| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Amyloid Light Chain Amyloidosis |
| Amylose amyloïde à chaînes légères |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10083938 |
| E.1.2 | Term | Amyloid light-chain amyloidosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004870 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Cohort 1:
- to characterize cardiac safety of different D-VCd treatment regimens in newly diagnosed systemic AL amyloidosis with cardiac involvement
- to identify potential mitigation strategies for cardiac toxicity
Cohort 2:
- to characterize the PK of SC daratumumab, among racial and ethnic minorities with newly diagnosed systemic AL amyloidosis treated with D-VCd
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Cohorte 1 :
- caractériser l’innocuité cardiaque de différents schémas thérapeutiques à base de daratumumab, de cyclophosphamide, de bortézomib et de dexaméthasone (D‑VCd) chez des participants atteints d'amylose AL systémique récemment diagnostiquée avec atteinte cardiaque
- identifier des stratégies d'atténuation potentielles de la toxicité cardiaque
Cohorte 2 :
- caractériser la pharmacocinétique du daratumumab administré par voie sous-cutanée (SC) à des participants appartenant à des minorités ethniques, atteints d’amylose AL récemment diagnostiquée |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- to evaluate efficacy measures
- to assess the safety profile, including cardiac events
- to characterize the PK of SC daratumumab
- to assess the immunogenicity of SC daratumumab
- to monitor the clinical signs and symptoms of cardiac AL amyloidosis to identify possible predictive factors for cardiac events
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- évaluer l'efficacité globale
- évaluer le profil d'innocuité, y compris les événements cardiaques
- caractériser la pharmacocinétique (PK) du daratumumab administré par voie sous-cutanée (SC)
- vérifier l'immunogénicité du daratumumab SC
- surveiller les signes et symptômes cliniques de l'amylose cardiaque AL afin d'identifier les facteurs prédictifs possibles des événements cardiaques |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- ≥18 years of age.
- New diagnosis of systemic AL amyloidosis based on both: (a) tissue deposition of amyloid in any organ other than bone marrow and (b) an underlying clonal plasma cell disorder as demonstrated by any one of the following:
• Clonal plasma cells in the bone marrow
• Monoclonal gammopathy in the serum or urine
• Abnormal free light chain ratio
- Measurable disease at screening defined by difference between iFLC and uninvolved FLC (dFLC) ≥40mg/L per central laboratory
- Cohort 1: Cardiac involvement (AL amyloidosis Mayo Cardiac Stage II and Stage IIIa; see Appendix 6) with or without other organ(s) involved
- Cohort 2: One or more organs impacted by systemic AL amyloidosis according to consensus guidelines
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status score of 0, 1 or 2.
- Pre-treatment clinical laboratory values meeting the following criteria during the Screening Phase:
• Hemoglobin ≥8.0 g/dL (≥5 mmol/L); red blood cell transfusion allowed until 7 days before randomization/enrollment
• Platelets ≥50×109/L; platelet transfusions are allowed until 7 days before randomization/enrollment
• Absolute Neutrophil count ≥1.0×109/L
• Aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase ≤2.5× ULN
• Total bilirubin ≤1.5 × ULN; except in participants with congenital bilirubinemia, such as Gilbert syndrome (in which case direct bilirubin ≤2×ULN is required)
• Estimated glomerular filtration rate ≥20 mL/min/1.73 m2
- A female participant of childbearing potential must have a negative serum or urine test at screening and within 72 hours of the first dose of study treatment and must agree to further serum or urine pregnancy tests during the study.
- A female participant must be either of the following:
a. Not of childbearing potential
b. Of childbearing potential and practicing true abstinence or have a sole partner who is vasectomized or practicing at least 1 highly effective user independent method of contraception
Contraception must begin 4 weeks prior to dosing and continue for 1 year after discontinuation of cyclophosphamide or 3 months after discontinuation of daratumumab, whichever is longer.
- A male participant must wear a condom (with or without spermicidal foam/gel/film/cream/suppository) when engaging in any activity that allows for passage of ejaculate to another person during the study and for 6 months after discontinuation of cyclophosphamide or 3 months after discontinuation of daratumumab, whichever is longer. His female partner, if of childbearing potential, must also be practicing a highly effective method of contraception.
If the male participant is vasectomized, he still must wear a condom (with or without spermicidal foam/gel/film/cream/suppository), but his female partner is not required to use contraception.
- A female participant must agree not to donate eggs (ova, oocytes) or freeze for future use, for the purposes of assisted reproduction during the study and for a period of least 1 year after the last dose of cyclophosphamide or 3 months after discontinuation of daratumumab, whichever is longer.
- A male participant must agree not to donate sperm for the purpose of reproduction during the study and for a minimum of 6 months after receiving the last dose of cyclophosphamide or 3 months after discontinuation of daratumumab, whichever is longer.
- Signed an informed consent form (ICF).
12 Cohort 2 only: self-identified racial and ethnic minorities, including Black or African American.
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-Être âgé(e) de ≥ 18 ans.
-Avoir récemment reçu un diagnostic d’amylose AL systémique basé sur : (a) la présence d’un dépôt tissulaire de protéines amyloïdes dans tout organe autre que la moelle osseuse et (b) la présence d’un trouble lié aux plasmocytes clonaux démontrée par la présence de l'un des éléments suivants :
•Plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse
•Gammapathie monoclonale dans le sérum ou l'urine
•Valeurs normales pour le rapport des chaînes légères libres
-Présenter une maladie mesurable lors de la sélection, définie par une différence entre les CLLi et les CLL non impliquées (CLLd) ≥ 40 mg/l mesurée par le laboratoire central
-Cohorte 1 : Présenter une atteinte cardiaque (stades II et IIIa sur la base du système de détermination du stade cardiaque de Mayo pour l’amylose AL ; voir l’Annexe 6) avec ou sans atteinte d’un ou de plusieurs autres organes.
-Cohorte 2 : Avoir un ou plusieurs organes affectés par l’amylose AL systémique selon les directives consensuelles
-Présenter un score de 0, 1 ou 2 pour l’indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
-Présenter des valeurs biologiques cliniques avant le traitement répondant aux critères suivants pendant la période de sélection :
•Taux d’hémoglobine ≥ 8,0 g/dl (≥ 5 mmol/l) ; une transfusion de globules rouges est autorisée jusqu'à 7 jours avant la randomisation/l’inclusion
•Numération plaquettaire ≥50×109/l ; des transfusions de plaquettes sont autorisées jusqu'à 7 jours avant la randomisation/l’inclusion
•Numération absolue des neutrophiles ≥1,0×109/l
•Taux d’aspartate aminotransférase et d’alanine aminotransférase ≤ 2,5 × LSN
•Taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ; sauf chez les participants atteints de bilirubinémie congénitale, telle qu’un syndrome de Gilbert (auquel cas un taux de bilirubine directe ≤ 2 × LSN est requis)
•Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 20 ml/min/1,73 m2.
-Une participante susceptible de procréer doit présenter un résultat négatif à un test de grossesse sérique ou urinaire lors de la sélection et au cours des 72 heures suivant la première administration du traitement à l'étude et doit accepter de réaliser d'autres tests de grossesse sériques ou urinaires pendant l'étude.
-Une participante doit répondre à l’un des critères suivants:
a. Ne pas être susceptible de procréer
b.Être susceptible de procréer et pratiquer une vraie abstinence ou avoir un seul partenaire ayant subi une vasectomie ou utiliser au moins 1 méthode de contraception indépendante de l'utilisateur très efficace
La contraception doit avoir été commencée 4 semaines avant l'administration et être poursuivie pendant 1 an après l'arrêt du cyclophosphamide ou pendant 3 mois après l'arrêt du daratumumab, selon la durée la plus longue.
-Un participant (homme) devra utiliser un préservatif (avec ou sans mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide) lors de toute activité permettant le passage de l'éjaculat à une autre personne pendant l'étude et pendant 6 mois après l'arrêt du cyclophosphamide ou pendant 3 mois après l'arrêt du daratumumab, selon la durée plus longue. Sa partenaire, si elle est susceptible de procréer, devra également utiliser une méthode de contraception très efficace
-Une participante doit accepter de ne pas faire de dons d'ovules (ovules, ovocytes) ou de ne pas congeler d’ovules pour une utilisation ultérieure, à des fins de procréation assistée pendant l'étude et pendant une période d'au moins 1 an après la dernière administration du cyclophosphamide ou pendant 3 mois après l'arrêt du daratumumab, selon la durée la plus longue.
-Un participant doit accepter de ne pas faire de dons sperme à des fins de reproduction pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du cyclophosphamide ou pendant 3 mois après l'arrêt du daratumumab, selon la durée la plus longue.
-Avoir signé un formulaire de consentement éclairé (FCE)
-Cohorte 2 uniquement : minorités ethniques auto-identifiées, y compris des Noirs ou des Afro-américains. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Prior therapy for systemic AL amyloidosis or multiple myeloma including medications that target CD38, with the exception of 160 mg dexamethasone or equivalent corticosteroid maximum exposure prior to randomization/enrollment.
- Previous or current diagnosis of symptomatic multiple myeloma per International Myeloma Working Group (IMWG) Criteria.
- Participant received any of the following therapies:
a. treatment with an investigational drug or used an invasive investigational medical device within 14 days or at least 5 half-lives, whichever is less.
b. vaccinated with an investigational vaccine (except for COVID-19, live attenuated or replicating viral vector vaccines within 4 weeks prior to randomization/enrollment.
- Stem cell transplantation – Planned stem cell transplant during the first 9 cycles of protocol therapy are excluded. Stem cell collection during the first 9 cycles of protocol therapy is permitted.
- Grade 2 sensory or Grade 1 painful peripheral neuropathy.
- Evidence of significant cardiovascular conditions (as specified in protocol)
- History of malignancy (other than AL amyloidosis) within 3 years before the date of randomization
- Contraindications or life-threatening allergies, hypersensitivity, or intolerance to any study treatment or its excipients, including bortezomib, boron, mannitol, or cyclophosphamide or any of its metabolites
- Known allergies, hypersensitivity, or intolerance to monoclonal antibodies, hyaluronidase, human proteins, or their excipients, or known sensitivity to mammalian-derived products
- Pregnant or breastfeeding or planning to become pregnant while enrolled in this study or within 1 year after discontinuation of cyclophosphamide or 100 days after the last dose of daratumumab, whichever is longer
- Plans to father a child while enrolled in this study or within 100 days after the last dose of study treatment
- Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with a Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1) <50% of predicted normal
- Moderate or severe persistent asthma within the past 2 years, or currently has uncontrolled asthma of any classification
- Participant is known to be positive for human immunodeficiency virus (HIV), with 1 or more of the following:
• Not receiving highly active antiretroviral therapy (ART)
• Had a change in ART within 6 months of the start of screening
• Receiving ART that may interfere with study treatment (consult Sponsor for review of medication prior to enrollment)
• CD4 count <350 at screening
• Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-defining opportunistic infection within 6 months of start of screening
• Not agreeing to start ART and be on ART >4 weeks plus having HIV viral load <400 copies/mL at end of 4-week period (to ensure ART is tolerated and HIV controlled)
- Seropositive for hepatitis B (defined by a positive test for hepatitis B surface antigen [HbsAg]). (Conditions for resolved infection are specified in protocol)
- Known to be seropositive for hepatitis C (except in the setting of a sustained virologic response [SVR], defined as aviremia at least 12 weeks after completion of antiviral therapy).
- Any serious underlying medical or psychiatric condition or disease, that is likely to interfere with study procedures or results, or that in the opinion of the investigator would constitute a hazard for participating in this study, such as:
• Evidence of serious active viral or bacterial infection, requiring systemic antimicrobial therapy, or uncontrolled systemic fungal infection.
• Active autoimmune disease or a history of autoimmune disease within 2 years. EXCEPTION: Participants with vitiligo, type I diabetes, and prior autoimmune thyroiditis that is currently euthyroid based on clinical symptoms and laboratory testing are eligible regardless of when these conditions were diagnosed.
• Disabling psychiatric conditions (eg, alcohol or drug abuse), severe dementia, or altered mental status.
- Any other issue that would impair the ability of the participant to receive or tolerate the planned treatment at the study site, to understand informed consent or any condition for which, in the opinion of the investigator, participation would not be in the best interest of the participant or that could prevent, limit, or confound the protocol-specified assessments.
- Major surgical procedure within 2 weeks before randomization/enrollment or has not fully recovered from an earlier surgical procedure, or has major surgical procedure planned during the time the participant is expected to participate in the study.
- Any form of non-AL amyloidosis, including wild type or mutated (ATTR) amyloidosis.
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-Avoir reçu un traitement antérieur contre l'amylose AL systémique ou le myélome multiple, y compris des médicaments ciblant le CD38, à l'exception d'une exposition maximale à 160 mg de dexaméthasone ou à une dose équivalente de corticostéroïdes avant la randomisation/l’inclusion
-Avoir reçu ou recevoir un diagnostic de myélome multiple symptomatique selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG)
-Le participant a reçu l'un des traitements suivants:
a.traitement par un médicament expérimental ou a utilisé un dispositif médical expérimental invasif au cours des 14 jours précédents ou au moins des 5 demi-vies, selon la durée la plus courte
b.un vaccin expérimental (à l’exception du vaccin contre la COVID-19), des vaccins à vecteur viral vivant atténué ou réplicatif au cours des 4 semaines précédant la randomisation/l’inclusion
-Greffe de cellules souches - Des greffes de cellules souches planifiées au cours des 9 premiers cycles de traitement du protocole sont exclues. Le prélèvement de cellules souches au cours des 9 premiers cycles de traitement du protocole est autorisé
-Présenter une neuropathie périphérique douloureuse de grade 1 ou sensorielle de grade 2
-Présenter des signes de troubles cardiovasculaires importants (comme spécifié dans le protocole)
- Le participant présente une tumeur maligne active (autre que l'amylose AL) au cours des 3 annes précédant la randomisation
-Présenter des contre-indications ou des allergies menaçant le pronostic vital, une hypersensibilité ou une intolérance à tout traitement à l'étude ou à ses excipients, y compris au bortézomib, au bore, au mannitol ou au cyclophosphamide ou à l'un de ses métabolites
-Présenter des allergies, une hypersensibilité ou une intolérance connues aux anticorps monoclonaux, à la hyaluronidase, aux protéines humaines ou à leurs excipients, ou une sensibilité connue à des produits dérivés de mammifères.
-Être enceinte ou allaiter ou planifier de débuter une grossesse pendant la participation à cette étude ou au cours de l’année suivant l’arrêt du cyclophosphamide ou au cours des 100 jours suivant la dernière administration du daratumumab, selon la durée la plus longue
-Être un homme prévoyant de concevoir un enfant pendant la participation à cette étude ou au cours des 100 jours suivant la dernière administration du traitement à l'étude
-Présenter une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) avec un volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) < 50 % de la valeur normale prédite
-Avoir présenté un asthme persistant modéré ou sévère au cours des 2 dernières années ou présenter actuellement un asthme non contrôlé quel que soit le grade
-Le participant présente un résultat positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), avec un ou plusieurs des critères suivants:
•Ne reçoit pas de traitement antirétroviral très actif(TAR)
•A changé de TAR au cours des 6 mois précédant le début de la sélection
•Reçoit un TAR susceptible d'interférer avec le traitement à l'étude (consulter le promoteur pour un examen des médicaments avant l'inclusion)
•Présente une numération des cellules CD4+ < 350 lors de la sélection
•A présenté une infection opportuniste définissant un syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) au cours des 6 mois précédant le début de la sélection
•N’accepte pas de commencer un TAR et reçoit un TAR depuis > 4 semaines et a une charge virale pour le VIH < 400 copies/ml à la fin de la période de 4 semaines (pour s'assurer que le TAR est toléré et que le VIH est contrôlé)
- Est séropositif pour l'hépatite B (comme défini dans le protocole )
-Est séropositif pour l'hépatite C (sauf dans le cadre d'une réponse virologique durable[RVD], définie par une avirémie au moins 12 semaines après la fin du traitement antiviral)
-Présenter tout problème ou toute maladie médical(e) ou psychiatrique sous-jacent(e) grave, susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude, ou qui, selon l'investigateur, entrainerait un risque du fait de la participation à cette étude, notamment:
•Des signes d’infection virale ou bactérienne active grave, nécessitant un traitement antimicrobien systémique, ou d’infection fongique systémique non contrôlée
•Une maladie auto-immune active ou avoir des antécédents de maladie auto-immune au cours des 2 dernières années. EXCEPTION: Les participants atteints de vitiligo, de diabète de type I et ayant des antécédents de thyroïdite auto-immune qui est actuellement euthyroïde sur la base des symptômes cliniques et des analyses biologiques sont éligibles indépendamment du moment où ces maladies ont été diagnostiquées
•Troubles psychiatriques invalidants (p. ex., alcoolisme ou toxicomanie), démence sévère ou altération de l'état mental.
- Tout autre problème qui pourrait altérer la capacité du participant à recevoir ou à tolérer le traitement prévu au centre d'étude, à comprendre le consentement éclairé.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Cohort 1:
- incidence and severity of cardiac events
Cohort 2:
- C[trough] |
Cohorte 1 :
Incidence et sévérité des événements cardiaques |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Cohort 1: approximately 12-months after 120 participants have been randomized.
Cohort 2: cycle 3 day 1 predose |
Cohorte 1 :environ 12 mois après 120 participants ont été randomisés.
Cohorte 2 :avant l’administration du jour 1 du cycle 3 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall HemCR and HemCR rate at 6 months
- Rate of VGPR or better
- Time to HemCR (or VGPR or better)
- Duration of response (HemCR and VGPR or better)
- Organ response rate (OrRR) at 6 months and 12 months for kidney, heart, liver
- Overall survival (OS)
- Time to next treatment (TNT)
- Incidence and severity of AEs
- Pharmacokinetic profile of daratumumab
- Immunogenicity of daratumumab and rHuPH20
- Clinical signs and symptoms of cardiac AL amyloidosis
|
Réponse hématologique complète globale, taux de réponse hématologique complète à 6mois
Taux de très bonne réponse partielle(TBRP)ou mieux
Temps écoulé jusqu’à l’obtention d’une réponse hématologique complète(TBRP ou mieux)
Durée de la réponse(réponse hématologique complète et TBRP ou mieux)
Taux de réponse organique(TROr) à 6 et 12mois pour les reins,le cœur,le foie
Survie globale(SG)
Temps écoulé jusqu’au traitement suivant(TETS)
Incidence et sévérité des EI
Profil pharmacocinétique
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
HemCR rate at 6 months
OrRR at 6 and 12 months
All other secondary end points during the conduct of the study. |
Réponse hématologique complète et taux de réponse hématologique complète à 6 mois
Taux de réponse organique (TROr) à 6 et 12 mois
Tous les autres critères d'évaluation secondaires pendant la conduite de l'étude. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Cohort 2 is not randomized |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Cohort 1: different treatment schedule. VCd starting at cycle 1 day 1 or at cycle 4 day 1. |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| DVDP (Dernière visite dernier participant) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |
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