E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Acute-on-chronic liver failure (ACLF) is characterized by hepatic and extrahepatic organ dysfunction and/or failure and highly activated systemic inflammation. It leads to an accumulation of different metabolites, interalias ammonia, which cannot be metabolized. Hyperammonemia leads to Hepatic Encephalopathy (HE). ACLF is a major cause of death in cirrhosis, with an approximately 50% mortality rate. The selected patient population is ACLF grade 1 and 2 patients with ascites. |
La insuficiencia hepática crónica agudizada (IHCA) se caracterizada por una disfunción y/o fallo orgánico extrahepático y por inflamación sistémica altamente activada.Esto conlleva a una acumulacion de matabolitos,entre ellos amoniaco,que no pueden ser metabolizados.La hiperamonemia conduce a Encefalopatía Hepática(EH).IHCA es una de las principales causas de muerte en cirrosis,con una tasa de mortalidad de alrededor del 50%.La población de pacientes seleccionada es IHCA grado 1 o 2 con ascitis |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Acute-on-chronic liver failure is an acute complication of a chronic liver disease affecting other organs (e.g., kidney & brain) and leading to physical, intellectual and behavioral decay or death. |
La Insuficiencia hepática crónica agudizada es una complicación aguda de enfermedad hepática crónica que afecta órganos (ej riñón&cerebro) y conduce a deterioro físico,intelectual,conductual o muerte. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 24.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10077305 |
E.1.2 | Term | Acute on chronic liver failure |
E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the efficacy of VS-01 administered intraperitoneally (i.p.) daily over 4 days in patients with ACLF Grades 1-2 between VS-01 on top of standard of care and standard of care alone. |
Comparar la eficacia del VS-01 administrado por vía intraperitoneal (i.p.) una vez al día durante 4 días en pacientes con IHCA de grado 1 y 2 además del tratamiento estándar con la administración del tratamiento estándar solo. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To characterize the safety and tolerability of VS-01 in ACLF patients following administration of VS-01 i.p. daily for 4 days 2. To evaluate the efficacy of VS-01 in ACLF patients following administration of VS-01 i.p. daily for 4 days on top of standard of care and standard of care alone: a. Effect on CLIF-C ACLF score on Day 5 b. Evolution of CLIF-C ACLF score c. Evolution of ACLF grade d. Effect on organ failures (CLIF-C OF score) e. Effect on organ dysfunctions (CLIF-SOFA score) f. Effect on CPS, MELD and MELD-Na 3. To evaluate the effect of VS-01 on HE in ACLF patients following administration of VS-01 i.p. daily for 4 days on top of standard of care and standard of care alone: a. Effect on West Haven grade b. Evolution of West Haven grade c. Effect on covert HE d. Effect on overt HE e. Evolution of overt HE 4. To characterize the PK and the PD profiles of VS-01 in ACLF patients following administration of VS-01 i.p. daily for 4 days. |
1.Caracterizar seguridad y tolerabilidad de VS-01 en pacientes con IHCA tras administración ip de VS-01 1 vez al día durante 4 días 2.Evaluar eficacia de VS-01 en pacientes con IHCA tras administración ip de VS-01 1 vez al día durante 4 días además de tratamiento estándar y tratamiento estándar solo: a.Efecto de puntuación CLIF-C ACLF en Día 5 b.Evolución de puntuación CLIF-C ACLF c.Evolución grado IHCA d.Efecto en insuficiencias orgánicas(puntuación CLIF-C OF) e.Efecto en disfunciones orgánicas(puntuación CLIF-SOFA) f.Efecto en CPS,MELD y MELD-NA 3.Evaluar efecto de VS-01 en EH en pacientes con IHCA tras administración ip de VS-01 1 vez al dia durante 4 días además de tratamiento estándar y tratamiento estándar solo: a.Efecto grado West Haven b.Evolución grado West Haven c.Efecto en EH encubierta d.Efecto en EH manifiesta e.Evolución EH manifiesta 4.Caracterizar perfiles FC y FD de VS-01 en pacientes con IHCA tras administración de VS-01 ip 1 vez al dia durante 4 dias |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Cirrhotic patients diagnosed by standard clinical criteria, imaging findings and/or histology with any underlying etiology; 2. Cirrhotic patients with ACLF Grade 1 to 2 (according to EASL-CLIF criteria as described in the EASL-Clinical Practice Guideline on decompensated liver cirrhosis (EASL Clinical Practice Guidelines, 2018); organ failures will be calculated based on the CLIF-C OF score) triggered by any acute insult other than those listed in the exclusion criteria: ACLF Grade 1 patients meeting one of the following: a. Kidney failure (serum creatinine ≥ 2 mg/dL without renal replacement therapy [RRT]) + HE West Haven Grade 2; b. Liver failure (serum bilirubin ≥ 12.0 mg/dL) + HE West Haven Grade 2 with or without kidney dysfunction (serum creatinine ≥ 1.5 – < 2.0 mg/dL); c. Corrected Coagulation failure (International Normalized Ratio [INR] ≥ 2.5), i.e., not requiring continuous transfusion + HE West Haven Grade 2 with or without kidney dysfunction (serum creatinine ≥ 1.5 - < 2.0 mg/dL); d. HE West Haven Grade 3 + kidney dysfunction (serum creatinine ≥ 1.5 - < 2.0 mg/dL). ACLF Grade 2 patients meeting one of the following: e. Kidney failure (serum creatinine ≥ 2 mg/dL without RRT) + HE West Haven Grade 3; f. Liver failure (serum bilirubin ≥ 12.0 mg/dL) + HE West Haven Grade 3; g. Corrected Coagulation failure (INR ≥ 2.5), i.e., not requiring continuous transfusion + HE West Haven Grade 3. 3. Same ACLF Grade 1 or 2, for at least 24 h of hospitalization before Screening; 4. Diagnosis of ACLF not more than 96 h before Screening; 5. Presence of ascites with clinical decision for paracentesis; 6. Fasting venous ammonia plasma levels above the upper limit of normal; 7. Patients with body mass index (BMI) < 35 (calculated on dry weight); 8. Men and women ≥ 18 and ≤ 64 years of age on the day of signing Patient Informed Consent Document (PICD); 9. Informed consent: a. Ability to understand the PICD and comply with the protocol and sign the PICD or a legal representative can sign PICD. If patients are temporarily unable to consent and are considered in an emergency situation, they will be included according to local law and Ethics Committees (EC) requirements and need to consent as soon as they are able again to do so; b. Signed and dated PICD obtained prior to performing any study procedure, including Screening, except for patients who are considered in an emergency situation and for whom the PICD will be obtained as soon as it is possible and reasonable by the patient themselves or by a legal representative who can sign the PICD on behalf of the patient. |
1. Pacientes cirróticos diagnosticados por criterios clínicos estándar, hallazgos de imagen y/o histología con alguna etiología subyacente. 2. Pacientes cirróticos con IHCA de Grado 1 a 2 (de acuerdo con los criterios EASL-CLIF descritos en la Guía de práctica clínica de la EASL para la cirrosis hepática descompensada [Guía de práctica clínica de la EASL, 2018]; las insuficiencias orgánicas serán calculadas en base a la puntuación CLIF-C OF desencadenada por alguna otra lesión aguda de las enumeradas en los criterios de exclusión: Pacientes con IHCA de grado 1 que cumplan uno de los siguientes criterios: a. Insuficiencia renal (creatinina sérica ≥2 mg/dl sin tratamiento de reemplazo renal [TRR]) + EH de grado 2 de West Haven; b. Insuficiencia hepática (bilirrubina sérica ≥12,0 mg/dl) + EH de grado 2 de West Haven con o sin disfunción renal (creatinina sérica ≥1,5 – <2,0 mg/dl); c. Insuficiencia de coagulación corregida (índice internacional normalizado [INR] ≥2,5), es decir, que no requiere transfusión continua + EH de grado 2 de West Haven con o sin disfunción renal (creatinina sérica ≥1,5 – <2,0 mg/dl); d. EH de grado 3 de West Haven + disfunción renal (creatinina sérica ≥1,5 – <2,0 mg/dl). Pacientes con IHCA de grado 2 que cumplan uno de los siguientes criterios: e. Insuficiencia renal (creatinina sérica ≥2 mg/dl sin TRR) + EH de grado 3 de West Haven; f. Insuficiencia hepática (bilirrubina sérica ≥12,0 mg/dl) + EH de grado 3 de West Haven; g. Insuficiencia de coagulación corregida (INR ≥2,5), es decir, que no requiere transfusión continua + EH de grado 3 de West Haven. 3. IHCA del mismo grado 1 o 2, durante una hospitalización de al menos 24 h antes de la selección. 4. Diagnóstico de IHCA obtenido como máximo 96 h antes de la selección. 5. Presencia de ascitis con decisión clínica de paracentesis. 6. Niveles plasmáticos de amoníaco venoso en ayunas por encima del límite superior de la normalidad. 7. Pacientes con un índice de masa corporal (IMC) <35 (calculado con el peso en seco). 8. Varones y mujeres de ≥18 y ≤64 años el día de la firma del documento de consentimiento informado (DCI). 9. Consentimiento informado: a. capacidad para comprender el DCI, cumplir con el protocolo y para firmar el DCI o que lo firme un representante legal. Si el paciente está temporalmente incapacitado para otorgar su consentimiento y se considera que se encuentra en una situación de emergencia, se le incluirá de conformidad con lo que establezca la legislación local y los requisitos del CEIm, y deberá dar su consentimiento en cuanto esté nuevamente capacitado. Si fue el representante legal quien otorgó consentimiento en nombre del paciente, también se deberá obtener lo antes posible el consentimiento del paciente para continuar su participación; b. Recabar el DCI firmado y fechado antes de realizar cualquier procedimiento del estudio, incluida la selección, excepto en el caso de los pacientes que se consideren en una situación de emergencia y de quienes se obtendrá su consentimiento tan pronto como sea posible y razonable, ya sea en nombre propio o a través de un representante legal que pueda firmar el DCI en su nombre. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of the following organ(s) failure(s) as per the EASL (EASL Clinical Practice Guidelines, 2018) definitions and CLIF-C OF score: a. Respiratory failure as defined by PaO2/ FiO2 ≤ 200, or SpO2/ FiO2 ≤ 214 or mechanical ventilation; b. Uncorrected coagulation failure as defined by INR (INR ≥ 2.5 or platelet count ≤ 20 x 109/L); c. Severe cardiovascular failure requiring the use of vasopressors. It should be clarified that the use of terlipressin or low-dose norepinephrine in case of hepatorenal syndrome (HRS) or bleeding is not an exclusion criterion; 2. ACLF Grade 3: Presence of three or more organ failures as per EASL-CLIF criteria as described in the EASL-Clinical Practice Guideline on decompensated liver cirrhosis ((EASL Clinical Practice Guidelines, 2018); organ failures will be calculated based on CLIF-C OF score); 3. Presence of uncontrolled and severe infection at Screening: a. Criteria for diagnosis of infections will be the presence of clinical signs of infection according to criteria adapted from the EASL Clinical Practice Guidelines 2018 (EASL Clinical Practice Guidelines, 2018) for the management of patients with decompensated cirrhosis: i. Any spontaneous or secondary bacterial peritonitis: presence of neutrophils in a normally sterile body fluid (e.g., neutrophil counts > 250/mm3 ascitic fluid); ii. Any spontaneous bacterial pleural empyema: In case of pleural effusion, positive pleural fluid culture and increased neutrophil count of > 250/mm3 or negative pleural fluid culture and a neutrophil count of > 500/mm3 in the absence of pneumonia; b. UTIs with hemodynamic instability or septic shock; c. Pneumonia with hemodynamic instability or septic shock; d. Documented or active tuberculosis; e. Skin/soft tissue infection: physical examination findings of swelling, erythema, heat and tenderness in the skin with hemodynamic instability or septic shock; f. Acute obstructive cholangitis in the presence of cholestasis, compatible symptoms (right upper quadrant pain and jaundice) and radiological data of biliary obstruction with hemodynamic instability or septic shock; g. Patients with colonized (> 2 sites) or invasive fungal infection; h. Patients with sepsis or septic shock of unknown source; 4. Patients with medical history of spontaneous bacterial peritonitis over the past 4 weeks; 5. Patients with epilepsy; 6. Presence of on-going gastro-intestinal bleeding or bleeding upon paracentesis at Screening; 7. Contraindication for paracentesis according to the EASL Clinical Practice Guidelines 2018 (EASL Clinical Practice Guidelines, 2018) for the management of patients with decompensated cirrhosis; 8. Other known coagulation disorders such as hemophilia, congenital or acquired Von Willebrand disease or platelets function defects; 9. For any of the following having occurred in the past 4 weeks prior to screening: TIPS procedure, banding of an esophageal varix or any major abdominal surgery; 10. Potential or known hypersensitivity to liposomes; 11. Potential or known risk factors for allergic/anaphylactoid like reactions (e.g., mastocytosis/elevated basal tryptase), increased complement activation; previous reactions to medicinal products; multiple hypersensitivities; 12. Patients with known PPHT and hepato-pulmonary syndrome; 13. Any transplanted patients receiving immunosuppressant medication; 14. Any severe disease considered to be potentially detrimental at the discretion of the PI. This includes but is not limited to hepatocellular carcinoma (HCC) outside Milan criteria, cholangiocarcinoma, extrahepatic cancer over the past 2 years, drug abusers (excluding alcohol and marijuana) and former drug abusers under substitution therapy (e.g., methadone-maintained); 15. The need for RRT or any extracorporeal liver support device (e.g., MARS, Prometheus, Plasmapheresis) at study inclusion; 16. Patients with Alfapump® in place to manage ascites; 17. Patients with severe alcoholic hepatitis with a Maddrey Score above 32; 18. Pregnancy and lactation; 19. Women of child-bearing potential who are not willing to use adequate contraception during the study period until Day 90; 20. Patients who participate in another clinical trial at the time of screening or within 4 weeks prior to Screening. |
1. Presencia de la(s) siguiente(s) insuficiencia(s) orgánicas según las definiciones del EASL (EASL Guía de Práctica Clínica, 2018) y la puntuación CLIF-C OF: a. Insuficiencia respiratorio definida por PaO2/FiO2≤214 o ventilación mecánica; b. Insuficiencia de coagulación corregida definida por INR (INR≥2.5 o recuento de plaquetas ≤ 20 x 109/L); c. Insuficiencia cardiovascular severa que requiere el uso de vasopresores. Debe ser aclarado que el uso de terlipresson o dosis bajas de norepinefrina en caso de síndrome hepatorenal (SHE) o sangrado no es un criterio de exclusión; 2. IHCA Grado 3: Presencia de tres o más insuficiencias orgánicas según los criterios EASL-CLIF descritos en la Guía de Práctica Clínica EASL o cirrosis hepática descompensada ((EASL Guía de Práctica Clínica, 2018); la insuficiencia orgánica será calculada en base a la puntuación CLIF-C OF); 3. Presencia de infección grave y no controlada en la Selección: a. Será criterio para el diagnóstico de infecciones la presencia de signos clínicos de infección según criterios adaptados de las EASL Guía de Práctica Clínica 2018 (EASL Clinical Practice Guidelines, 2018) para el manejo de pacientes con cirrosis descompensada: i. Cualquier peritonitis bacteriana espontánea o secundaria: presencia de neutrófilos en un líquido corporal normalmente estéril (p. ej., recuento de neutrófilos > 250/mm3 en líquido ascítico); ii. Cualquier empiema pleural bacteriano espontáneo: en caso de derrame pleural, cultivo de líquido pleural positivo y aumento del recuento de neutrófilos > 250/mm3 o cultivo de líquido pleural negativo y recuento de neutrófilos 500/mm3 en ausencia de neumonía; b. ITU con inestabilidad hemodinámica o shock séptico; c. Neumonía con inestabilidad hemodinámica o shock séptico; d. Tuberculosis documentada o activa; e. Infección de piel/tejidos blandos: hallazgos en el examen físico de hinchazón, eritema, calor y sensibilidad en la piel con inestabilidad hemodinámica o choque séptico; f. Colangitis obstructiva aguda en presencia de colestasis, síntomas compatibles (dolor en hipocondrio derecho e ictericia) y datos radiológicos de obstrucción biliar con inestabilidad hemodinámica o shock séptico; g. Pacientes con infección fúngica colonizada (> 2 sitios) o invasiva; h. Pacientes con sepsis o shock séptico de origen desconocido; 4. Pacientes con antecedentes médicos de peritonitis bacteriana espontánea en las últimas 4 semanas; 5. Pacientes con epilepsia; 6. Presencia de sangrado gastrointestinal en curso o sangrado en la paracentesis en la Selección; 7. Contraindicación para la paracentesis según las Guía de Práctica Clínica EASL 2018 (EASL Clinical Practice Guidelines, 2018) para para el manejo de pacientes con cirrosis descompensada; 8. Otros trastornos de la coagulación conocidos, como la hemofilia, la enfermedad de Von Willebrand congénita o adquirida o defectos en la función de las plaquetas; 9. Por cualquiera de los siguientes que hayan ocurrido en las últimas 4 semanas antes de la selección: procedimiento TIPS, vendaje de variz esofágica o cualquier cirugía abdominal mayor; 10. Hipersensibilidad potencial o conocida a los liposomas; 11. Factores de riesgo conocidos o potenciales de reacciones alérgicas/anafilactoides (p. ej. mastocitosis/triptasa basal elevada), aumento de la activación del complemento; reacciones previas a medicamentos; hipersensibilidades múltiples; 12. Pacientes con PPHT conocido y síndrome hepatopulmonar; 13. Cualquier paciente trasplantado que reciba medicación inmunosupresora 14. Cualquier enfermedad grave que se considere potencialmente perjudicial a criterio del IP. Esto incluye, entre otros, carcinoma hepatocelular (CHC) fuera de los criterios Milán, colangiocarcinoma, cáncer extrahepático en los últimos 2 años, drogodependientes (excluyendo alcohol y marihuana) y ex drogodependientes bajo terapia de sustitución (P.ej mantenimiento con metadona). 15. Necesidad e RRT o cualquier dispositivo extracorpóreo de soporte hepático (p.ej MARS, Prometheus, plasmaféresis) en el momento de la inclusión en el estudio; 16. Pacientes con Afapump para controlar la ascitis; 17. Pacientes con hepatitis alcohólica grave con Maddrey Score superior a 32; 18. Embarazo y lactancia; 19. Mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el periodo de estudio hasta el día 90; 20. Pacientes que participen en otro ensayo clínico en el momento de la selección o dentro de las 4 semanas anteriores a la selección. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change from baseline in mean CLIF-C ACLF score on Day 7. |
Cambio en la puntuación media de CLIF-C ACLF en Día 7. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
CLIF-C ACLF scores on Day 1 pre-dose and Day 7. |
Puntuaciones CLIF-C ACFL en Día 1 pre-dosis y Día 7. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. To determine the incidence rate, severity and relationship to VS-01 of adverse drug reactions and serious adverse drug reactions, safety laboratory, vital signs and Electrocardiogram (ECG) assessments; 2. ACLF a) Change from baseline in mean CLIF-C ACLF score on Day 5; b) Time from randomization to worsening or improvement of CLIF-C ACLF; c) Evolution of ACLF grade from baseline to Day 5 and to Day 7: - Percentage of patients with a regression to a lower ACLF grade; • Percentage of patients with a 1 or 2 ACLF grade regression; - Percentage of patients with a progression to a higher ACLF grade; • Percentage of patients with a 1 or 2 ACLF grade progression; - Percentage of patients with no change in ACLF grade; d) Organ failures assessed by CLIF-C OF score: - Number of organ failures at baseline, Day 5 and Day 7 (kidney: serum creatinine ≥ 2 mg/dL or use of Renal Replacement Therapy (RRT); cerebral: HE West Haven Grade ≥ 3; liver: serum bilirubin ≥ 12 mg/dL; coagulation: International Normalized Ratio (INR) ≥ 2.5; - Change from baseline in mean CLIF-C OF score on Day 5 and Day 7; e) Organ dysfunctions assessed by CLIF - SOFA score: - Number of organ dysfunction at baseline, Day 5 and Day 7 (kidney: serum creatinine ≥ 1.2 – < 2.0 mg/dL; brain: HE West Haven Grade 1 2; liver: serum bilirubin ≥ 1.2 – < 12 mg/dL; coagulation: INR ≥ 1.1 – < 2.5; - Change from baseline in mean CLIF-SOFA score on Day 5 and Day 7; f) Change from baseline in CPS, MELD and MELD-Na scores on Day 5 and Day 7; 3. HE a) Change from baseline in West Haven grade on Day 5 and Day 7; b) Evolution of West Haven grade from baseline on Day 5 and Day 7: - Percentage of patients with a regression to a lower West Haven grade; • Percentage of patients with a 1, 2 or 3 West Haven grade regression; - Percentage of patients with a progression to a higher West Haven grade; • Percentage of patients with a 1, 2 or 3 West Haven grade progression; - Percentage of patients with no change in West Haven grade; c) Change from baseline on Day 5 and Day 7 in: - Psychometric hepatic encephalopathy score (PHES); - Animal Naming test; - Stroop test; d) Change from baseline in Glasgow Coma Scale on Day 5 and Day 7; e) Time to resolution of overt HE 4. PK / PD a) To evaluate plasma concentration-time profile of baseline-corrected citric acid and lipids on Days 1 and 4: Cmax, Tmax, AUC (AUC0-3, AUC0-24, AUCt, and AUCinf), t1/2, apparent CL, Vd and accumulation ratio; b) To calculate the change from baseline in fasting plasma ammonia levels on Day 5 and Day 7, the maximum reduction in plasma ammonia from baseline (Emax) and the time to normalization of plasma ammonia (if it occurs) over the dosing period. |
1. Determinar la tasa de incidencia, severidad y relación con VS-01 de reacciones adversas a medicamentos y reacciones adversas graves a medicamentos, laboratorio de seguridad, evaluaciones de signos vitales y electrocardiograma (ECG); 2. IHCA a) Cambio desde el inicio en la puntuación CLIF-C ACLF media en el día 5; b) Tiempo desde la aleatorización hasta el empeoramiento o mejora de CLIF-C ACLF; c) Evolución del grado ACLF desde el inicio hasta el Día 5 y hasta el Día 7: - Porcentaje de pacientes con regresión a un grado IHCA inferior; • Porcentaje de pacientes con una regresión de grado 1 o 2 IHCS; - Porcentaje de pacientes con progresión a un grado superior de IHCA; • Porcentaje de pacientes con progresión de grado 1 o 2 IHCA; - Porcentaje de pacientes sin cambios en el grado IHCA; d) Insuficiencia orgánica evaluada por CLIF-C OF - Número de insuficiencias orgánicas al inicio, Día 5 y Día 7 (riñón: creatinina sérica ≥ 2 mg/dL o uso de Terapia de Reemplazo Renal (TRR); cerebral: Grado HE West Haven ≥ 3; hígado: bilirrubina sérica ≥ 12 mg/ dL, coagulación: Razón Internacional Normalizada (INR) ≥ 2,5; - Cambio desde el inicio en la puntuación media de CLIF-C OF en el día 5 y el día 7; e) Disfunciones de órganos evaluadas por CLIF - Puntaje SOFA: - Número de disfunción orgánica al inicio, Día 5 y Día 7 (riñón: creatinina sérica ≥ 1,2 – < 2,0 mg/dL; cerebro: HE West Haven Grado 1 2; hígado: bilirrubina sérica ≥ 1,2 – < 12 mg/dL; coagulación : INR ≥ 1,1 – < 2,5; - Cambio desde el inicio en la puntuación CLIF-SOFA media en el Día 5 y el Día 7; f) Cambio desde el inicio en las puntuaciones de CPS, MELD y MELD-Na en el Día 5 y el Día 7; 3. EH a) Cambio desde la línea de base en el grado de West Haven el día 5 y el día 7; b) Evolución del grado de West Haven desde la línea de base en el Día 5 y el Día 7: - Porcentaje de pacientes con regresión a un grado inferior de West Haven; • Porcentaje de pacientes con una regresión de grado West Haven de 1, 2 o 3; - Porcentaje de pacientes con progresión a un grado superior de West Haven; • Porcentaje de pacientes con una progresión de grado West Haven 1, 2 o 3; - Porcentaje de pacientes sin cambios en el grado de West Haven; c) Cambio desde la línea de base en el Día 5 y el Día 7 en: - Puntuación psicométrica de encefalopatía hepática (PHES); - Prueba de denominación de animales; - Prueba de Stroop; d) Cambio desde el inicio en la escala de coma de Glasgow en el día 5 y el día 7; e) Tiempo de resolución de HE manifiesto 4. PK / PD 4. FC/FD a) Para evaluar el perfil de concentración plasmática-tiempo del ácido cítrico y los lípidos corregidos al valor inicial en los días 1 y 4: Cmax, Tmax, AUC (AUC0-3, AUC0-24, AUCt y AUCinf), t1/2, CL aparente, Vd y relación de acumulación; b) Para calcular el cambio desde el valor inicial en los niveles de amoníaco plasmático en ayunas en el Día 5 y el Día 7, la reducción máxima en el amoníaco plasmático desde el valor inicial (Emax) y el tiempo hasta la normalización del amoníaco plasmático (si ocurre) durante el período de dosificación. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) AE/SAE: study start - Day (D) 90; safety lab: Screening (SCR), D 1&4 pre-&post-dose, D 2&3 pre-dose, D 5,6,7,14,28,90,Early Termination (ET); Vital Signs: SCR, D 1-4 pre-&post-dose (treatment group only), D 5,6,7,14, 28, 90, ET; ECG: SCR, D 1&4 pre-&post-dose (treatment group only), D 2&3 pre-dose, D 5,6,7,ET 2) CLIF-C ACLF: SCR, D 1-4 (pre-dose), 5,6,7,14,28,90,ET 3) West Haven: SCR, D 1-4 (pre-dose), 5,6,7,14,28,90,ET; PHES, Animal Naming, Stroop, Glasgow Coma: D 1 (pre-dose), 5, 7, ET 4) Blood PK (treatment group only): D 1&4 pre-dose and 1,2,3, 6 h after dosing start, D 2&3 (predose), D5, 6, 7, ET Blood PD: SCR, D 1&4 pre-dose and 1,2,3, 6 h after dosing start (treatment group only), D 2&3 (predose), D5, 6, 7, ET |
1. AE/SAE: inicio estudio-Día(D)90; Seguridad de laboratorio: Basal(BS),D1 y 4 pre y tras dosis,D2 y 3 pre y tras dosis,D5,6,7,14,28,90,Terminación anticipada(TA); -Signos vitales: BS,D1-4 pre y tras dosis(solo grupo tratamiento),D5,6,7,14,28,90,TA; -electrocardiograma:BS, D1 y 4 pre y tras dosis(solo grupo tratamiento),D2 y 3 pre dosis,D5,6,7,TA; 2) CLIF-C ACLF: BS,D1-4(pre dosis),5,6,7,14,28,90,TA; 3)West Haven:BS,D1-4(pre dosis),5,6,7,14,28,90,TA PHES,Animal Naming,Stroop,Glasgow Coma:D1(pre dosis),5,7,TA 4) FC en sangre(solo grupo tratamiento):D1 y 4 pre dosis y 1,2,3,6h tras inicio de dosis,D2 y 3(pre dosis),D5,6,7,TA; FD en sangre:BS,D1 y 4 pre dosis y 1,2,3,6h tras inicio de dosis(solo grupo tratamiento),D2 y 3 (pre dosis),D5,6,7,TA |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Estudio controlado además del cuidado estándar |
Controlled study on top of standard of care |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
United States |
Austria |
Germany |
Spain |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |