E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Treatment of stereotypical prolonged seizure |
Traitement de la crise stéréotypée prolongée |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10076333 |
E.1.2 | Term | Prolonged seizure |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Comparison of the success of a single administration of Staccato alprazolam compared with placebo both in rapidly terminating a seizure episode within 90 seconds and with no recurrence of seizure(s) up to 2 hours after investigational medicinal product (IMP) administration. |
Comparer le succès d’une administration unique de Staccato alprazolam par rapport au placebo pour arrêter rapidement un épisode de crise dans les 90 secondes après l’administration du ME et éviter une récidive de la(des) crise(s) jusqu’à 2 heures après l’administration du ME |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Comparison of the success of a single administration of Staccato alprazolam compared with placebo both in rapidly terminating a seizure episode within 90 seconds and with no recurrence of seizure(s) up to 4 hours after IMP administration - Comparison of the success of a single administration of Staccato alprazolam compared with placebo both in rapidly terminating a seizure episode within 90 seconds and with no recurrence of seizure(s) up to 6 hours after IMP administration - Comparison of the time from IMP administration to cessation of the treated seizure between Staccato alprazolam and placebo - Evaluate the pulmonary safety of a single dose of Staccato alprazolam compared with placebo - Comparison of the occurrence of subsequent seizure(s) up to 2 hours after IMP administration between Staccato alprazolam and placebo |
-Comparer le succès d’une administration unique de Staccato alprazolam par rapport au placebo pour arrêter rapidement un épisode de crise dans les 90 secondes après l’administration du ME et éviter une récidive de la(des) crise(s) jusqu’à 4 heures après l’administration du ME -Comparer le succès d’une administration unique de Staccato alprazolam par rapport au placebo pour arrêter rapidement un épisode de crise dans les 90 secondes après l’administration du ME et éviter une récidive de la(des) crise(s) jusqu’à 6 heures après l’administration du ME -Comparer le délai entre l’administration du ME et l’arrêt de la crise traitée, sous Staccato alprazolam et sous placebo -Évaluer la sécurité d’emploi, au niveau pulmonaire, d’une dose unique Staccato alprazolam par rapport au placebo -Comparer la survenue de crise(s) ultérieure(s) jusqu’à 2 heures après l’administration du ME, entre Staccato alprazolam et le placebo |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Participant must be ≥12 years of age at the Baseline/Randomization Visit - Participant must have a caregiver ≥18 years of age at the Screening Visit; the caregiver(s) must be able to recognize and observe the participant’s seizures - Participants with an established diagnosis of focal or generalized epilepsy or combined focal and generalized epilepsy with a documented history of stereotypical episodes of prolonged seizures that includes at least 1 of the following: a) Generalized seizure episodes starting with a flurry of absence seizures or myoclonic seizures with a minimum total duration of 5 minutes b) Episodes of a focal seizure with a minimum duration of 3 minutes c) Episodes of a focal seizure or myoclonic seizure for at least 90 seconds followed by a generalized/bilateral tonic-clonic seizure with a minimum total duration of 3 minutes - Prior to the Screening Visit, participant has experienced ≥4 stereotypical episodes of prolonged seizures in the past 6 months, and the last 2 stereotypical episodes of prolonged seizures must have occurred within the 3 months prior to the Screening Visit - Male and female participants: a) A male participant must agree to use contraception during the Treatment Period and for at least 7 days after investigational medicinal product (IMP) administration b) A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and: i) Not a woman of childbearing potential (WOCBP) OR ii) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive during the Treatment Period and for at least 30 days after IMP administration - Participant is capable of giving signed informed consent (or giving assent, where required). The informed consent form (ICF), or a specific assent form, where required, will be signed and dated by minors - The participant’s caregiver(s) must be capable of giving signed informed consent), which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF, the protocol, and the individualized participant management plan (iPMP) |
- Les participants doivent être âgés de ≥ 12 ans au à la visite d’inclusion/randomisation. - Le(la) participant(e) doit être accompagné(e) d’un aidant âgé de ≥18 ans à la visite de sélection ;l’aidant ou le aidants doi(ven)t être capables de reconnaître et d’observer les crises du(de la) participant(e). - Participants ayant un diagnostic établi d’épilepsie focale ou généralisée ou d’une épilepsie associant des crises focales et généralisées avec antécédents documentés d’épisodes stéréotypés de crises prolongées incluant au moins 1 des éléments suivants : a) Épisodes de crises généralisées commençant par une série de crises de type absence ou crises myocloniques d’une durée totale minimum de 5 minutes b) Épisodes de crise focale d’une durée minimum de 3 minutes c) Épisodes de crise focale ou de crise myoclonique pendant au moins 90 secondes, suivis d’une crise généralisée/tonico-clonique bilatérale d’une durée totale minimum de 3 minutes - Avant la visite de sélection, antécédents de ≥ 4 épisodes de crises stéréotypées prolongées au cours des 6 mois précédents, avec survenue des 2 derniers épisodes de crises stéréotypées prolongées dans les 3 mois avant la visite de sélection. - Participants hommes et femmes : a) Un homme participant à l’étude doit accepter d’utiliser les moyens de contraception recommandés pendant la période de traitement en ambulatoire et pendant au moins 7 jours après l’administration du ME et ne pas donner de sperme pendant cette période. b) Une femme susceptible de participer à l’étude est éligible pour participer si elle n’est pas enceinte, n’allaite pas et qu’au moins une des conditions suivantes est applicable : )i La participante n’est pas une femme en âge de procréer (FAP) OU ii)La participante est une FAP qui accepte de suivre les recommandations relatives à la contraception pendant la période de traitement en ambulatoire et pendant au moins 30 jours après l’administration du ME. - Le(la) participant(e) a la capacité de donner son consentement éclairé signé (FCE) (ou son assentiment, lorsque cela est nécessaire), ce qui inclut le respect des exigences et restrictions indiquées dans le FCE, le protocole et l’iPMP. Le FCE ou un formulaire spécifique pour les mineurs (assentiment), le cas échéant, sera signé et daté par les mineurs. - Le(s) aidant(s) doi(ven)t avoir la capacité de donner leur FCE signé, ce qui inclut le respect des exigences et restrictions indiquées dans le FCE, le protocole et l’iPMP. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Participant has a history of convulsive status epilepticus in the 8 weeks prior to the Screening Visit - Participant has a history or presence of known nonepileptic seizures which cannot be distinguished from qualifying epileptic seizures - Participant has a clinically significant known airway hypersensitivity (eg, bronchospasm to known allergens, such as pollen, animals, or food) and/or acute respiratory signs/symptoms (eg, shortness of breath, wheezing on lung auscultation) - Participant has a clinically significant chronic pulmonary disorder (eg, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, restrictive lung diseases [including idiopathic pulmonary fibrosis]) and/or recent history or presence of hemoptysis or pneumothorax - Participant has a condition for which oral alprazolam is contraindicated (eg, myasthenia gravis, severe respiratory insufficiency, and sleep apnea syndrome) - Chronic use of benzodiazepines for more than 3 days within a period of 7 days will be allowed for approximately 30 % of study participants - Participant is taking any drug that is a strong CYP3A4 inhibitor, including azole antifungal agents (ketoconazole and itraconazole) and nefazodone - Participant is taking any opioids (eg, fentanyl, oxycodone, morphine) or sedative hypnotics on a chronic basis - Participant is taking nonselective beta blockers (eg, propranolol, nadolol, and timolol) on a chronic basis - Participant has an forced expiratory volume in 1 second (FEV1) <80 % of predicted FEV1 as measured via spirometry at the Screening Visit - Participant has an oxygen saturation <95 % for greater than 30 seconds during the Screening Visit - Participant cannot actuate the Staccato training device at the Screening Visit and the Baseline/Randomization Visit |
-Antécédents d’état de mal épileptique au cours des 8 semaines ayant précédé la visite de sélection. -Antécédents ou présence de convulsions non épileptiques connues ne pouvant pas être distinguées des crises épileptiques qualifiantes. -Hypersensibilité connue cliniquement significative des voies aériennes (par exemple, bronchospasme en réaction à des allergènes connus, tels que le pollen, les aliments ou les aliments) et/ou signes/symptômes respiratoires aigus (par exemple, essoufflement, sifflements respiratoires à l’auscultation pulmonaire). -Pneumopathie chronique cliniquement significative (par exemple, asthme, bronchopneumopathie chronique obstructive, pneumopathie restrictive [y compris fibrose pulmonaire idiopathique]) et/ou antécédents récents ou présence d’une hémoptysie ou d’un pneumothorax - Présence d’une pathologie constituant une contre-indication à l’administration d’alprazolam oral (par exemple, myasthénie grave, insuffisance respiratoire sévère, et syndrome d’apnées du sommeil). - L’utilisation chronique de benzodiazépines pendant plus de 3 jours au cours d’une période de 7 jours sera autorisée pour environ 30 % des participants à l’étude. - Prise d’un médicament constituant un inhibiteur puissant du cytochrome P450 (CYP) 3A4, y compris les agents antifongiques azolés (kétoconazole et itraconazole) et néfazodone. - Prise d’opiacés (par exemple, fentanyl, oxycodone, morphine) ou de sédatifs hypnotiques de manière chronique - Prise de bêta-bloquants non sélectifs (par exemple, propranolol, nadolol et timolol) de manière chronique - Volume expiratoire maximum seconde (VEMS) < 80 % du VEMS prédit, mesuré par spirométrie à la visite de sélection. - Saturation en oxygène < 95 % (ou inférieure à la normale dans les régions ayant une altitude > 2500 mètres) pendant plus de 30 secondes au cours de la visite de sélection. En cas de valeurs en dehors des valeurs normales, 1 nouvelle analyse sera autorisée. Si les résultats sont à nouveau anormaux, le(la) participant(e) à l’étude sera exclu(e). - Incapacité du(de la) participant(e) à faire fonctionner le dispositif de formation Staccato à la visite de sélection et à la visite d’inclusion/randomisation. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Treatment success for the treated seizure with no recurrence after 2 hours |
Succès du traitement pour la crise traitée, et absence de récidive de la(des) crise(s) jusqu’à 2 heures |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From start of IMP treatment through 2 hours |
Du début du traitement jusqu'à 2 heures après l’administration du ME |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Treatment success for treated seizure with no recurrence after 4 hours 2. Treatment success for treated seizure with no recurrence after 6 hours 3. Time from IMP administration to cessation of the treated seizure 4. Frequency of respiratory treatment emergent adverse events (TEAEs) 5. Number of subsequent seizure(s) up to 2 hours after IMP administration 6. Time to first subsequent seizure up to 2 hours after IMP administration |
1.Succès du traitement pour la crise traitée, et absence de récidive de la(des) crise(s) jusqu’à 4 heures 2.Succès du traitement pour la crise traitée, et absence de récidive de la(des) crise(s) jusqu’à 6 heures 3.Délai entre l’administration du ME et l’arrêt de la crise traitée 4.Fréquence des EIAT respiratoires 5.Nombre de crise(s) ultérieure(s) jusqu’à 2 heures après l’administration du ME 6. Délai avant la survenue de la première crise ultérieure jusqu’à 2 heures après l’administration du ME |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: From start of IMP treatment through 4 hours 2&3: From start of IMP treatment through 6 hours 4: From start of IMP treatment up to the Safety Follow-up Visit (Week 19) 5&6: From start of IMP treatment through 2 hours |
1: Du début du traitement jusqu'à 4 heures après l’administration du ME 2&3: Du début du traitement jusqu'à 6 heures après l’administration du ME 4: Du début du traitement jusqu'à visite de suivi de la sécurité d’emploi (semaine 19) 5&6: Du début du traitement jusqu'à 2 heures après l’administration du ME |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Japan |
Ukraine |
United States |
Bulgaria |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Poland |
Spain |
United Kingdom |
Czechia |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
la dernière visite du dernier patient |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 9 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 21 |