E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with chronic kidney disease (CKD) waiting for a kidney transplant who have developed antibodies of immunoglobulin G (IgG) type directed against foreign human leukocyte antigen (HLA). The patients to be included are highly sensitised with the highest unmet medical need, unlikely to be transplanted under the available kidney allocation system including prioritisation programmes for highly sensitised patients. |
Pazienti con nefropatia cronica (CKD) in attesa di trapianto di rene che hanno sviluppato anticorpi di tipo immunoglobulina G (IgG) contro l'antigene leucocitario umano estraneo (HLA). I pazienti da includere sono altamente sensibilizzati con la massima esigenza medica insoddisfatta, che difficilmente riceveranno un trapianto con il sistema di assegnazione dei reni disponibili, fra cui i programmi di prioritizzazione per i pazienti altamente sensibilizzati. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
end stage chronic kidney disease (CKD), patients highly sensitized and placed on the kidney transplant list awaiting a kidney transplant. |
malattia renale cronica allo stadio terminale (CKD), pazienti altamente sensibilizzati e inseriti nella lista dei trapianti di rene in attesa di un trapianto di rene. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10023439 |
E.1.2 | Term | Kidney transplant rejection |
E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the 1-year graft failure-free survival in highly sensitised kidney transplant patients, pre-treated with imlifidase to turn a positive crossmatch against a deceased donor negative |
Determinare la sopravvivenza senza rigetto a 1 anno in pazienti con trapianto renale altamente sensibilizzati e pre-trattati con imlifidase per volgere in negativo un crossmatch positivo rispetto a un donatore deceduto |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives relating to imlifidase treatment group •renal function up to 1 year after transplantation •patient survival 1 year after transplantation •graft survival 1 year after transplantation •crossmatch conversion within 24 hours of imlifidase treatment •HLA/DSA antibody levels up to 1 year after transplantation •pharmacokinetic (PK) profile of imlifidase •pharmacodynamic (PD) profile of imlifidase •immunogenicity profile of imlifidase (anti-drug antibodies [ADAs]) •delayed graft function (DGF) •for further secondary objectives relating to imlifidase treatment group see protocol Secondary Objectives relating to the non-comparative concurrent reference cohort (see protocol) Secondary Objectives relating to the randomly selected non-comparative historical reference cohort retrieved from the CTS registry (see protocol) Exploratory objective relating to the imlifidase treatment group and the concurrent reference cohort (see protocol) |
Obiettivi secondari - gruppo di trattamento con imlifidase • Valutare la funzione renale fino a 1anno post-trapianto • Valutare la sopravvivenza del paziente 1anno post-trapianto • Valutare la sopravvivenza libera da rigetto 1anno post-trapianto • Valutare la conversione del crossmatch entro 24ore dal trattamento con imlifidase • Valutare i livelli di anticorpi HLA/DSA fino a 1anno post-trapianto • Valutare PK imlifidase • Valutare PD imlifidase • Valutare l'immunogenicità di imlifidase (ADA) • Valutare la funzione di innesto ritardato (DGF) post- trapianto • per ulteriori obiettivi secondari -gruppo di tratt. con imlifidase si veda il Protocollo Obiettivi secondari -coorte di riferimento concorrente non comparativa- si veda il Prot. Obiettivi secondari -coorte di riferimento storica selezionata casualmente non comparativa ricavata dal registro CTS- si veda il Prot. Obiettivo esplorativo -gruppo di tratt. con imlifidase e alla coorte di riferimento concorrente- si veda il Prot. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria for all patients 1. Male or female patient aged 18-75 years 2. ABO-compatible deceased donor aged 10-70 years
Inclusion Criteria for imlifidase patients 1. End-stage renal disease (ESRD) active on the renal transplant waiting list of a kidney allocation system at the time of screening 2. High sensitisation with the highest unmet medical need unlikely to be transplanted under the available kidney allocation system including prioritisation programmes for highly sensitised patients (see table below) 3. Known DSA against an available deceased donor 4. Positive crossmatch test determined by Complement-Dependent Cytotoxicity crossmatch (CDCXM) and/or Flow Cytometry Crossmatch (FCXM) against an available deceased donor. If physical crossmatch tests are not practically possible due to lack of time, patients may be included on a Virtual Crossmatch (vXM) predictive of a positive crossmatch test. 5. Signed Informed Consent obtained before any trial-related procedures 6. Willingness and ability to comply with the protocol Recommended reference thresholds for highest unmet medical need depending on sensitisation within different European allocation system (see protocol)
Inclusion Criteria for patients in the non-comparative concurrent reference cohort 1. Active on the renal transplant waiting list at a participating trial site at the time of screening 2. An acceptable kidney transplant from a deceased donor 3. Signed Informed Consent obtained before any trial related procedures 4. Willingness and ability to comply with the protocol
Inclusion Criteria for patients in the non-comparative historical reference cohort 1. End-stage renal disease with a kidney transplant from a deceased donor 2. Being transplanted in Europe after 01-Jan-2010 and included in the CTS registry 3. PRA = 50% (CDC T or B cell PRA, cPRA, or virtual PRA [vPRA]) 4. Maintenance immunosuppression (intention to treat) with calcineurin inhibitor, mycophenolate mofetil (MMF) and corticosteroids in combination
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Criteri di inclusione per tutti i pazienti 1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età 18-75 anni. 2. Donatore deceduto ABO-compatibile di età 10-70 anni
Criteri di inclusione per i pazienti imlifidase 1. Malattia renale allo stadio terminale (ESRD) attivi sulla lista d'attesa per trapianto renale di un sistema di assegnazione dei reni al momento dello screening 2. Alta sensibilizzazione con la massima esigenza medica insoddisfatta, che difficilmente riceveranno un trapianto con il sistema di assegnazione dei reni disponibili, fra cui i programmi di prioritizzazione per i pazienti altamente sensibilizzati (v. tabella seguente). 3. DSA noti rispetto a un donatore deceduto disponibile 4. Test con crossmatch positivo determinato mediante crossmatch in citotossicità complemento-dipendente (CDCXM) e/o crossmatch citometrico a flusso (FCXM) rispetto a un donatore deceduto disponibile. Se i test fisici di crossmatch non sono possibili nella pratica per mancanza di tempo, i pazienti possono essere inclusi in un crossmatch virtuale (vXM) predittivo di un test di crossmatch positivo. 5. Consenso informato firmato ottenuto prima di qualsiasi procedura relativa allo studio 6. Volontà e capacità di essere aderenti al protocollo Soglie di riferimento raccomandate per la massima esigenza insoddisfatta in base alla sensibilizzazione all'interno di vari sistemi europei di assegnazione (si veda il protocollo)
Criteri di inclusione per pazienti nella coorte di riferimento concorrente non comparativa 1. Attivi sulla lista d'attesa per trapianto renale presso una sede di partecipazione allo studio al momento dello screening 2. Un trapianto renale accettabile da donatore deceduto 3. Consenso informato firmato ottenuto prima di qualsiasi procedura relativa allo studio 4. Volontà e capacità di essere aderenti al protocollo
Criteri di inclusione per pazienti nella coorte di riferimento storica non comparativa 1. Malattia renale allo stadio terminale con un trapianto renale accettabile da donatore deceduto 2. Trapiantato in Europa dopo il 01 gennaio 2010 e incluso nel registro CTS 3. PRA = 50% (CDC T o PRA linfociti B, cPRA, o PRA virtuale [vPRA]) 4. Immunosoppressione di mantenimento (intention to treat) con inibitore della calcioneurina, micofenolato mofetile (MMF) e corticosteroidi in combinazione |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria for imlifidase patients and for patients in the non-comparative concurrent reference cohort 1. Use of investigational agents within 5 terminal elimination half-lives prior to the transplantation 2. Malignancy within 5 years prior to transplantation 3. Positive serology for human immunodeficiency virus (HIV) 4. Clinically relevant active infection(s) as judged by the investigator 5. Contemporaneous participation in medical device studies 6. Known mental incapacity or language barriers precluding adequate understanding of the Informed Consent information and the trial activities 7. Inability by the judgement of the investigator to participate in the trial for any other reason
Exclusion Criteria for imlifidase patients 1. Previous treatment with imlifidase 2. Previous high dose IVIg treatment (2 g/kg) within 28 days prior to imlifidase treatment 3. Positive SARS-CoV-2 test 4. Breast feeding or pregnancy 5. Hypersensitivity to the active substance (imlifidase) or to any of the excipients (see section 5.1) 6. Ongoing serious infections 7. Present, or history of, thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), or known familial history of TTP 8. Severe other condition requiring treatment and close monitoring e.g. cardiac failure = or > grade 4 (New York Heart Association), unstable coronary disease or oxygen dependent respiratory disease 9. Female of childbearing potential, not willing to use effective contraception during the 3 weeks following treatment with imlifidase. In the context of this trial, an effective method is defined as those which result in low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly. 10. Any other reason that, in the view of the investigator, precludes transplantation
Exclusion Criteria for patients in the non-comparative historical reference cohort 1. Patients treated with mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitors 2. Patients treated with belatacept |
Criteri di esclusione per pazienti imlifidase e per pazienti nella coorte di riferimento concorrente non comparativa 1. Uso di farmaci sperimentali entro 5 emivite di eliminazione terminali prima del trapianto 2. Malignità entro 5 anni prima del trapianto 3. Sierologia positiva per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 4. Infezioni attive clinicamente rilevanti a giudizio del ricercatore 5. Partecipazione contemporanea a studi su dispositivi medici 6. Nota incapacità mentale o barriere linguistiche che precludono una comprensione adeguata delle informazioni contenute nel consenso informato e le attività dello studio 7. Incapacità, a giudizio del ricercatore, di partecipare allo studio per qualsiasi altra ragione
Criteri di esclusione per i pazienti imlifidase 1. Precedente trattamento con imlifidase 2. Precedente trattamento con IVIg ad alto dosaggio (2 g/kg) nei 28 giorni prima del trattamento con imlifidase 3. Test positivo per SARS-CoV-2 4. Allattamento al seno o gravidanza 5. Ipersensibilità alla sostanza attiva (imlifidase) o a uno degli eccipienti 6. Infezioni gravi in atto 7. Presenza, o anamnesi di, porpora trombotica trombocitopenica (TTP), o anamnesi familiare nota di TTP 8. Altra condizione severa che richieda trattamento e attento monitoraggio, ad es. insufficienza cardiaca = o > grado 4 (New York Heart Association), coronaropatia instabile o malattia respiratoria dipendente da ossigeno. 9. Donna potenzialmente fertile, non disposta a usare una contraccezione efficace nelle 3 settimane successive al trattamento con imlifidase. Nel contesto di questo studio, si definisce efficace un metodo con un basso tasso di insuccesso (meno dell'1% l'anno) se usato coerentemente e correttamente. 10. Ogni altra ragione che, secondo il ricercatore, preclude il trapianto
Criteri di esclusione per pazienti nella coorte di riferimento storica non comparativa 1. Pazienti trattati con inibitori di mTOR (target della rapamicina nei mammiferi) 2. Pazienti trattati con belatacept |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1-year graft failure-free survival rate in patients who have been kidney transplanted after imlifidase treatment.
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1 anno di sopravvivenza libera da rigetto in pazienti che hanno ricevuto un trapianto renale dopo trattamento con imlifidase |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
One year after transplantation |
Un anno post-trapianto |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints relating to imlifidase treatment - Renal function at several time points between 24 hours and 2 weeks and at 1, 3 and 6 months and 1 year after transplantation as assessed by estimated glomerular filtration rate (eGFR) and serum/plasma creatinine levels - Patient survival at 1 year after transplantation - Graft survival at 1 year after transplantation - Proportion of patients with conversion of a positive crossmatch test to negative within 24 hours after imlifidase treatment - HLA/DSA antibody levels at several time points between pre-dose imlifidase and 2 weeks, and at 1, 3 and 6 months and 1 year after imlifidase treatment - Imlifidase PK up to 14 days after imlifidase treatment - Imlifidase PD up to 9 days after imlifidase treatment - ADAs up to 1 year after imlifidase treatment - Frequency of DGF - Proportion of patients with biopsy- and serology (DSA)-confirmed AMRs over 1 year - Proportion of patients with biopsy confirmed CMRs over 1 year. - Safety over 1 year as measured by reported SAEs - Safety assessed as proportion of patients with infusion-related reactions within 48 hours of imlifidase infusion - Safety assessed as proportion of patients with severe or serious infections within 30 days after transplantation - Change in patient-reported life participation, as measured by the PROMIS Social Health domain “Ability to participate in social roles & activities, PROMIS-SF-8a”, from baseline to 1 year after transplantation
Secondary endpoints relating to the non-comparative concurrent reference cohort - Graft failure-free survival at 1 year after transplantation - Renal function at 1, 3 and 6 months and 1 year after transplantation as assessed by eGFR and serum/plasma creatinine levels - Patient survival at 1 year after transplantation - Graft survival at 1 year after transplantation - Frequency of DGF - Proportion of patients with biopsy- and serology (DSA)-confirmed AMRs over 1 year - Proportion of patients with biopsy confirmed CMRs over 1 year - Safety over 1 year as measured by reported SAEs - Safety assessed as proportion of patients with severe or serious infections within 30 days after transplantation - Change in patient reported life participation, as measured by the PROMIS Social Health domain “Ability to participate in social roles & activities, PROMIS-SF-8a”, from baseline to 1 year after transplantation
Secondary endpoints relating to the randomly selected non-comparative historical reference cohort retrieved from the CTS registry - Graft survival at 1 year after transplantation - Renal function at 3 and 6 months, and 1 year as measured by serum/plasma creatinine category (<130 µmol/L, 130-259 µmol/L, 260-400 µmol/L and >400 µmol/L) (eGFR only available in selected patients) - Patient survival at 1 year after transplantation - Proportion of patients with rejection episodes (AMRs and CMRs) during the first post-transplant year in patients with a functioning graft at the end of the first post-transplant year; Endpoint secondari relativi al trattamento con imlifidase • Funzione renale in diversi momenti tra 24 ore e 2 settimane e a 1, 3 e 6 mesi e a 1 anno post-trapianto valutata per tasso di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) e livelli di creatinina nel siero/plasma • Sopravvivenza del paziente a 1 anno post-trapianto • Sopravvivenza dell'innesto a 1 anno post-trapianto • Proporzione di pazienti con conversione di un test a crossmatch positivo in crossmatch negativo 24 ore dopo trattamento con imlifidase • Livelli di anticorpi HLA/DSA in diversi momenti tra pre-dose di imlifidase e a 2 settimane, e a 1, 3 e 6 mesi e a 1 anno dopo trattamento con imlifidase • PK di imlifidase fino a 14 giorni dopo trattamento con imlifidase • PD di imlifidase fino a 9 giorni dopo trattamento con imlifidase • Livelli degli anticorpi-anti-farmaco (ADAs) fino a 1 anno dopo trattamento con imlifidase • Frequenza della funzione di innesto ritardato (DGF) • Proporzione di pazienti con AMR confermati da biopsia e sierologia (DSA) in 1 anno • Proporzione di pazienti con CMR confermati da biopsia in 1 anno. • Sicurezza in 1 anno misurata tramite SAE riferiti • Sicurezza valutata come proporzione di pazienti con reazioni relative all'infusione insorgenti entro 48 ore dall'infusione di imlifidase • Sicurezza valutata come proporzione di pazienti con infezioni severe o serie insorgenti entro 30 giorni post-trapianto • Cambiamento nella partecipazione alla vita riferita dal paziente, misurata dal dominio PROMIS Social Health “Capacità di partecipare a ruoli e attività sociali, PROMIS-SF-8a”, dal basale a 1 anno post-trapianto
Endpoint secondari relativi alla coorte di riferimento concorrente non comparativa • Sopravvivenza senza insuccesso dell'innesto a 1 anno post-trapianto • Funzione renale a 1, 3 e 6 mesi e a 1 anno post-trapianto valutata mediante eGFR e livelli di creatinina nel siero/plasma • Sopravvivenza del paziente a 1 anno post-trapianto • Sopravvivenza dell'innesto a 1 anno post-tra |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Renal function at several time points between 24 hours and 2 weeks and at 1, 3 and 6 months and 1 year after transplantation as assessed by eGFR and serum/plasma creatinine levels - Patient survival at 1 year after transplantation - Graft survival at 1 year after transplantation - Proportion of patients with conversion of a positive crossmatch test to negative within 24 hours after imlifidase treatment - HLA/DSA antibody levels at several time points between pre-dose imlifidase and 2 weeks and at 1, 3 and 6 months and 1 year after imlifidase treatment - Imlifidase PK up to 14 days after imlifidase treatment - Imlifidase PD up to 9 days after imlifidase treatment - ADAs up to 1 year after imlifidase treatment - Frequency of DGF For more timepoints see protocol |
• Funzione renale in diversi momenti tra 24 ore e 2 settim. e a 1, 3 e 6 mesi e a 1anno post-trapianto valutata per tasso di eGFR e livelli di creatinina nel siero/plasma • Sopravvivenza del paziente a 1anno post-trapianto • Sopravvivenza dell'innesto a 1anno post-trapianto • Proporzione di pazienti con conversione di un test a crossmatch positivo in crossmatch negativo 24ore dopo trattamento con imlifidase • Livelli di anticorpi HLA/DSA in diversi momenti tra pre-dose di imlifidase e a 2 settimane, e a 1, 3 e 6 mesi e a 1anno dopo trattamento con imlifidase • PK imlifidase fino a 14 giorni dopo trattamento con imlifidase • PD iimlifidase fino a 9 giorni dopo trattamento con imlifidase Per ulteriori tempi di rilevazione si veda il Protocollo |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Immunogenicity |
Immunogenicità |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
coorte di riferimento concorrente non comparativa; coorte di riferimento storica non comparativa |
non-comparative concurrent reference cohort; non-comparative historical reference cohort |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
France |
Sweden |
Netherlands |
Spain |
Czechia |
Germany |
Italy |
Belgium |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |