E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
unresectable or metastatic HER2+ colorectal cancer |
Cáncer colorrectal metastásico o irresecable HER2+ |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
advanced or metastatic colorectal cancer |
Cáncer colorrectal metastásico o avanzado |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10052362 |
E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10061451 |
E.1.2 | Term | Colorectal cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10052358 |
E.1.2 | Term | Colorectal cancer metastatic |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare progression-free survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST v1.1) according to blinded independent central review (BICR) assessment between treatment arms |
Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) según los criterios de evaluación de la respuesta al tratamiento en tumores sólidos 1.1 (RECIST v1.1) de acuerdo con la revisión central independiente con enmascaramiento (RCIE) entre los grupos de tratamiento. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
● To compare overall survival (OS) between treatment arms ● To compare confirmed objective response rate (cORR) per RECIST v1.1 according to BICR assessment between treatment arms ● To assess PFS per RECIST v1.1 according to investigator (INV) assessment ● To evaluate cORR per RECIST v1.1 according to INV assessment ● To evaluate duration of response (DOR) per RECIST v1.1 according to BICR assessment ● To evaluate DOR according to INV assessment ● To evaluate time from randomization to disease progression on next-line treatment or death from any cause (PFS2) ● To assess the overall safety profiles by the treatment arms ● To evaluate the pharmacokinetics (PK) of tucatinib ● To assess change from baseline/time to meaningful change in selected items of (QoL), physical functioning, and appetite loss by treatment arms using the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life 30-item core questionnaire (EORTC QLQ-C30) |
•Comparar la supervivencia global entre los grupos de tratamiento. Comparar la tasa de respuesta objetiva confirmada según RECIST v1.1 de acuerdo con la RCIE entre los grupos de tratamiento. Evaluar la SSP según los criterios RECIST v1.1 de acuerdo con la evaluación del investigador.Evaluar la TROc según los criterios RECIST v1.1 de acuerdo con la evaluación del INV. Evaluar la duración de la respuesta según los criterios RECIST v1.1 de acuerdo con la evaluación de la RCIE. Evaluar la DdR de acuerdo con la evaluación del INV. Evaluar el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad con el tratamiento de siguiente línea o la muerte por cualquier causa (supervivencia sin progresión 2. Evaluar los perfiles de seguridad globales por grupos de tratamiento. Evaluar la farmacocinética de tucatinib. Evaluar el cambio con respecto al inicio de la calidad de vida, función física y pérdida de apetito por grupos de tratamiento mediante QLQ-C30 de la EORTC. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have histologically and/or cytologically documented adenocarcinoma of the colon or rectum, which is metastatic and/or unresectable 2. Subjects must be willing and able to provide the most recently available formalin-fixed paraffin-embedded tumor tissue blocks obtained prior to treatment initiation, to a sponsor-designated central laboratory for biomarker analysis. If archival tissue is not available, then a newly-obtained baseline biopsy of an accessible tumor lesion is required within 35 days prior to the Cycle 1 Day 1 timeframe. Biopsy must provide adequate tissue for analysis; the following biopsy types are acceptable: resection, excision, punch (skin lesions only) and core needle biopsies. 3. Have HER2+ disease as determined by tissue-based investigational HER2 IHC and ISH assays performed at a sponsor-defined central laboratory. HER2 amplification will be determined using ASCO/CAP guidelines for gastric and gastroesophageal cancer with IHC 3+ or IHC 2+/ISH+ result. 4. Have RAS WT disease as determined by local or central testing (if local testing is unavailable or is not preferred) 6. Have radiographically measurable disease per RECIST v1.1 according to INV assessment, with at least one site of disease that is measurable and that has not been previously irradiated; or, if the subject has had previous radiation to the target lesion(s), there must be evidence of progression since the radiation 7. Have ECOG Performance Status (PS) of 0 or 1 15. CNS Inclusion: a.No evidence of brain metastases; b.Previously treated brain metastases which are asymptomatic. |
1. Tener adenocarcinoma de colon o recto histológica o citológicamente documentado, metastásico o no resecable. 2. Los pacientes deben estar dispuestos a y ser capaces de proporcionar los bloques de tejido tumoral fijados en formol e incluidos en parafina más recientes disponibles (o portaobjetos recién cortados, véase el manual de laboratorio para obtener más información), obtenidos antes del inicio del tratamiento a un laboratorio central designado por el promotor para el análisis de biomarcadores. Si no se dispone de tejido de archivo, se requiere una biopsia inicial de nueva obtención de una lesión tumoral accesible en los 35 días previos al periodo de tiempo del día 1 del ciclo 1. La biopsia debe proporcionar tejido adecuado para el análisis; se aceptan los siguientes tipos de biopsia: resección, extirpación, punción (solo lesiones cutáneas) y biopsias con aguja gruesa. 3. Tener enfermedad HER2+ determinada mediante análisis de IHQ e HIS HER2 en investigación basados en tejidos realizados en un laboratorio central definido por el promotor. La amplificación de HER2 se determinará mediante las directrices de la ASCO/el CAP para el cáncer gástrico y gastroesofágico con resultado IHQ 3+ o IHQ 2+/HIS+. 4. Tener enfermedad de RAS natural determinada mediante análisis local o central (si el análisis local no está disponibles o no se prefiere). 6. Tener enfermedad medible radiográficamente según los criterios RECIST v1.1 de acuerdo con la evaluación del INV, con al menos un lugar de la enfermedad medible y que no se haya irradiado previamente; o, si el paciente ha recibido radiación previa en la(s) lesión(es) diana, debe haber indicios de progresión desde la radiación. 7. Estado funcional (EF) del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) de 0 o 1. 15. Inclusión en el SNC: en función de la resonancia magnética (RM) cerebral con contraste de la selección (o la tomografía axial computarizada [TAC] con contraste si la RM está contraindicada), los pacientes pueden presentar cualquiera de los siguientes: a. Sin signos de metástasis cerebrales. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Have previously received any systemic anticancer therapy for CRC in the metastatic setting or have participated in any interventional clinical trial for CRC in the metastatic setting. Subjects may have received prior chemotherapy for CRC in the adjuvant setting provided that it was completed >6 months prior to enrollment. 2. Have previously received radiation therapy within 14 days prior to enrollment(or within 7 days in the setting of SRS). Subjects who have received prior radiation therapy must have recovered to baseline from any treatment-related adverse events (AEs). Subjects who have received palliative radiotherapy for symptomatic metastases may enter the study without a washout period provided that the subject has recovered from any treatment-related AEs. 3. Have previously been treated with anti-HER2 therapy 8. Have ongoing ≥ Grade 2 diarrhea of any etiology at screening 15. Inability to swallow pills or any significant GI disease which would preclude the adequate oral absorption of medications 19. Subjects with active CNS metastases (irradiated or resected lesions are permitted). See Inclusion Criteria for details. Subjects with carcinomatous meningitis are excluded without exception. |
1. Haber recibido previamente algún tratamiento antineoplásico sistémico para el CCR en el contexto metastásico o haber participado en algún ensayo clínico intervencionista para el CCR en el contexto metastásico. Los pacientes pueden haber recibido quimioterapia previa para el CCR en el contexto adyuvante, siempre que se haya completado >6 meses antes de la inscripción. 2. Haber recibido radioterapia previamente en los 14 días previos a la inscripción (o en los 7 días previos a la RCE). Los pacientes que hayan recibido radioterapia previa deben haberse recuperado hasta la situación inicial de cualquier acontecimiento adverso (AA) relacionado con el tratamiento. Los pacientes que hayan recibido radioterapia paliativa para metástasis sintomáticas pueden entrar en el estudio sin un periodo de reposo farmacológico siempre que el paciente se haya recuperado de cualquier AA relacionado con el tratamiento. 3. Haber sido tratado previamente con un tratamiento anti-HER2. 8. Tener diarrea en curso de grado ≥2 de cualquier etiología en la selección. 15. Incapacidad para tragar comprimidos o tener una enfermedad GI importante que impida la absorción oral adecuada de los medicamentos. 19. Pacientes con metástasis activas en el SNC (se permiten las lesiones irradiadas o resecadas; consulte los “Criterios de inclusión” para obtener más información). Los pacientes con meningitis carcinomatosa están excluidos sin excepción. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
PFS, defined as the time from randomization to documented disease progression per RECIST v1.1 according to BICR assessment, or death from any cause, whichever occurs first |
SLP, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión documentada de la enfermedad según RECIST v1.1 según la evaluación BICR, o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Once a total of 267 PFS events per BICR assessment have been observed, which is estimated to be approximately 40 months from randomization of the first subject. |
Una vez que se haya completado un total de 267 eventos de PFS por evaluación BICR observado, que se estima en aproximadamente 40 meses desde la aleatorización del primer sujeto. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
● OS, defined as time from randomization to death from any cause (key secondary endpoint) ● cORR, defined as proportion of confirmed complete response or partial response, per RECIST v1.1 according to BICR assessment (key secondary endpoint) ● PFS, defined as time from randomization to documented disease progression per RECIST v1.1 according to INV assessment, or death from any cause, whichever occurs first ● cORR per RECIST v1.1 according to INV assessment ● DOR, defined as time from initial response that is subsequently confirmed to documented disease progression per RECIST v1.1 according to BICR assessment, or death from any cause, whichever occurs first ● DOR per RECIST v1.1 according to INV assessment ● PFS2, defined as time from randomization to disease progression on the next-line of therapy, or death from any cause, whichever occurs first ● Type, incidence, severity, seriousness, and relatedness of adverse events (AEs) and laboratory abnormalities ● Vital signs and other relevant safety variables ● Frequency of dose holds, dose reductions, and discontinuations of tucatinib, trastuzumab, 5-fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin ● Plasma concentrations of tucatinib ● Change from baseline score in the following patient-reported outcomes (PROs) scales/items: global health status/QoL (EORTC QLQC30 items 29 and 30), physical functioning (EORTC QLQ-C30 items 1-5) and appetite loss (EORTC QLQ-C30 item 13) ● Time to meaningful change, defined as the time from baseline to the first onset of a ≥10-point changes from baseline in global health status/QoL (EORTC QLQ-C30 items 29 and 30), physical functioning (EORTC QLQ-C30 items 1-5) and appetite loss (EORTC QLQC30 item 13) |
● SG, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa (criterio de valoración secundario clave) ● cORR, definida como la proporción de respuesta completa o respuesta parcial confirmada, según RECIST v1.1 según la evaluación BICR (variable secundaria clave) ● SLP, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión documentada de la enfermedad según RECIST v1.1 según la evaluación INV, o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero ● cORR según RECIST v1.1 según evaluación INV ● DOR, definido como el tiempo desde la respuesta inicial que se confirma posteriormente hasta la progresión documentada de la enfermedad según RECIST v1.1 según la evaluación BICR, o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero ● DOR según RECIST v1.1 según evaluación INV ● PFS2, definido como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad en la siguiente línea de terapia, o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero ● Tipo, incidencia, gravedad, gravedad y relación de los eventos adversos (EA) y anomalías de laboratorio ● Signos vitales y otras variables de seguridad relevantes ● Frecuencia de suspensiones, reducciones de dosis y discontinuaciones de tucatinib, trastuzumab, 5-fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino ● Concentraciones plasmáticas de tucatinib ● Cambio desde la puntuación inicial en las siguientes escalas/ítems de resultados informados por el paciente (PRO): estado de salud global/CdV (EORTC QLQC30 ítems 29 y 30), funcionamiento físico (EORTC QLQ-C30 ítems 1-5) y pérdida de apetito (EORTC QLQ-C30 elemento 13) ● Tiempo hasta un cambio significativo, definido como el tiempo desde el inicio hasta el primer inicio de un cambio de ≥10 puntos desde el inicio en el estado de salud global/QoL (elementos 29 y 30 de EORTC QLQ-C30), funcionamiento físico (elementos 29 y 30 de EORTC QLQ-C30). 1-5) y pérdida de apetito (EORTC QLQC30 ítem 13) |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- The final OS analysis is planned when approximately 253 events are observed. The final OS analysis is estimated to occur 70 months after randomization of the first subject. - PFS by BICR: once approx. 267 PFS events have occurred - HRQoL: to be assessed on Day 1, Day 15, and Day 29 of Cycle 1 to Cycle 3; and then prior to any study treatment being administered on Day 1 of every cycle starting Cycle 4 and thereafter until treatment discontinuation, withdrawal of consent, or study closure, - Safety assessments will be collected throughout the study. The safety reporting period for all AEs and SAEs is from study Cycle 1 Day 1(predose) through 30 days after the last study treatment. - samples for PK assessment of tucatinib will be collected on Day 1 of Cycles 2 to 6 and EOT visit; |
- El análisis OS final será cuando hayan aprox.253 eventos. Se estima que el análisis final de OS se realizará 70 meses después de la aleatorización del primer sujeto.PFS por BICR: una vez aprox. Se han producido 267 eventos de PFS. CVRS: a evaluar el día 1, el día 15 y el día 29 del ciclo 1 al ciclo 3; y antes de que se administe el trat. del estudio el Día 1 a partir del Ciclo 4 y hasta su interrupción, la retirada del consent.o el cierre del estudio.Las evaluaciones de seguridad se recopilarán a lo largo del estudio. El período inf de seguridad para todos los EA y SAE es desde el día 1 del ciclo 1 hasta 30 días después del último tratamiento del estudio.Las muestras para la evaluación farmacocinética de tucatinib se recogerán el día 1 de los ciclos 2 a 6 y la visita EOT. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Patient Reported Outcomes, biomarkers. |
Resultados reportados por el paciente, biomarcadores |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 135 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Brazil |
Canada |
Chile |
China |
Israel |
Japan |
Korea, Republic of |
South Africa |
Taiwan |
United States |
Austria |
France |
Poland |
Netherlands |
Spain |
Switzerland |
Germany |
Greece |
Italy |
Belgium |
Hungary |
Ireland |
Norway |
Portugal |
Slovakia |
Turkey |
United Kingdom |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The study will end at last subject last visit or when the final OS analysis is complete, whichever occurs first. It is estimated that this will occur ~6 years after the first subject is enrolled. In addition, the sponsor may terminate the study at any time |
El estudio finalizará en la última visita del último paciente o cuando se complete el análisis final del sistema operativo, lo que ocurra primero. Se estima que esto ocurrirá ~ 6 años después de que se inscriba el primer paciente. Además, el patrocinador puede terminar el estudio en cualquier momento. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |