| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Amyloid Light Chain Amyloidosis |
| Amiloidosi da amiloide a catena leggera (Amyloid Light, AL) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10083938 |
| E.1.2 | Term | Amyloid light-chain amyloidosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004870 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Cohort 1:
- to characterize cardiac safety of different D-VCd treatment regimens in
newly diagnosed systemic AL amyloidosis with cardiac involvement
- to identify potential mitigation strategies for cardiac toxicity
Cohort 2:
- to characterize the PK of SC daratumumab, among racial and ethnic
minorities with newly diagnosed systemic AL amyloidosis treated with DVCd |
Coorte 1, caratterizzare la sicurezza cardiaca di diversi regimi di trattamento con daratumumab, ciclofosfamide, bortezomib, e desametasone (D-VCd) nell’amiloidosi AL sistemica di nuova diagnosi con coinvolgimento cardiaco e identificare potenziali strategie di mitigazione per indirizzare le strategie di mitigazione clinica insieme al confronto di diversi schemi di trattamento) per la tossicità cardiaca.
Coorte 2, caratterizzare la farmacocinetica di daratumumab somministrato per via sottocutanea (SC), in diverse minoranze razziali ed etniche, comprese quelle nere o afroamericane, con nuova diagnosi di amiloidosi AL trattata con daratumumab SC in combinazione con VCd. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- to evaluate efficacy measures
- to assess the safety profile, including cardiac events
- to characterize the PK of SC daratumumab
- to assess the immunogenicity of SC daratumumab
- to monitor the clinical signs and symptoms of cardiac AL amyloidosis to
identify possible predictive factors for cardiac events |
-valutazioni di efficacia
-valutazione il profilo di sicurezza, e event cardiaci
-valutazioni farmacocinetiche
-valutazioni di immunogeneticità
-Valutazione dei segni e sintomi cardiaci correlati all'amiloidosi AL per identificare potenziali indicatori di eventi cardiaci |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- =18 years of age.
- New diagnosis of systemic AL amyloidosis based on both: (a) tissue
deposition of amyloid in any organ other than bone marrow and (b) an
underlying clonal plasma cell disorder as demonstrated by any one of the
following:
• Clonal plasma cells in the bone marrow
• Monoclonal gammopathy in the serum or urine
• Abnormal free light chain ratio
- Measurable disease at screening defined by difference between iFLC
and uninvolved FLC (dFLC) =40mg/L per central laboratory
- Cohort 1: Cardiac involvement (AL amyloidosis Mayo Cardiac Stage II
and Stage IIIa; see Appendix 6) with or without other organ(s) involved
- Cohort 2: One or more organs impacted by systemic AL amyloidosis
according to consensus guidelines
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status score
of 0, 1 or 2.
- Pre-treatment clinical laboratory values meeting the following criteria
during the Screening Phase:
• Hemoglobin =8.0 g/dL (=5 mmol/L); red blood cell transfusion
allowed until 7 days before randomization/enrollment
• Platelets =50×109/L; platelet transfusions are allowed until 7 days
before randomization/enrollment
• Absolute Neutrophil count =1.0×109/L
• Aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase =2.5× ULN
• Total bilirubin =1.5 × ULN; except in participants with congenital
bilirubinemia, such as Gilbert syndrome (in which case direct bilirubin =
2×ULN is required)
• Estimated glomerular filtration rate =20 mL/min/1.73 m2
- A female participant of childbearing potential must have a negative
serum or urine test at screening and within 72 hours of the first dose of
study treatment and must agree to further serum or urine pregnancy
tests during the study.
- A female participant must be either of the following:
a. Not of childbearing potential
b. Of childbearing potential and practicing true abstinence or have a sole
partner who is vasectomized or practicing at least 1 highly effective user
independent method of contraception
Contraception must begin 4 weeks prior to dosing and continue for 1
year after discontinuation of cyclophosphamide or 3 months after
discontinuation of daratumumab, whichever is longer.
- A male participant must wear a condom (with or without spermicidal
foam/gel/film/cream/suppository) when engaging in any activity that
allows for passage of ejaculate to another person during the study and
for 6 months after discontinuation of cyclophosphamide or 3 months
after discontinuation of daratumumab, whichever is longer. His female
partner, if of childbearing potential, must also be practicing a highly
effective method of contraception.
If the male participant is vasectomized, he still must wear a condom
(with or without spermicidal foam/gel/film/cream/suppository), but his
female partner is not required to use contraception.
- A female participant must agree not to donate eggs (ova, oocytes) or
freeze for future use, for the purposes of assisted reproduction during
the study and for a period of least 1 year after the last dose of
cyclophosphamide or 3 months after discontinuation of daratumumab,
whichever is longer.
- A male participant must agree not to donate sperm for the purpose of
reproduction during the study and for a minimum of 6 months after
receiving the last dose of cyclophosphamide or 3 months after
discontinuation of daratumumab, whichever is longer.
- Signed an informed consent form (ICF).
• Cohort 2 only: self-identified racial and ethnic minorities, including
Black or African American. |
- =18 anni di età.
- Nuova diagnosi di amiloidosi sistemica AL basata su entrambi: (a) tessuto
deposizione di amiloide in qualsiasi organo diverso dal midollo osseo e b) un
alla base del disturbo delle plasmacellule clonali, come dimostrato da uno qualsiasi dei
seguente:
• Plasmacellule clonali nel midollo osseo
• Gammopatia monoclonale nel siero o nelle urine
• Rapporto anomalo della catena leggera libera
- Malattia misurabile allo screening definita dalla differenza tra iFLC
e FLC non coinvolto (dFLC) =40 mg/ L per laboratorio centrale
- Valori di laboratorio clinico pre-trattamento che soddisfano i seguenti criteri
durante la Fase di Screening:
• Emoglobina =8,0 g/dL (=5 mmol/L); trasfusione di globuli rossi
consentito fino a 7 giorni prima della randomizzazione/iscrizione
• Piastrine =50×109/L; le trasfusioni piastriniche sono consentite fino a 7 giorni
prima della randomizzazione/iscrizione
• Conta assoluta dei neutrofili =1.0×109/L
• Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi =2,5× ULN
• Bilirubina totale =1,5 × ULN; tranne che nei partecipanti con congenita
bilirubinemia, come la sindrome di Gilbert (nel qual caso la bilirubina diretta =
2×ORAN è obbligatorio)
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata =20 mL/min/1,73 m2
- Una partecipante di sesso femminile in età fertile deve avere un negativo
test del siero o delle urine allo screening ed entro 72 ore dalla prima dose di
studiare il trattamento e deve accettare un'ulteriore gravidanza sierica o urinaria
test durante lo studio.
- Una partecipante di sesso femminile deve essere una delle seguenti:
a. Non di potenziale fertile
b. Di potenziale fertile e praticare la vera astinenza o avere una sogliola
partner che è vasectomizzato o che pratica almeno 1 utente altamente efficace
metodo contraccettivo indipendente
La contraccezione deve iniziare 4 settimane prima della somministrazione e continuare per 1 anno dopo l'interruzione del ciclofosfamide o 3 mesi dopo
interruzione del trattamento con daratumumab, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
- Un partecipante di sesso maschile deve accettare di non donare sperma allo scopo di
riproduzione durante lo studio e per un minimo di 6 mesi dopo
ricevere l'ultima dose di ciclofosfamide o 3 mesi dopo
interruzione del trattamento con daratumumab, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
- Firmato un modulo di consenso informato (ICF).
• Solo coorte 2: minoranze razziali ed etniche auto-identificate, tra cui
Nero o afroamericano. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Prior therapy for systemic AL amyloidosis or multiple myeloma
including medications that target CD38, with the exception of 160 mg
dexamethasone or equivalent corticosteroid maximum exposure prior to randomization/enrollment.
- Previous or current diagnosis of symptomatic multiple myeloma per
International Myeloma Working Group (IMWG) Criteria.
- Participant received any of the following therapies:
a. treatment with an investigational drug or used an invasive
investigational medical device within 14 days or at least 5 half-lives,
whichever is less.
b. vaccinated with an investigational vaccine (except for COVID-19, live
attenuated or replicating viral vector vaccines within 4 weeks prior to
randomization/enrollment.
- Stem cell transplantation – Planned stem cell transplant during the first
9 cycles of protocol therapy are excluded. Stem cell collection during the
first 9 cycles of protocol therapy is permitted.
- Grade 2 sensory or Grade 1 painful peripheral neuropathy.
- Evidence of significant cardiovascular conditions (as specified in
protocol)
- History of malignancy (other than AL amyloidosis) within 3 years
before the date of randomization
- Contraindications or life-threatening allergies, hypersensitivity, or
intolerance to any study treatment or its excipients, including
bortezomib, boron, mannitol, or cyclophosphamide or any of its
metabolites
- Known allergies, hypersensitivity, or intolerance to monoclonal
antibodies, hyaluronidase, human proteins, or their excipients, or known
sensitivity to mammalian-derived products
- Pregnant or breastfeeding or planning to become pregnant while
enrolled in this study or within 1 year after discontinuation of
cyclophosphamide or 100 days after the last dose of daratumumab,
whichever is longer
- Plans to father a child while enrolled in this study or within 100 days
after the last dose of study treatment
- Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with a Forced
Expiratory Volume in 1 second (FEV1) <50% of predicted normal
- Moderate or severe persistent asthma within the past 2 years, or
currently has uncontrolled asthma of any classification
- Participant is known to be positive for human immunodeficiency virus
(HIV), with 1 or more of the following:
• Not receiving highly active antiretroviral therapy (ART)
• Had a change in ART within 6 months of the start of screening
• Receiving ART that may interfere with study treatment (consult
Sponsor for review of medication prior to enrollment)
• CD4 count <350 at screening
• Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-defining opportunistic
infection within 6 months of start of screening
• Not agreeing to start ART and be on ART >4 weeks plus having HIV
viral load <400 copies/mL at end of 4-week period (to ensure ART is
tolerated and HIV controlled)
- Seropositive for hepatitis B (defined by a positive test for hepatitis B
surface antigen [HbsAg]). (Conditions for resolved infection are
specified in protocol)
- Known to be seropositive for hepatitis C (except in the setting of a
sustained virologic response [SVR], defined as aviremia at least 12
weeks after completion of antiviral therapy).
- Any serious underlying medical or psychiatric condition or disease, that
is likely to interfere with study procedures or results, or that in the
opinion of the investigator would constitute a hazard for participating in
this study, such as:
• Evidence of serious active viral or bacterial infection, requiring
systemic antimicrobial therapy, or uncontrolled systemic fungal
infection.
(please refer to section 5.2 of the protocol for other exclusion criteria) |
- Precedente terapia per amiloidosi sistemica AL o mieloma multiplo
compresi i farmaci che hanno come bersaglio CD38, ad eccezione di 160 mg
desametasone o corticosteroide equivalente esposizione massima prima di randomizzazione/iscrizione.
- Diagnosi precedente o attuale di mieloma multiplo sintomatico per
Criteri del gruppo di lavoro internazionale sul mieloma (IMWG).
- Il partecipante ha ricevuto una delle seguenti terapie:
a. trattamento con un farmaco sperimentale o usato un invasivo
dispositivo medico sperimentale entro 14 giorni o almeno 5 emivite,
a seconda di quale sia inferiore.
b. vaccinati con un vaccino sperimentale (ad eccezione del COVID-19, vivi
vaccini virali vettori attenuati o replicanti entro 4 settimane prima di
randomizzazione/iscrizione.
- Trapianto di cellule staminali – Trapianto di cellule staminali pianificato durante il primo
Sono esclusi 9 cicli di terapia protocollare. Raccolta di cellule staminali durante la
sono consentiti i primi 9 cicli di terapia protocollare.
- Neuropatia periferica sensoriale o dolorosa di grado 2 o di grado 1.
- Evidenza di condizioni cardiovascolari significative (come specificato in
protocollo)
- Storia di malignità (diversa dall'amiloidosi AL) entro 3 anni
prima della data di randomizzazione
- Controindicazioni o allergie potenzialmente letali, ipersensibilità, o
intolleranza a qualsiasi trattamento in studio o ai suoi eccipienti, tra cui
bortezomib, boro, mannitolo o ciclofosfamide o uno qualsiasi dei suoi
metaboliti
- Allergie note, ipersensibilità o intolleranza al monoclonale
anticorpi, ialuronidasi, proteine umane o loro eccipienti, o noti
sensibilità ai prodotti derivati dai mammiferi
- Gravidanza o allattamento o pianificazione di una gravidanza durante
arruolati in questo studio o entro 1 anno dall'interruzione del trattamento
ciclofosfamide o 100 giorni dopo l'ultima dose di daratumumab,
a seconda di quale sia più lungo.
- Prevede di generare un bambino mentre è iscritto a questo studio o entro 100 giorni
dopo l'ultima dose di trattamento in studio
- Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con una forzata
Volume espiratorio in 1 secondo (FEV1) <50% del normale previsto
- Asma persistente moderata o grave negli ultimi 2 anni, o
attualmente ha asma incontrollata di qualsiasi classificazione
- Il partecipante è noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), con 1 o più dei seguenti elementi:
• Non ricevere una terapia antiretrovirale altamente attiva (ART)
• Ha avuto un cambiamento nella ART entro 6 mesi dall'inizio dello screening
• Ricevere ART che può interferire con il trattamento dello studio (consultare
Sponsor per la revisione dei farmaci prima dell'iscrizione)
• Conteggio CD4 <350 alla proiezione
• Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) che definisce opportunisticamente infezione entro 6 mesi dall'inizio dello screening
• Non accettare di iniziare ART ed essere su ART >4 settimane più avere l'HIV
carica virale <400 copie/ml alla fine del periodo di 4 settimane (per garantire che ART sia
tollerato e controllato dall'HIV)
- Sieropositivo per l'epatite B (definito da un test positivo per l'epatite B
antigene di superficie [HbsAg]). (Le condizioni per l'infezione risolta sono
specificato nel protocollo)
- Noto per essere sieropositivo per l'epatite C (tranne che nel contesto di un
risposta virologica sostenuta [SVR], definita come aviremia almeno 12
settimane dopo il completamento della terapia antivirale).
- Qualsiasi grave condizione o malattia medica o psichiatrica di base, che
è suscettibile di interferire con le procedure o i risultati dello studio, o che nel
l'opinione dello sperimentatore costituirebbe un pericolo per la partecipazione a
questo studio, come ad esempio:
• Evidenza di gravi infezioni virali o batteriche attive, che richiedono
terapia antimicrobica sistemica o fungina sistemica incontrollata
Infezione.
( per gli altri criteri di esclusione, fare riferimento alla sezione 5.2 del protocollo) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Cohort 1:
- incidence and severity of cardiac events
Cohort 2:
- Il parametro PK primario è C (trough) alla fine di
dosaggio settimanale (Ciclo 3 Giorno 1 predose)] |
Coorte 1:
- incidenza e gravità degli eventi cardiaci
Coorte 2:
- The primary PK parameter is C trough at the end of
weekly dosing (Cycle 3 Day 1 predose) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-Cohort 1: approximately 12-months after 120 participants have been randomized.
-Cohort 2: cycle 3 day 1 predose |
-Coorte 1: circa 12 mesi dopo che 120 partecipanti sono stati randomizzato.
-Coorte 2: ciclo 3 giorno 1 predose |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall HemCR and HemCR rate at 6 months
- Rate of VGPR or better
- Time to HemCR (or VGPR or better)
- Duration of response (HemCR and VGPR or better)
- Organ response rate (OrRR) at 6 months and 12 months for kidney,
heart, liver
- Overall survival (OS)
- Time to next treatment (TNT)
- Incidence and severity of AEs
- Pharmacokinetic profile of daratumumab
- Immunogenicity of daratumumab and rHuPH20
- Clinical signs and symptoms of cardiac AL amyloidosis |
-Tasso complessivo di HemCR e HemCR a 6 mesi
- Tasso di VGPR o superiore
- Tempo di HemCR (o VGPR o superiore)
- Durata della risposta (HemCR e VGPR o superiore)
- Tasso di risposta degli organi (OrRR) a 6 mesi e 12 mesi per i reni,
cuore, fegato
- Sopravvivenza globale (OS)
- Tempo al prossimo trattamento (TNT)
- Incidenza e gravità degli eventi avversi
- Profilo farmacocinetico di daratumumab
- Immunogenicità di daratumumab e rHuPH20
- Segni e sintomi clinici dell'amiloidosi cardiaca AL |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
HemCR rate at 6 months
OrRR at 6 and 12 months
All other secondary end points during the conduct of the study. |
HemCR rate at 6 months
OrRR at 6 and 12 months
All other secondary end points during the conduct of the study. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Coorte 2 non é randomizzato |
| Cohort 2 is not randomized |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Cohort 1: different treatment schedule. VCd starting at cycle 1 day 1 or at cycle 4 day 1. |
| Cohort 1: different treatment schedule. VCd starting at cycle 1 day 1 or at cycle 4 day 1. |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |
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