E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | |
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
End stage chronic kidney disease (CKD), are highly sensitized and placed on the kidney transplant list awaiting a kidney transplant. |
Enfermedad renal terminal (ERT), altamente sensibilizados y en lista de espera de un sistema de asignación de riñones para un trasplante renal. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10023439 |
E.1.2 | Term | Kidney transplant rejection |
E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the 1-year graft failure-free survival in highly sensitised kidney transplant patients, pre-treated with imlifidase to turn a positive crossmatch against a deceased donor negative |
Determinar la supervivencia a 1 año sin fallo del injerto en pacientes con trasplante renal altamente sensibilizados, tratados previamente con imlifidasa para convertir la compatibilidad cruzada positiva con un donante fallecido en negativa |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives relating to imlifidase treatment group •renal function up to 1 year after transplantation •patient survival 1 year after transplantation •graft survival 1 year after transplantation •crossmatch conversion within 24 hours of imlifidase treatment •HLA/DSA antibody levels up to 1 year after transplantation •pharmacokinetic (PK) profile of imlifidase •pharmacodynamic (PD) profile of imlifidase •immunogenicity profile of imlifidase (anti-drug antibodies [ADAs]) •delayed graft function (DGF) •for further secondary objectives relating to imlifidase treatment group see protocol Secondary Objectives relating to the non-comparative concurrent reference cohort (see protocol) Secondary Objectives relating to the randomly selected non-comparative historical reference cohort retrieved from the CTS registry (see protocol) Exploratory objective relating to the imlifidase treatment group and the concurrent reference cohort (see protocol) |
Objetivos secundarios relativos al grupo de tratamiento con imlifidasa • Función renal hasta 1 año después del trasplante • Supervivencia del paciente 1 año post trasplante • Supervivencia del injerto 1 año post trasplante • Conversión de compatibilidad cruzada en 24 h posteriores al tratamiento de imlifidasa • Niveles de anticuerpos HLA/AED hasta 1 año post trasplante • Perfil farmacocinético de imlifidasa • Perfil farmacodinámico de imlifidasa • Perfil de inmunogenicidad de la imlifidasa • Función retardada del injerto Consultar en protocolo más objetivos secundarios del grupo de tratamiento con Imlifidasa Objetivos secundarios relativos a la cohorte no comparativa concurrente de referencia (ver protocolo) Objetivos secundarios relativos a la cohorte histórica de referencia no comparativa, seleccionada aleatoriamente y extraída del registro del CTS (ver protocolo) Objetivo exploratorio relativo al grupo de imlifidasa y la cohorte concurrente de referencia (ver protocolo) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria for all patients 1. Male or female patient aged 18-75 years 2. ABO-compatible deceased donor aged 10-70 years
Inclusion Criteria for imlifidase patients 1. End-stage renal disease (ESRD) active on the renal transplant waiting list of a kidney allocation system at the time of screening 2. High sensitisation with the highest unmet medical need unlikely to be transplanted under the available kidney allocation system including prioritisation programmes for highly sensitised patients (see table below) 3. Known DSA against an available deceased donor 4. Positive crossmatch test determined by Complement-Dependent Cytotoxicity crossmatch (CDCXM) and/or Flow Cytometry Crossmatch (FCXM) against an available deceased donor. If physical crossmatch tests are not practically possible due to lack of time, patients may be included on a Virtual Crossmatch (vXM) predictive of a positive crossmatch test. 5. Signed Informed Consent obtained before any trial-related procedures 6. Willingness and ability to comply with the protocol Recommended reference thresholds for highest unmet medical need depending on sensitisation within different European allocation system (see protocol)
Inclusion Criteria for patients in the non-comparative concurrent reference cohort 1. Active on the renal transplant waiting list at a participating trial site at the time of screening 2. An acceptable kidney transplant from a deceased donor 3. Signed Informed Consent obtained before any trial related procedures 4. Willingness and ability to comply with the protocol
Inclusion Criteria for patients in the non-comparative historical reference cohort 1. End-stage renal disease with a kidney transplant from a deceased donor 2. Being transplanted in Europe after 01-Jan-2010 and included in the CTS registry 3. PRA ≥ 50% (CDC T or B cell PRA, cPRA, or virtual PRA [vPRA]) 4. Maintenance immunosuppression (intention to treat) with calcineurin inhibitor, mycophenolate mofetil (MMF) and corticosteroids in combination |
Criterios de inclusión para todos los pacientes 1. Hombre o mujer de 18-75 años 2. Donante fallecido, con compatibilidad ABO, de 10-70 años
Criterios de inclusión para el grupo de imlifidasa 1. Enfermedad renal terminal (ERT) activo en la lista de espera de un sistema de asignación de riñones para un trasplante renal en el momento de la selección. 2. Altamente sensibilizado con la mayor necesidad médica no cubierta y con pocas probabilidades de recibir un trasplante según el sistema de asignación de riñones disponibles, incluidos los programas de priorización para pacientes altamente sensibilizados (véase la tabla) 3. AED conocidos frente a un donante fallecido disponible 4. Prueba de compatibilidad cruzada positiva, determinada mediante análisis de citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) y/o citometría de flujo, frente a un donante fallecido disponible. Si no se pueden realizar físicamente las pruebas de compatibilidad por falta de tiempo, se podrá incluir a los pacientes en una prueba de compatibilidad cruzada virtual (vXM) para pronosticar una prueba positiva. 5. Consentimiento informado firmado obtenido antes de cualquier procedimiento del ensayo 6. Voluntad y capacidad de cumplir con el protocolo Umbrales de referencia recomendados para las mayores necesidades médicas enfunción de la sensibilización en diferentes sistemas de asignación europeos (ver protocolo)
Criterios de inclusión de los pacientes en la cohorte concurrente de referencia no comparativa 1. Activo en la lista de espera para trasplante renal en el centro participante en el momento de la selección 2. Trasplante renal aceptable de un donante fallecido 3. Consentimiento informado firmado obtenido antes de cualquier procedimiento del ensayo 4. Voluntad y capacidad de cumplir con el protocolo
Criterios de inclusión de los pacientes en la cohorte histórica de referencia no comparativa 1. Enfermedad renal terminal con trasplante de riñón de un donante fallecido 2. Trasplante realizado en Europa después del 1 de enero de 2010 e incluido en el registro del CTS 3. PRA ≥ 50 % (PRA mediante CDC con linfocitos T o B, PRAc o PRA virtual [PRAv]) 4. Inmunodepresión de mantenimiento (intención de tratar) con un inhibidor de la calcineurina, micofenolato mofetilo (MMF) o corticoesteroides en combinación
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria for imlifidase patients and for patients in the noncomparative concurrent reference cohort 1. Use of investigational agents within 5 terminal elimination half-lives prior to the transplantation 2. Malignancy within 5 years prior to transplantation 3. Positive serology for human immunodeficiency virus (HIV) 4. Clinically relevant active infection(s) as judged by the investigator 5. Contemporaneous participation in medical device studies 6. Known mental incapacity or language barriers precluding adequate understanding of the Informed Consent information and the trial activities 7. Inability by the judgement of the investigator to participate in the trial for any other reason
Exclusion Criteria for imlifidase patients 1. Previous treatment with imlifidase 2. Previous high dose IVIg treatment (2 g/kg) within 28 days prior to imlifidase treatment 3. Positive SARS-CoV-2 test 4. Breast feeding or pregnancy 5. Hypersensitivity to the active substance (imlifidase) or to any of the excipients (see section 5.1) 6. Ongoing serious infections 7. Present, or history of, thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), or known familial history of TTP 8. Severe other condition requiring treatment and close monitoring e.g. cardiac failure ≥ grade 4 (New York Heart Association), unstable coronary disease or oxygen dependent respiratory disease 9. Female of childbearing potential, not willing to use effective contraception during the 3 weeks following treatment with imlifidase. In the context of this trial, an effective method is defined as those which result in low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly. 10. Any other reason that, in the view of the investigator, precludes transplantation
Exclusion Criteria for patients in the non-comparative historical reference cohort 1. Patients treated with mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitors 2. Patients treated with belatacept |
Criterios de exclusión de los pacientes tratados con imlifidasa y de los pacientes en la cohorte concurrente de referencia no comparativa 1. Uso de productos en investigación en 5 semividas de eliminación terminales antes del trasplante 2. Cáncer en los 5 años previos al trasplante 3. Prueba serológica positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 4. Infección(es) activa(s) clínicamente relevante(s) a juicio del investigador 5. Participación simultánea en estudios de dispositivos médicos 6. Incapacidad mental o barreras lingüísticas que impidan la comprensión del consentimiento informado y de las actividades del ensayo 7. Incapacidad, a juicio del investigador, de participar en el ensayo por cualquier otra razón
Criterios de exclusión para el grupo de imlifidasa 1. Tratamiento previo con imlifidasa 2. Tratamiento con altas dosis de IgIV (2 g/kg) en los 28 días previos al tratamiento con imlifidasa 3. Prueba positiva para el SARS-CoV-2 4. Lactancia o embarazo 5. Hipersensibilidad al principio activo (imlifidasa) o a cualquiera de los excipientes (véase sección 5.1) 6. Infecciones graves en curso 7. Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) en curso, antecedentes personales o antecedentes familiares conocidos de PTT 8. Cualquier otra enfermedad grave que requiera tratamiento y supervisión estrecha, p. ej., fallo cardíaco ≥ grado 4 (New York Heart Association), enfermedad coronaria inestable o enfermedad respiratoria con dependencia de oxígeno 9. Mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante 3 semanas tras el tratamiento con imlifidasa. En el contexto de este ensayo, se entiende por método eficaz aquel con una tasa de fallo baja (es decir, menos del 1 % al año) si se utiliza de manera correcta y constante. 10. Cualquier otra razón que, a juicio del investigador, impida el trasplante
Criterios de exclusión para los pacientes en la cohorte histórica de referencia no comparativa 1. Pacientes tratados con inhibidores de mTOR (diana de la rapamicina en los mamíferos) 2. Pacientes tratados con belatacept |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1-year graft failure-free survival rate in patients who have been kidney transplanted after imlifidase treatment. |
Supervivencia a 1 año sin fallo del injerto en pacientes que han recibido un trasplante renal después del tratamiento con imlifidasa |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
One year after transplantation |
Un año después del trasplante |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints relating to imlifidase treatment - Renal function at several time points between 24 hours and 2 weeks and at 1, 3 and 6 months and 1 year after transplantation as assessed by estimated glomerular filtration rate (eGFR) and serum/plasma creatinine levels - Patient survival at 1 year after transplantation - Graft survival at 1 year after transplantation - Proportion of patients with conversion of a positive crossmatch test to negative within 24 hours after imlifidase treatment - HLA/DSA antibody levels at several time points between pre-dose imlifidase and 2 weeks, and at 1, 3 and 6 months and 1 year after imlifidase treatment - Imlifidase PK up to 14 days after imlifidase treatment - Imlifidase PD up to 9 days after imlifidase treatment - ADAs up to 1 year after imlifidase treatment - Frequency of DGF - Proportion of patients with biopsy- and serology (DSA)-confirmed AMRs over 1 year - Proportion of patients with biopsy confirmed CMRs over 1 year. - Safety over 1 year as measured by reported SAEs - Safety assessed as proportion of patients with infusion-related reactions within 48 hours of imlifidase infusion - Safety assessed as proportion of patients with severe or serious infections within 30 days after transplantation - Change in patient-reported life participation, as measured by the PROMIS Social Health domain "Ability to participate in social roles & activities, PROMIS-SF-8a", from baseline to 1 year after transplantation
Secondary endpoints relating to the non-comparative concurrent reference cohort - Graft failure-free survival at 1 year after transplantation - Renal function at 1, 3 and 6 months and 1 year after transplantation as assessed by eGFR and serum/plasma creatinine levels - Patient survival at 1 year after transplantation - Graft survival at 1 year after transplantation - Frequency of DGF - Proportion of patients with biopsy- and serology (DSA)-confirmed AMRs over 1 year - Proportion of patients with biopsy confirmed CMRs over 1 year - Safety over 1 year as measured by reported SAEs - Safety assessed as proportion of patients with severe or serious infections within 30 days after transplantation - Change in patient reported life participation, as measured by the PROMIS Social Health domain "Ability to participate in social roles & activities, PROMIS-SF-8a", from baseline to 1 year after transplantation
Secondary endpoints relating to the randomly selected non-comparative historical reference cohort retrieved from the CTS registry - Graft survival at 1 year after transplantation - Renal function at 3 and 6 months, and 1 year as measured by serum/plasma creatinine category (<130 μmol/L, 130-259 μmol/L, 260-400 μmol/L and >400 μmol/L) (eGFR only available in selected patients) - Patient survival at 1 year after transplantation - Proportion of patients with rejection episodes (AMRs and CMRs) during the first post-transplant year in patients with a functioning graft at the end of the first post-transplant year |
Criterios de evaluación secundarios relativos al tratamiento con imlifidasa • Función renal en varios momentos entre las 24 horas y las 2 semanas; 1, 3 y 6 meses y 1 año después del trasplante, valorada en función de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) y el nivel de creatinina en suero/plasma • Supervivencia del paciente 1 año después del trasplante • Supervivencia del injerto 1 año después del trasplante • Proporción de pacientes con conversión de una prueba de compatibilidad cruzada positiva a negativa en las 24 horas posteriores al tratamiento con imlifidasa • Nivel de anticuerpos HLA/EAD en varios momentos, desde antes de la administración de imlifidasa hasta 2 semanas después; y 1, 3 y 6 meses y 1 año después del tratamiento con imlifidasa • PK de la imlifidasa hasta 14 días después del tratamiento con imlifidasa • PD de la imlifidasa hasta 9 días después del tratamiento • ADA hasta 1 año después del tratamiento con imlifidasa • Frecuencia de FRI • Proporción de pacientes con RMA confirmados mediante biopsia y serología (AED) durante 1 año • Proporción de pacientes con RMC confirmados mediante biopsia durante 1 año. • Seguridad durante 1 año, medida según los AAG comunicados • Seguridad determinada como la proporción de pacientes con reacciones relacionadas con la infusión en las 48 horas posteriores a la infusión de imlifidasa • Seguridad determinada como la proporción de pacientes con infecciones severas o graves en los 30 días posteriores al trasplante • Cambio en la participación social comunicada por el paciente, evaluada según la categoría de salud social "Capacidad para participar en roles y actividades sociales, cuestionario abreviado 8a" del PROMIS, desde la situación basal hasta 1 año después del trasplante
Criterios de valoración secundarios relativos a la cohorte concurrente de referencia no comparativa • Supervivencia sin fallo del injerto 1 año después del trasplante • Función renal 1, 3 y 6 meses y 1 año después del trasplante, determinada por la TFGe y el nivel de creatinina en suero/plasma • Supervivencia del paciente 1 año después del trasplante • Supervivencia del injerto 1 año después del trasplante • Frecuencia de FRI • Proporción de pacientes con RMA confirmados mediante biopsia y serología (AED) durante 1 año • Proporción de pacientes con RMC confirmados mediante biopsia durante 1 año • Seguridad durante 1 año, medida según los AAG comunicados • Seguridad determinada como la proporción de pacientes con infecciones severas o graves en los 30 días posteriores al trasplante • Cambio en la participación social comunicada por el paciente, evaluada según la categoría de salud social "Capacidad para participar en roles y actividades sociales, cuestionario abreviado 8a" del PROMIS, desde la situación basal hasta 1 año después del trasplante
Objetivos secundarios relativos a la cohorte histórica de referencia no comparativa, seleccionada aleatoriamente y extraída del registro del CTS • Evaluar la supervivencia del injerto 1 año después del trasplante • Evaluar la función renal hasta 1 año después del trasplante • Evaluar la supervivencia del paciente 1 año después del trasplante • Evaluar la proporción de pacientes con episodios de rechazo durante el primer año tras el trasplante en pacientes con un injerto funcional al final de ese primer año |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Renal function at several time points between 24 hours and 2 weeks and at 1, 3 and 6 months and 1 year after transplantation as assessed by eGFR and serum/plasma creatinine levels - Patient survival at 1 year after transplantation - Graft survival at 1 year after transplantation - Proportion of patients with conversion of a positive crossmatch test to negative within 24 hours after imlifidase treatment - HLA/DSA antibody levels at several time points between pre-dose imlifidase and 2 weeks and at 1, 3 and 6 months and 1 year after imlifidase treatment - Imlifidase PK up to 14 days after imlifidase treatment - Imlifidase PD up to 9 days after imlifidase treatment - ADAs up to 1 year after imlifidase treatment - Frequency of DGF For more timepoints see protocol |
• Función renal en varios momentos entre 24h y 2 semanas; 1, 3 y 6 meses y 1 año post trasplante, valorada en función de TFGe y el nivel de creatinina en suero/plasma • Supervivencia del paciente 1 año post trasplante • Supervivencia del injerto 1 año post trasplante • Proporción de pacientes con conversión de una prueba de compatibilidad cruzada positiva a negativa en las 24h posteriores al tratamiento • Nivel de anticuerpos HLA/EAD en varios momentos, desde antes del tratamiento con imlifidasa hasta 2 semanas después; y 1, 3 y 6 meses y 1 año después del tratamiento • PK de imlifidasa hasta 14 días después del tratamiento • PD de imlifidasa hasta 9 días después del tratamiento • ADA hasta 1 año después del tratamiento • Frecuencia de FRI Para más información ver protocolo |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Immunogenicity |
Inmunogenicidad |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
cohorte no comparativa de referencia; cohorte histórica de referencia no comparativa |
non-comparative concurrent reference cohort; non-comparative historical reference cohort |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Belgium |
Czechia |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Spain |
Sweden |
United Kingdom |
France |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |