E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
KRAS p.G12C mutant untreated stage IV Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) |
Cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) non trattato con mutazione KRAS p.G12C |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Non-small cell lung cancer |
Cancro del polmone non a piccole cellule |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10029522 |
E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
- To evaluate the tumor objective response rate (ORR) assessed by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 criteria in subjects who receive sotorasib at either 960 mg daily (QD) or 240 mg QD whose tumors are programmed death ligand 1 (PD L1) Tumor Proportion Score (TPS) < 1% and/or harbor a serine/threonine kinase 11 (STK11) co mutation, in a subgroup of subjects with PD L1 < 1% and in a subgroup of subjects with STK11 co mutation. |
Valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR) del tumore sulla base dei criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 in soggetti trattati con sotorasib alla dose di 960 mg al giorno (QD) o 240 mg QD e affetti da tumori con un valore TPS (Tumor Proportion Score) per PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) <1% e/o con una co-mutazione a carico di STK11 (Serine/Threonine Kinase 11), in un sottogruppo di soggetti con PD-L1 <1% e in un sottogruppo di soggetti con comutazione di STK11. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate other measures of efficacy. - To evaluate the safety and tolerability of sotorasib. - Characterize the pharmacokinetics (PK) of sotorasib following administration as an oral tablet formulation |
• Valutare altre misure di efficacia. • Valutare la sicurezza e la tollerabilità di sotorasib. • Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di sotorasib dopo somministrazione nella formulazione compressa orale. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Untreated stage IV (per AJCC v8) NSCLC. • Subjects who received adjuvant or neoadjuvant therapy are eligible if the adjuvant/neoadjuvant therapy was completed greater than 12 months prior to the development of metastatic disease. 2. Pathologically documented, metastatic NSCLC with KRAS p.G12C mutation identified through molecular testing. KRAS p.G12C mutation must be performed in a Clinical laboratory Improvement Amendments (CLIA) certified laboratory or equivalent. 3. Subject has provided informed consent prior to initiation of any study specific activities/procedures. 4. Age = 18 years. 5. PD-L1 TPS score < 1% as determined by pharm Dx DAKO 22C3 or Ventana SP263 IHC. If subjects do not have PD-L1 TPS score < 1%, STK11 loss of function mutation as determined by NGS must be present. Subjects with PD-L1 TPS score < 1% may also have presence of STK11 mutation. 6. Subjects must be willing to provide archived tumor tissue samples (formalin-fixed paraffin-embedded [FFPE] sample collected within 5 years) or willing to undergo pretreatment tumor biopsy. 7. Subjects must be willing at enrollment to undergo tumor biopsy at disease progression on trial, if feasible. 8. Measurable disease per RECIST 1.1 criteria. Lesions previously radiated are not considered measurable unless they have progressed after radiation. 9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of =1. 10. Life expectancy of > 3 months, in the opinion of the investigator. 11. Ability to take oral medications and willing to record daily adherence to investigational product. 12. Adequate hematological laboratory assessments, defined as the following within 10 days prior to start of study therapy. • Absolute neutrophil count (ANC) = 1500 cells/µL • Hemoglobin = 9.0 g/dL • Platelet count = 75 000/µL 13. Adequate renal laboratory assessments, defined as the following: • Estimated glomerular filtration rate based on Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) calculation = 30 mL/min/1.73 m2 • Estimated glomerular filtration rate = 175 x serum creatinine-1.154 x age-0.203 x sex (0.742 if female) x race (1.210 if black) 14. Adequate hepatic laboratory assessments, as follows: • Aspartate aminotransferase (AST) = 2.5 x upper limit of normal (ULN) • Alanine aminotransferase (ALT) = 2.5 x ULN • Total bilirubin (TBL) = 1.5 x ULN for subjects with documented Gilbert's syndrome or < 3.0 x ULN for subjects for whom the indirect bilirubin level suggests an extrahepatic source of elevation 15. Adequate coagulation laboratory assessments, as follows: • Prothrombin time (PT) or partial thromboplastin time (PTT) < 1.5 x ULN, OR • International normalized ratio (INR) < 1.5 x ULN or within target range if on prophylactic anticoagulation therapy 16. QTc equal or less than 470 msec in females or equal or less than 450 msec in males PLEASE REFER TO THE PROTOCOL FOR THE FULL LIST OF THE INCLUSION CRITERIA |
1. NSCLC in stadio IV (per AJCC v8) non trattato. - I soggetti che hanno ricevuto una terapia adiuvante o neoadiuvante sono idonei se la terapia adiuvante/neoadiuvante è stata completata più di 12 mesi prima dello sviluppo della malattia metastatica. 2. NSCLC metastatico, patologicamente documentato, con mutazione KRAS p.G12C identificata tramite test molecolare. La mutazione KRAS p.G12C deve essere eseguita in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) o equivalente. 3. Il soggetto ha fornito il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio. 4. Età = 18 anni. 5. PD-L1 TPS score < 1% come determinato da pharm Dx DAKO 22C3 o Ventana SP263 IHC. Se i soggetti non hanno PD-L1 TPS score < 1%, deve essere presente la mutazione STK11 loss of function determinata tramite NGS. I soggetti con PD-L1 TPS score < 1% possono anche avere presenza di mutazione STK11. 6. I soggetti devono essere disposti a fornire campioni di tessuto tumorale archiviati (campione fissato in formalina con inclusione di paraffina [FFPE] raccolto entro 5 anni) o disposti a sottoporsi a biopsia tumorale pretrattamento. 7. I soggetti devono essere disposti, al momento dell'arruolamento, a sottoporsi a biopsia tumorale alla progressione della malattia durante lo studio, se possibile. 8. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. Le lesioni precedentemente irradiate non sono considerate misurabili a meno che non siano progredite dopo le radiazioni. 9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status di =1. 10. Aspettativa di vita di > 3 mesi, a giudizio dello sperimentatore. 11. Capacità di assumere farmaci per via orale e disponibilità a registrare l'aderenza quotidiana al prodotto in sperimentazione. 12. Adeguate valutazioni ematologiche di laboratorio, definite come di seguito entro 10 giorni prima dell'inizio della terapia di studio. - Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1500 cellule/µL - Emoglobina = 9.0 g/dl - Conta delle piastrine = 75 000/µL 13. Valutazioni di laboratorio renali adeguate, definite come segue: - Tasso stimato di filtrazione glomerulare basato sul calcolo MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) = 30 mL/min/1.73 m2 - Tasso stimato di filtrazione glomerulare = 175 x creatinina sierica-1,154 x età-0,203 x sesso (0,742 se femmina) x razza (1,210 se nero) 14. Adeguate valutazioni di laboratorio epatico, come segue: - Aspartato aminotransferasi (AST) = 2,5 x limite superiore del normale (ULN) - Alanina aminotransferasi (ALT) = 2,5 x ULN - Bilirubina totale (TBL) = 1,5 x ULN per i soggetti con documentata sindrome di Gilbert, o < 3,0 x ULN per i soggetti per i quali il livello di bilirubina indiretta suggerisce una fonte extraepatica di elevazione 15. Adeguate valutazioni di laboratorio della coagulazione, come segue: - Tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 x ULN, OPPURE - Rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5 x ULN o entro l'intervallo obiettivo se in terapia anticoagulante profilattica 16. QTc uguale o inferiore a 470 msec nelle femmine o uguale o inferiore a 450 msec nei maschi SI PREGA DI FARE RIFERIMENTO AL PROTOCOLLO PER L'ELENCO COMPLETO DEI CRITERI DI INCLUSIONE |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Mixed small-cell lung cancer and NSCLC histology. 2. Subject has received prior treatment for metastatic NSCLC. 3. History or presence of malignancy unless treated with curative intent and no evidence of disease = 3 years. [Please refer to the protocol for further detail on the exceptions to this criteria] 4. Spinal cord compression, untreated or active brain metastases and/or carcinomatous meningitis. Subjects who have had brain metastases resected or have received whole brain radiation therapy ending at least 4 weeks prior to study day 1 are eligible if they meet all of the following criteria. Subjects with untreated brain metastases must also meet these criteria. [please refer to the protocol for further detail of the criteria] 5. Myocardial infarction within 6 months of study day 1, symptomatic congestive heart failure, unstable angina, or cardiac arrythmia requiring medication. 6. Gastrointestinal (GI) tract disease causing the inability to take oral medication, malabsorption syndrome, requirement for intravenous (IV) alimentation, uncontrolled inflammatory GI disease. 7. Evidence of hepatitis infection [please refer to the protocol for further detail of the criteria] 8. Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures at a frequency greater than monthly. 9. Known positive test for human immunodeficiency virus (HIV). 10. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis. 11. Active infection within 2 weeks of study day 1 requiring therapeutic oral or IV antibiotics. 12. Major surgery within 28 days of study day 1. 13. Unresolved toxicities from prior anti-tumor therapy. 14. Anti-tumor therapy (chemotherapy, antibody therapy, molecular targeted therapy, or investigational agent) within 12 months. 15. Therapeutic or palliative radiation therapy within 2 weeks of study day 1. Subjects must have recovered from all radiotherapy related toxicity to grade 1 or better. 16. Received radiation therapy to the lung that is > 30 Gy within 6 months of first dose of trial treatment. PLEASE REFER TO THE PROTOCOL FOR THE FULL LIST OF THE EXCLUSION CRITERIA |
1. Carcinoma polmonare a piccole cellule misto e istologia NSCLC. 2. Il soggetto ha ricevuto un trattamento precedente per NSCLC metastatico. 3. Storia o presenza di malignità a meno che non sia stato trattato con intento curativo e nessuna evidenza di malattia = 3 anni. [Si prega di fare riferimento al protocollo per ulteriori dettagli sulle eccezioni a questo criterio]. 4. Compressione del midollo spinale, metastasi cerebrali non trattate o attive e/o meningite carcinomatosa. I soggetti che hanno avuto metastasi cerebrali resecate o hanno ricevuto una radioterapia dell'intero cervello che termina almeno 4 settimane prima del giorno 1 dello studio sono idonei se soddisfano tutti i seguenti criteri. I soggetti con metastasi cerebrali non trattate devono anche soddisfare questi criteri. [si prega di fare riferimento al protocollo per ulteriori dettagli sui criteri]. 5. Infarto del miocardio entro 6 mesi dal giorno 1 dello studio, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile o aritmia cardiaca che richiede farmaci. 6. Malattia del tratto gastrointestinale (GI) che causa incapacità di assumere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento, necessità di alimentazione per via endovenosa (IV), malattia infiammatoria GI non controllata. 7. Evidenza di infezione da epatite [Si prega di fare riferimento al protocollo per ulteriori dettagli sulle eccezioni a questo criterio]. 8. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiede procedure di drenaggio ricorrenti con una frequenza superiore al mese. 9. Test positivo noto per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). 10. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso. 11. Infezione attiva entro 2 settimane dal giorno 1 dello studio che richiede antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa. 12. Intervento chirurgico importante entro 28 giorni dal giorno 1 dello studio. 13. Tossicità irrisolte da una precedente terapia antitumorale. 14. Terapia antitumorale (chemioterapia, terapia anticorpale, terapia molecolare terapia mirata, o agente sperimentale) entro 12 mesi. 15. Radioterapia terapeutica o palliativa entro 2 settimane dal giorno 1 dello studio. I soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità legate alla radioterapia di grado 1 o superiore. 16. Soggetti che Hanno ricevuto una radioterapia al polmone > 30 Gy entro 6 mesi dalla prima dose di trattamento dello studio. SI PREGA DI FARE RIFERIMENTO AL PROTOCOLLO PER L'ELENCO COMPLETO DEI CRITERI DI ESCLUSIONE |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Objective response (OR) (OR = complete response [CR] + partial response [PR]), measured by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) and assessed per RECIST v1.1 per Blinded Independent Central Review (BICR) |
