History of a positive SARS-CoV-2 test prior to the one serving as eligibility for this study
• Other investigational intervention for SARS-CoV-2 prophylaxis within 30 days before dosing
• Previous treatment with a SARS-CoV-2 specific monoclonal antibody
• History of convalescent COVID-19 plasma treatment
• Previous SARS-CoV-2 vaccination
• Participation, within the last 30 days, in a clinical study involving an investigational intervention
• Pregnancy or breast feeding
• Investigator site personnel directly affiliated with this study
• Sexually active women of childbearing potential or sexually active men who are unwilling to practice effective contraception prior to the initial dose/start of the first treatment, during the study, and for at least 6 months after the last dose
• Inability to participate to the study follow-up. |
• Criteri di AIFA per l’utilizzo degli anticorpi monoclonali (le definizioni dei criteri potranno essere modificate prima dell’inizio dello studio sulla base di nuove comunicazioni di AIFA per la definizione di tali criteri)
- Body Mass Index (BMI) =35
- Malattia renale cronica (stadio 4 e 5 classificazione KDIGO: Velocità di Filtrazione Glomerulare (VFG) < 30 ml/min/1,73 m2 [formula MDRD o CKD-EPI] o presenza di danno renale, anche in assenza di VFG < 30 ml/min/1,73 m2 in paziente trapiantato o documentato da biopsia renale o dalla presenza di proteinuria, alterazioni del sedimento urinario o alterazioni ai test di diagnostica per immagini del rene)
- Diabete non controllato (paziente diabetico insulino-trattato con complicanze neurologiche, renali, oculari in rapida evoluzione; vasculopatia cerebrale, coronarica, periferica clinicamente significativa; piede diabetico, neuropatie periferiche e disfunzioni erettili, dislipidemie severe non controllate)
- Immunodeficienze primitive (malattie congenite causate da alterazioni del sistema immunitario che comportano una aumentata suscettibilità alle infezioni quali immunodeficienza comune variabile, carenza di IgA, ipogammaglobulinemia transitoria infantile, agammaglobulinemia legata al cromosoma X, candidosi mucocutanea cronica, sindrome di DiGeorge, sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma X, atassia-teleangectasia, sindrome da ipergammaglobulinemia E, immunodeficienza combinata grave, sindrome di Wiskott-Aldrich, malattia granulomatosa cronica, sindrome di Chédiak-Higashi, neutropenia ciclica, deficit di adesione leucocitaria, carenza dell’inibitore del componente del complemento C1, carenza di C3, C5-C9)
- Immunodeficienze secondarie (causate da infezioni virali [HIV] o terapie immunosoppressive per il trattamento di neoplasie ematologiche, tumori solidi o patologie reumatologiche)
- Malattia cardio-cerebrovascolare (infarto acuto del miocardio, angina pectoris, ictus ischemico ed emorragico, insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale, ipertensione con concomitante danno d’organo) nel paziente con almeno 55 anni di età
- BPCO e/o altre malattie respiratorie croniche (asma moderata e grave – FEV1 <80%, predetta variabilità PEF >30%; sindrome da apnee ostruttive del sonno; bronchiectasie) nel paziente con almeno 55 anni di età
• Ospedalizzazione o necessità di ospedalizzazione al momento dell’arruolamento nello studio (la residenza presso una casa di riposo o residenza protetta non costituisce un criterio di esclusione)
• Frequenza respiratoria =25 atti respiratori/minuto
• Frequenza cardiaca =125 battiti al minuto
• Saturazione di ossigeno periferica = 93% in aria ambiente o fabbisogno di ossigeno-terapia supplementare rispetto alla norma del paziente
• Allergia nota a qualsiasi dei componenti usati per la formulazione del prodotto in studio
• Infezione batterica, fungina, virale (oltre a SARS-CoV-2) o di altra natura, sospetta o confermata, di entità tale da costituire un potenziale motivo di ricovero nei successivi 30 giorni |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| COVID-19 disease progression, defined as (1) hospitalization or (2) need for supplemental oxygen therapy at home or (3) death, within 14 days of randomization |
| Progressione di malattia COVID-19, definita come (1) ricovero in ospedale (come definito nei criteri riportati al paragrafo 8.10) oppure (2) fabbisogno di ossigeno-terapia supplementare a domicilio oppure (3) decesso, entro 14 giorni dalla randomizzazione |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Within 14 days of randomization |
| Entro 14 giorni dalla randomizzazione |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Creatinine (µmol / L)
• ALT, Aspartate aminotransferase (U / L)
• ALP, Alkaline Phosphatase (U / L)
• Amylase (U / L)
• Total bilirubin (µmol / L)
• D-dimer (µg / L)
• Glucose (mmol / L)
• Ferritin (µg / L)
• LDH, Lactate dehydrogenase (U / L)
• Sodium (mmol / L)
• Potassium (mmol / L)
• CRP, Reactive Protein C (mg / L)
• Procalcitonin (ng / mL)
• Hemoglobin (g / dL)
• Leukocytes (x 109 / L), neutrophils (x 109 / L),
• Lymphocytes (x 109 / L)
• Platelets (x 109 / L); Nasopharyngeal swab negative molecular testing (PCR) for SARS-CoV-2 at days 7, 14, 21, 28, 90 after randomization; • Number of visits to the ER without subsequent hospitalization within 28 days of randomization
• Duration of supplemental oxygen therapy within 90 days from the randomization
• Duration of any hospitalization within 90 days from the randomization
• Need for non-invasive ventilation within 28 days from randomization
• Duration of non-invasive ventilation within 90 days from randomization
• Need for mechanical ventilation within 28 from randomization
• Duration of mechanical ventilation within 90 days from randomization
• Mortality at 28 and 90 days from randomization; • Duration of fever within 90 days from randomization
• Duration of symptoms within 90 days from randomization
• Days of absence from work (including smart working) within 90 days from randomisation (only in the case of employment)
• Measurement of quality of life associated with health status by administering the SF-36 questionnaire (Short Form-36 Health Survey) at day 28/90 from randomization; Adverse events leading to interruption of the drug infusion or serious adverse events |
Variazioni dei seguenti parametri ematochimici a 7/14/28 giorni dalla randomizzazione:
• Creatinina (µmol/L)
• ALT, Aspartato aminotrasferasi (U/L)
• ALP, Fosfatasi alcalina (U/L)
• Amilasi (U/L)
• Bilirubina totale (µmol/L)
• D-dimero (µg/L)
• Glucosio (mmol/L)
• Ferritina (µg/L)
• LDH, Lattato deidrogenasi (U/L)
• Sodio (mmol/L)
• Potassio (mmol/L)
• CRP, Proteina C Reattiva (mg/L)
• Procalcitonina (ng/mL)
• Emoglobina (g/dL)
• Leucociti (x 109/L)
• Neutrofili (x 109/L); Negatività della ricerca di SARS-CoV-2 mediante tampone molecolare naso-faringeo (PCR) a 7/14/21/28/90 giorni dalla randomizzazione; • Numero di accessi effettuati in Pronto Soccorso senza ospedalizzazione seguente entro 28 giorni dalla randomizzazione
• Durata ossigeno-terapia supplementare entro 90 giorni dalla randomizzazione
• Durata dell’eventuale ricovero ospedaliero entro 90 giorni dalla randomizzazione
• Fabbisogno di ventilazione non invasiva entro 28 giorni dalla randomizzazione
• Durata della ventilazione non invasiva entro 90 giorni dalla randomizzazione
• Fabbisogno di ventilazione meccanica entro 28 dalla randomizzazione
• Durata della ventilazione meccanica entro 90 giorni dalla randomizzazione
• Mortalità a 28 e 90 giorni dalla randomizzazione; • Durata della febbre entro 90 giorni dalla randomizzazione
• Durata dei sintomi entro 90 giorni dalla randomizzazione
• Giorni di astensione lavorativa (incluso smart working) entro 90 giorni dalla randomizzazione (solo in caso di occupazione lavorativa)
• Misurazione della qualità di vita associata allo stato di salute mediante la somministrazione del questionario SF-36 (Short Form-36 Health Survey) al giorno 28/90 dalla randomizzazione; Eventi avversi che conducono all’interruzione dell’infusione del farmaco o eventi avversi gravi |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At day 7, 14, 28 after randomization; At day 7/14/21/28 after randomization; Within 28/90 days of randomization; At day 28/90 after randomization; For all the duration of the sperimental drug infusion |
| Al giorno 7, 14, 28 dalla randomizzazione; Al giorno 7/21/28/90 dalla randomizzazione; Entro 28/90 giorni dalla randomizzazione; Al giorno 28/90 dalla randomizzazione; Per tutta la durata dell'infusione del farmaco sperimentale |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 22 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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