Risposta obiettiva (OR) (OR = risposta completa [CR] + risposta parziale [PR]), misurata mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RM) e valutata sulla base dei criteri RECIST v1.1 mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR, Blinded Independent Central Review). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Safety data will be reviewed on an ongoing basis by Amgen. - The primary analysis is planned approximately 6 months after all subjects are enrolled and have had the opportunity to complete at least 1 post-baseline tumor assessment. - The futility analysis will occur after approximately 60 subjects across 2 treatment dose arms become response evaluable, defined as received at least 1 dose of sotorasib and had been enrolled for at least 7 weeks. - The final analysis will occur when the end of study. |
- i dati di safety saranno rivisti durante la sperimentazione da parte di Amgen - l'analisi primaria è pianificata circa 6 dopo che tutti i soggetti sono stati arruolati ed hanno avuto la possibilità di completare almeno 1 valutazione del tumore dopo il baseline - l'analisi di futilità avverrà dopo che circa 60 soggetti tra i 2 bracci di trattamento diventano valutabili, definiti come che abbiano ricevuto almeno 1 dose di sotorasib e sono stati arruolati per almeno 7 settimane - l'analisi finale avverrà al termine dello studio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Disease control (CR +PR + stable disease [SD]) • Duration of response (DOR) • Time to response (TTR) • Progression-free survival (PFS) • Overall survival (OS) • Treatment emergent adverse events, treatment-related adverse events, and changes in vital signs, electrocardiogram [ECGs], and clinical laboratory tests. • PK parameters of sotorasib including, but not limited to, maximum plasma concentration (Cmax), time to achieve Cmax (tmax), and area under the plasma concentration-time curve (AUC). |
• Controllo della malattia (CR + PR + malattia stabile [SD]) • Durata della risposta (DOR) • Tempo alla risposta (TTR) • Sopravvivenza libera da progressione (PFS) • Sopravvivenza globale (OS) • Eventi avversi emersi durante il trattamento, eventi avversi correlati al trattamento e variazioni di parametri vitali, elettrocardiogramma (ECG) e analisi cliniche di aboratorio. • Parametri PK di sotorasib tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, concentrazione plasmatica massima (Cmax), tempo al raggiungimento della Cmax (tmax) e area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Safety data will be reviewed on an ongoing basis by Amgen. - The primary analysis is planned approximately 6 months after all subjects are enrolled and have had the opportunity to complete at least 1 post-baseline tumor assessment. - The futility analysis will occur after approximately 60 subjects across 2 treatment dose arms become response evaluable, defined as received at least 1 dose of sotorasib and had been enrolled for at least 7 weeks. - The final analysis will occur when the end of study. |
- i dati di safety saranno rivisti durante la sperimentazione da parte di Amgen - l'analisi primaria è pianificata circa 6 dopo che tutti i soggetti sono stati arruolati ed hanno avuto la possibilità di completare almeno 1 valutazione del tumore dopo il baseline - l'analisi di futilità avverrà dopo che circa 60 soggetti tra i 2 bracci di trattamento diventano valutabili, definiti come che abbiano ricevuto almeno 1 dose di sotorasib e sono stati arruolati per almeno 7 settimane - l'analisi finale avverrà al termine dello studio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Turkey |
United States |
Switzerland |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of study date is defined as the date when the last subject across all sites is assessed or receives an intervention for evaluation in the study (ie, last subject last visit), including any additional parts in the study (eg, LTFU, additional antibody testing), as applicable. |
La fine dello studio è definita come la data in cui l'ultimo soggetto tra tutti i centri è valutato o riceve un intervento per la valutazione nello studio (es. Last subject last visit) incluse qualsiasi ulteriori valutazione, come applicabile (es. LTFU, ulteriore test degli anticorpi) |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |