| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| relapsed/refractory ALK rearranged** or ALK mutated tumors, including relapsed/refractory ALK+ALCL and ALK+IMT. |
| Tumores ALK reordenados** o ALK mutados en recidiva/refractarios, incluidos ALK+ALCL y ALK+IMT en recidiva/refractarios. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| a tumour with an ALK positive aberration |
| un tumor positivo para aberración en ALK |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1:
• To determine the MTD/RP2D regimen of brigatinib monotherapy when administered in pediatric and AYA patients with ALK+ ALCL or ALK+ solid tumors, including ALK+ IMT.
• To characterize the PK of brigatinib administered as monotherapy in pediatric and AYA patients with ALK+ ALCL or ALK+ solid tumors, including ALK+ IMT.
Note that:
o If the MTD is not reached at the highest proposed test dose, no further dose-escalation will be performed.
o Pediatric PK data, compared to exposure in adults, will be taken into consideration to determine the RP2D.
Phase 2:
• Cohort B1, ALK+ IMT:
To establish the anti-tumor activity of single agent brigatinib when administered to children with ALK+ IMT.
• Cohort B2, ALK+ ALCL:
To establish the efficacy of single agent brigatinib when administered to children with ALK+ ALCL for a duration of 2 years, without planned HSCT in consolidation. |
Fase 1:
• Determinar el régimen MTD/RP2D de brigatinib en monoterapia cuando se administra en pacientes pediátricos y AYA con ALK+ ALCL o ALK+ tumores sólidos, incluido ALK+ IMT.
• Caracterizar la farmacocinética de brigatinib administrado en monoterapia en pacientes pediátricos y AYA con ALK+ ALCL o ALK+ tumores sólidos, incluido ALK+ IMT.
Tenga en cuenta que:
o Si no se alcanza la MTD con la dosis de prueba más alta propuesta, no se realizarán más aumentos de dosis.
o Los datos farmacocinéticos pediátricos, en comparación con la exposición en adultos, se tendrán en cuenta para determinar el RP2D.
Fase 2:
• Cohorte B1, ALK+ GMI:
Establecer la actividad antitumoral de brigatinib en monoterapia cuando se administra a niños con ALK+ IMT.
• Cohorte B2, ALK+ ALCL:
Establecer la eficacia del brigatinib en monoterapia cuando se administra a niños con LACG ALK+ durante 2 años, sin HSCT planificado en consolidación. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1: To assess:
• safety and tolerability
• aAcceptability and palatability
• To describe long term toxicity
• To describe the anti-tumor activity and survival estimates
• To assess the cumulative incidence of non-response or relapse
• To describe the outcome for ALCL patients with and without SCT
• To describe anti-tumor activity for ALCL patients
• To describe histological response in resected specimens from IMT patients undergoing surgery
• To describe on treatment survival,
Phase 2:
Safety (in both cohorts)
• To assess the safety and tolerability
• To assess the cumulative toxicities
• To describe long term toxicity
• To assess the acceptability and palatability of brigatinib.
• To collect plasma concentration-time data for brigatinib and construct a population PK model, and to relate exposure to safety parameters.
• To describe the cumulative incidence of non-relapse mortality.
Efficacy/activity:
see protocol....... |
Fase 1: Para evaluar:
• Seguridad y tolerabilidad
• Aceptabilidad y palatabilidad
• Toxicidad a largo plazo
• Actividad antitumoral y las estimaciones de supervivencia
• Incidencia acumulada de falta de respuesta o recaída
• Resultado para pacientes ALCL con y sin SCT
• Actividad antitumoral en pacientes con ALCL
• Respuesta histológica en especímenes resecados en pacientes IMT sometidos a cirugía
• Supervivencia al tratamiento.
Fase 2:
Seguridad (en ambas cohortes):
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad
• Evaluar las toxicidades acumulativas
• Para describir la toxicidad a largo plazo
• Evaluar la aceptabilidad y palatabilidad de brigatinib
• Obtener datos de concentración plasmática-tiempo para brigatinib y construir un modelo farmacocinético poblacional y relacionar la exposición con parámetros de seguridad.
• Describir la incidencia acumulada de mortalidad no recidivante.
Eficacia/actividad:
ver protocolo....... |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Patients must be ≥1 and < 26 years of age at the time of enrollment, and able to swallow brigatinib tablets at the time of enrollment, with a minimum weight of 10 kg. Note: for phase 1 only patients < 18 years old will be eligible. A liquid formulation for children with a weight lower than 10 kg or for those that cannot swallow tablets is in development.
2.Patients must have a histologically confirmed diagnosis of cancer at baseline. In patients where a repeat biopsy at relapse (or moment of refractory disease) is considered not feasible by the treating physician, archived material from diagnosis needs to be available for central review.
3.Patients are required to provide prior results showing an activating ALK aberration in the tumor per local laboratory results, and material needs to be available for central laboratory confirmation of ALK status. For ALK+ ALCL, detection of ALK with immunohistochemistry (IHC) is sufficient for inclusion, all others require molecular evidence of a ALK fusion gene or mutation by FISH, PCR or NGS. ALK detection will be confirmed centrally with FISH.
4.For Phase 1:
•Patients with ALCL must be relapsed/refractory or intolerant to standard therapies. Refractory disease for ALCL is defined as:
ono response to at least one course of ALCL99/other standard of care chemotherapy (SD or PD of measurable lesions), and/or
oMRD-positivity by qualitative PCR for NPM-ALK prophase after at least one course of ALCL99/other standard of care chemotherapy (before the second course of chemotherapy).
•Patients with relapsed/refractory (R/R) IMT must not be suitable for curative surgical resection without causing mutilation. Newly diagnosed patients with locally advanced IMT, for whom surgery may not be feasible for close proximity to vital structures, without prior tumor-shrinkage, may also be included, as well as metastatic disease.
•Patients with other solid tumors (excluding IMT) must have relapsed or refractory disease.
5.For Phase 2, patients must have measurable and/or evaluable disease:
•Patients with ALCL must be relapsed/refractory. Refractory disease for ALCL is defined as:
ono response to at least one course of ALCL99/other standard of care chemotherapy (SD or PD of measurable lesions), and/or
oMRD-positivity by qualitative PCR for NPM-ALK prophase after at least one course of ALCL99/other standard of care chemotherapy (before the second course of chemotherapy).
•Patients with R/R IMT Relapsed/refractory IMT, or newly diagnosed, including locally advanced and metastatic IMT which cannot be surgically resected without causing mutilation.
6.Performance Status:
•Karnofsky performance status ≥40% for patients >16 years of age or Lansky Play Scale ≥40% for patients ≤16 years of age for ALCL patients in phase 2.
•Karnofsky performance status ≥50% for patients >16 years of age or Lansky Play Scale ≥50% for patients ≤16 years of age, for IMT and other solid tumors and for ALCL patients in phase 1.
7.Patients must not be receiving other investigational medications (defined as medicinal products not yet approved for any indications, including alternative/herbal therapies) within 30 days of first dose of study drug or while on study.
8.For patients receiving prior therapy:
•Patients who already received previous treatment with ALK inhibitors except for brigatinib can be included in this study.
•Patients who relapsed while receiving cytotoxic therapy: at least 14 days must have passed since the completion of the last dose of chemotherapy before the first dose of brigatinib can be given.
•Patients who have experienced relapse after a prior HSCT are eligible, provided they have no evidence of acute or chronic graft-versus-host disease (GVHD), are not receiving GVHD prophylaxis or treatment, and are at least 45 days posttransplant at the time of enrollment.
•Hematopoietic growth factors: before the first dose of brigatinib, at least 7 days must have passed since completion of therapy with granulocyte colony-stimulating factor or other growth factors, and at least 14 days must have passed since completion of therapy with pegfilgrastim.
•Biologics and Targeted Therapies:
oImmunotherapy: before the first dose of brigatinib, at least 30 days must have passed after the completion of any type of immunotherapy, (i.e. monoclonal antibodies [anti-PD1/PDL1], tumor vaccines, chimeric antigen receptor [CAR] T cells, etc.).
oOther: before the first dose of brigatinib, at least 7 days must have passed since the last dose of a biologic agent, including any other ALK inhibitor. For agents that have known adverse events (AEs) occurring beyond 7 days after administration, this period must be extended beyond the time during which AEs are known to occur. The duration of this interval must be discussed with the sponsor’s medical monitor/designee.
(see rest at the protoco) |
1.Pacientes ≥1 y < 26 años de edad y poder tragar tabletas de brigatinib en el momento de la selección, y con peso mínimo de 10 kg. Nota: para la fase 1 sólo los pacientes < 18 años serán elegibles. Se está desarrollando una fórmula líquida para niños que pesen menos de 10 kg o para aquellos que no pueden tragar tabletas.
2. Diagnóstico de cáncer confirmado histológicamente para la selección. En el caso de los pacientes para los cuales el médico tratante no considere factible la repetición de la biopsia en el momento de la recidiva (o de la enfermedad refractaria), se deberá poner a disposición material tumoral de archivo para revisión central.
3. Mostrar activación anómala de ALK mediante determinación en laboratorio local, y el material tumoral deberá estar disponible para que el laboratorio central confirme el estado de ALK. Para pacientes ALCL ALK+, la detección de ALK mediante IHQ es suficiente para incluir al paciente, para todos los demás se necesitará evidencia molecular mediante FISH, PCR o NGS. La detección de ALK se confirmará centralmente mediante FISH.
4. Para la fase 1:
• Pacientes con ALCL deben ser recidivantes/refractarios o intolerantes a las terapias estándar. La enfermedad refractaria para ALCL se define:
o no haya respuesta a, por lo menos, un ciclo de ALCL99/otra QT de uso habitual (enfermedad estable o PD de lesiones medibles) y/o
o haya un resultado + de MRD mediante PCR cualitativa para profase NPM-ALK después de, por lo menos, un ciclo de ALCL99/otra QT de uso habitual (antes del 2º ciclo de QT).
• Los pacientes con IMT recidivante/refractario (R/R) no deben ser aptos para una extirpación quirúrgica curativa que no genere mutilación. Los pacientes recién diagnosticados con IMT avanzado localmente, para quienes no sea factible la realización de una Cx porque haya una gran proximidad a estructuras vitales, sin reducción previa del tumor , también podrán ser incluidos, así como aquellos con enfermedad metastásica.
•Los pacientes con otros tumores sólidos (excluidos IMT) deben tener enfermedad R/R.
5. Para la fase 2, los pacientes deben tener una enfermedad medible y/o evaluable:
• Los pacientes ALCL deben ser R/R. La enfermedad refractaria para ALCL se define:
o no haya respuesta a, por lo menos, un ciclo de ALCL99/otra QT de uso habitual (enfermedad estable o PD en lesiones medibles) y/o
o haya un resultado + de MRD mediante PCR cualitativa para profase NPM-ALK después de, por lo menos, un ciclo de ALCL99/otra QT de uso habitual (antes del segundo ciclo de QT).
• Los pacientes con IMT R/Ro de nuevo diagnóstico, incluyendo tumores localmente avanzados o metastásicos que no pueden extirparse quirúrgicamente sin causar mutilación.
6. Estado General de Salud:
• Karnofsky ≥50 % para pacientes de >16 años o Lansky ≥50 % para pacientes de ≤16 años, en pacientes con IMT y otros tumores sólidos y para pacientes con ALCL en la fase 1.
7. No estar recibiendo ningún otro medicamento en investigación (que se define como medicamentos que todavía no están aprobados para ninguna indicación, incluso terapias alternativas o herbarias) en los 30 días previos a la 1º dosis del fármaco del estudio ni durante el tratamiento con éste.
8. Terapias previas:
• Pacientes que ya recibieron tratamiento previo con inhibidores de ALK, excepto brigatinib, pueden participar en este estudio.
• Pacientes que hayan tenido una recidiva mientras recibían terapia con citotóxicos: deben haber pasado al menos 14 días desde la finalización de la última dosis de QT antes de que se pueda administrar la primera dosis de brigatinib.
• Pacientes que hayan experimentado una recidiva después de un HSCT previo pueden participar, siempre y cuando no haya evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda o crónica, no estén recibiendo profilaxis ni tratamiento para GVHD y hayan pasado al menos 45 días después del trasplante hasta el momento de la selección.
• Factores de crecimiento hematopoyéticos: antes de la 1ª dosis de brigatinib deben haber pasado al menos 7 días desde la finalización de la terapia con G-CSF u otros factores de crecimiento, y al menos 14 días desde la finalización de la terapia con pegfilgrastim.
• Biológicos y terapias dirigidas:
o Inmunoterapia: antes de la 1ªs de brigatinib deben haber transcurrido al menos 30 días después de la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia (es decir, anti PD1/PDL1, vacunas antitumorales, linfocitos T con receptores antigénicos quiméricos [CAR], etc.).
o Otros: antes de la 1ª dosis de brigatinib, deben haber transcurrido al menos 7 días desde la última dosis de un agente biológico, lo que incluye a cualquier otro inhibidor de ALK. En el caso de los agentes que produzcan AEs más allá de los 7 días después de la administración, el periodo se extenderá más allá del tiempo para cubrirlos. La duración de este intervalo debe tratarse con el supervisor médico del promotor o la persona designada.
(ver resto en el protocolo) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting any of the following exclusion criteria are not to be enrolled in the study:
1. Patients receiving systemic treatment with strong or moderate CYP3A inhibitors or inducers within 14 days or five half-lives, whichever the less, prior to the first dose of study drug (refer to Section 5.2 for a list of example medications).
2. Diagnosis of another concurrent primary malignancy.
3. Clinically significant cardiovascular disease, including any of the following:
• Myocardial infarction or unstable angina within 6 months of study entry.
• History of or presence of heart block, and/or clinically significant ventricular or atrial arrhythmias.
• Uncontrolled hypertension defined as persistent elevation of systolic and/or diastolic blood pressures to ≥95th percentile based on age, sex, and height percentiles despite appropriate antihypertensive management.
4. Planned non-protocol chemotherapy, radiation therapy, another investigational agent, or immunotherapy while patient is on study treatment.
5. Any illness that affects gastrointestinal absorption.
6. Ongoing or active systemic infection, active seropositive HIV, or known active hepatitis B or C infection.
7. Any pre-existing condition or illness that, in the opinion of the investigator or sponsor, would compromise patient safety or interfere with the evaluation of the safety or efficacy of brigatinib.
8. Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, total lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
9. Patients with a history of cerebrovascular ischemia/hemorrhage with residual deficits are not eligible (patients with a history of cerebrovascular ischemia/hemorrhage remain eligible provided all neurologic deficits and causative have resolved).
10. Uncontrolled seizure disorder (patients with seizure disorders that do not require antiepileptic drugs, or are well controlled with stable doses of antiepileptic drugs are eligible). |
Los pacientes que se ajusten a cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no podrán incluirse en el estudio:
1. Pacientes que reciban tratamiento sistémico con inhibidores o inductores fuertes o moderados de CYP3A dentro del plazo de 14 días o cinco vidas medias, el plazo que sea inferior, antes de la primera dosis del fármaco del estudio (consulte la Sección 5.2 para ver una lista de los medicamentos de ejemplo).
2. Diagnóstico de otra neoplasia maligna primaria concurrente.
3. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, lo cual incluye a cualquiera de las siguientes:
• Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión en el estudio.
• Antecedentes o presencia de bloqueo cardíaco, y/o arritmias auriculares o ventriculares clínicamente significativas.
• Hipertensión no controlada, que se define como la elevación persistente de las tensiones arteriales sistólica y/o diastólica a un percentil ≥95, con base en los percentiles de edad, sexo y altura, a pesar del manejo antihipertensivo adecuado.
4. Quimioterapia, radioterapia, otro agente en investigación o inmunoterapia fuera de protocolo y planificada mientras el paciente está recibiendo el tratamiento del estudio.
5. Cualquier enfermedad que afecte la absorción gastrointestinal.
6. Infección sistémica activa o continua, VIH seropositivo activo o infección conocida activa de hepatitis B o C.
7. Cualquier condición o enfermedad preexistente que, según la opinión del investigador o promotor, afectaría a la seguridad del paciente o interferiría con la evaluación de la seguridad o eficacia de brigatinib.
8. Pacientes con problemas hereditarios poco comunes de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o mala absorción de la glucosa o galactosa.
9. Pacientes con antecedentes de isquemia/hemorragia cerebrovascular con déficits residuales (los pacientes con antecedentes de isquemia/hemorragia cerebrovascular siguen siendo elegibles siempre y cuando se hayan resuelto todos los déficits neurológicos y las causales).
10. Trastorno convulsivo no controlado (los pacientes con trastornos convulsivos que no requieran fármacos antiepilépticos o que estén bien controlados con dosis estables de fármacos antiepilépticos son elegibles). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1:
• Dose-limiting toxicities (DLTs) during the first course of therapy.
• Brigatinib plasma PK parameters to be determined:
o maximum observed concentration (Cmax),
o time of first occurrence of maximum observed concentration (Tmax),
o area under the concentration-time curve from time 0 to the time of the last quantifiable concentration (AUClast).
• The RP2D will be selected by the DSMB and will be based on the dose that results in equivalent (approximately ±20% of the adult values) PK exposure to the adult comparator and with <2 out of 6 patients at this dose level present with a DLT and taking into account responses observed in phase 1.
Phase 2:
In Cohort B1, ALK+ IMT :
• Overall response rate (ORR), defined as the percentage of patients with CR or PR according to RECIST 1.1 after 1 course and best ORR during brigatinib treatment.
In Cohort B2, ALK+ ALCL:
• EFS (using the IPNHL response criteria), defined as the time between start of study treatment and first event being progressive disease, relapse, death of any cause and second malignancies, whatever happens first. Patients consolidated with HSCT will be censored. |
Fase 1:
• Toxicidades limitantes de la dosis (DLT, por sus siglas en inglés) durante el primer ciclo de tratamiento.
• Se determinarán los parámetros farmacocinéticos de Brigatinib en plasma:
o concentración máxima observada (Cmax),
o momento de la primera aparición de la concentración máxima observada (Tmax),
o área bajo la curva de concentración-tiempo desde el momento 0 hasta el momento de la última concentración cuantificable (AUClast).
• El DSMB seleccionará el RP2D y se basará en la dosis que resulte en una exposición PK equivalente (aproximadamente ±20 % de los valores de adultos) al comparador de adultos y con <2 de cada 6 pacientes con este nivel de dosis presentando a DLT y teniendo en cuenta las respuestas observadas en la fase 1.
Fase 2:
En la cohorte B1, ALK+ IMT:
• Tasa de respuesta general (ORR), definida como el % de pacientes con RC o PR según RECIST 1.1 después de 1 curso y mejor ORR durante el tratamiento con brigatinib.
En la cohorte B2, ALK+ ALCL:
• EFS (usando los criterios de respuesta de IPNHL), definido como el tiempo entre el inicio del tratamiento del estudio y el primer evento que es enfermedad progresiva, recaída, muerte por cualquier causa y segundas neoplasias malignas, lo que ocurra primero. Los pacientes consolidados con HSCT serán censurados. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1:
Safety
• Adverse events (AEs), as characterized by type, frequency, severity (graded using CTCAE v5.0), including ocular, pulmonary, endocrine AEs, and height, weight or growth abnormalities, timing and relation to the study therapy, during the first and subsequent courses of therapy.
•Occurrence of toxic death, i.e. death attributable to brigatinib therapy, as well as other causes of death.
• Laboratory abnormalities as characterized by type, frequency, severity and timing.
• The cumulative incidence of non-relapse mortality, with time calculated between start of study treatment and death.
• Palatability questionnaire during two years of treatment (for frequency see SOE table).
• Acceptability: diary reporting number of times a dose was not effectively administered.
• Occurrence of any long-term toxicity during the off-therapy period up to 5 years after study inclusion with special attention to ocular, pulmonary, endocrine AEs, and height, weight or growth abnormalities .
Activity/efficacy
• ORR, defined as CR or PR, by RECIST 1.1 for solid tumors (other than neuroblastoma or brain tumors), by IPNHL (International Pediatric revised Response Criteria for Malignant Lymphoma) for ALCL, by NANT (New Approaches to Neuroblastoma Therapy) response criteria for neuroblastoma, by RANO (Responses Assessment in Neuro-Oncology) criteria for brain tumors, measured after 1 course and as best response during brigatinib treatment,
• Time to best response, defined as the time between achieving the best response and the start of treatment with brigatinib For patients with ALCL; qualitative minimal residual disease (MRD) measured at multiple timepoints during treatment, including the percentage of patients who become MRD-negative, and time to MRD negativation.
• Cumulative incidence of non-response or relapse and/or non-relapse mortality or patient withdrawal due to side effects in a competing risk model.
• Duration of response (DOR), defined as the time between achieving response (CR or PR) after starting study treatment and documented disease progression, relapse or death.
• EFS, defined as the time between start of study treatment and first event: relapse, progressive disease, death of any cause and second malignancies, whichever happens first.
• OS, defined as time to death following start of study treatment.
• Number of patients with IMT that undergo a complete (microscopic radical R0) resection after treatment with brigatinib.
• Comparison of survival estimates for ALCL patients consolidated with SCT with patients that did not receive consolidation for SCT.
• ORR, defined as CR or PR, (by IPNHL), measured after 1 course and as best response during brigatinib treatment (re-induction) in patients with ALCL that relapse after brigatinib discontinuation and that are subsequently re-challenged with brigatinib.
• Number and percentage of IMT patients with completely necrotic tumors by pathology evaluation.
• Duration of on treatment survival, defined as time from first treatment date to disease progression, death, or discontinuation of treatment for any reason (e.g., toxicity, patient/physician preference, or initiation of a new treatment without documented progression, using RECIST 1.1 or IPNHL response criteria).
Phase 2 :
Safety (in both cohorts)
• Adverse events (AEs), as characterized by type, frequency, severity (graded using CTCAE v5.0), including pulmonary, ocular, endocrine AEs and height, weight or growth abnormalities, timing and relation to the study therapy, during brigatinib treatment.
• Occurrence of toxic death, i.e. death attributable to brigatinib therapy as well as other causes of death.
• Laboratory abnormalities as characterized by type, frequency, severity and timing.
• The cumulative incidence of non-relapse mortality, defined as the cumulative probability of non-relapse mortality, with time calculated between start of study treatment and death.
• Palatability questionnaire during two years of treatment (for frequency see SOE table).
• Acceptability: diary reporting number of times a dose was not effectively administered.
• Brigatinib plasma PK parameters
o maximum observed concentration (Cmax),
o time of first occurrence of maximum observed concentration (Tmax),
o area under the concentration-time curve from time 0 to the time of the last quantifiable concentration (AUClast).
• Occurrence of any long-term toxicity during the off-therapy period up to 5 years after study inclusion) with special attention pulmonary, ocular, endocrine AEs and height, weight or growth abnormalities.
Activity/efficacy: see protocol |
Fase 1:
Seguridad
• Acontecimientos Adversos (AA), caracterizados por tipo, frecuencia, gravedad (clasificados con CTCAE v5.0), incluidos AA oculares, pulmonares, endocrinos y anomalías en la altura, el peso o el crecimiento, el momento y la relación con la terapia del estudio, durante el primeros y posteriores cursos de terapia.
• Ocurrencia de muerte tóxica, es decir, muerte atribuible a la terapia con brigatinib, así como otras causas de muerte.
• Anormalidades de laboratorio caracterizadas por tipo, frecuencia, severidad y tiempo.
• La incidencia acumulada de mortalidad sin recaídas, con el tiempo calculado entre el inicio del tratamiento del estudio y la muerte.
• Cuestionario de palatabilidad durante dos años de tratamiento (frecuencia ver tabla SOE).
• Aceptabilidad: registro diario del número de veces que una dosis no se administró de manera efectiva.
• Ocurrencia de cualquier toxicidad a largo plazo durante el período sin tratamiento hasta 5 años después de la inclusión en el estudio con especial atención a los AA oculares, pulmonares, endocrinos y anomalías en la altura, el peso o el crecimiento .
Actividad/eficacia
• ORR, definido como CR o PR, por RECIST 1.1 para tumores sólidos (que no sean neuroblastoma o tumores cerebrales), por IPNHL para ALCL, por criterios de respuesta NANT para neuroblastoma, según los criterios RANO para tumores cerebrales, medidos después de 1 curso y como mejor respuesta durante el tratamiento con brigatinib,
• Tiempo hasta la mejor respuesta, definido como el tiempo entre lograr la mejor respuesta y el inicio del tratamiento con brigatinib Para pacientes con ALCL; enfermedad residual mínima cualitativa (MRD) medida en múltiples puntos de tiempo durante el tratamiento, incluido el porcentaje de pacientes que se vuelven negativos para MRD y el tiempo hasta la negatividad de MRD.
• Incidencia acumulada de falta de respuesta o recaída y/o mortalidad sin recaída o retiro del paciente debido a efectos secundarios en un modelo de riesgo competitivo.
• Duración de la respuesta (DOR), definida como el tiempo entre el logro de la respuesta (RC o PR) después de comenzar el tratamiento del estudio y la progresión, recaída o muerte documentada de la enfermedad.
• EFS, definida como el tiempo entre el inicio del tratamiento del estudio y el primer evento: recaída, progresión de la enfermedad, muerte por cualquier causa y segundas neoplasias malignas, lo que ocurra primero.
• OS, definida como el tiempo hasta la muerte después del inicio del tratamiento del estudio.
• Número de pacientes con IMT que se someten a una resección completa (microscópica radical R0) después del tratamiento con brigatinib.
• Comparación de estimaciones de supervivencia para pacientes LACG consolidados con SCT con pacientes que no recibieron consolidación para SCT.
• ORR, definida como RC o PR, (por IPNHL), medida después de 1 curso y como mejor respuesta durante el tratamiento con brigatinib (reinducción) en pacientes con ALCL que recaen después de la interrupción de brigatinib y que posteriormente se vuelven a desafiar con brigatinib.
• Número y porcentaje de pacientes con IMT con tumores completamente necróticos por evaluación anatomopatológica.
• Duración de la supervivencia durante el tratamiento, definida como el tiempo desde la fecha del primer tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, muerte o interrupción del tratamiento por cualquier motivo (p. ej., toxicidad, preferencia del paciente/médico o inicio de un nuevo tratamiento sin progresión documentada, utilizando RECIST 1.1). o criterios de respuesta de la IPNHL).
Fase 2 :
Seguridad (en ambas cohortes)
• Acontecimientos Adversos (AA), según tipo, frecuencia, gravedad (CTCAE v5.0), incluidos AA pulmonares, oculares y endocrinos y anomalías en la altura, el peso o el crecimiento, el momento y la relación con la terapia del estudio, durante el tratamiento con brigatinib .
• Ocurrencia de muerte tóxica, es decir, muerte atribuible a la terapia con brigatinib, así como otras causas de muerte.
• Anormalidades de laboratorio caracterizadas por tipo, frecuencia, severidad y tiempo.
• La incidencia acumulada de mortalidad sin recaída, definida como la probabilidad acumulada de mortalidad sin recaída, con el tiempo calculado entre el inicio del tratamiento del estudio y la muerte.
• Cuestionario de palatabilidad durante dos años de tratamiento (frecuencia ver tabla SOE).
• Aceptabilidad: registro diario del número de veces que una dosis no se administró de manera efectiva.
• Parámetros PK de Brigatinib en plasma
o Cmax,
o Tmax,
o AUClast.
• Aparición de cualquier toxicidad a largo plazo durante el período sin tratamiento hasta 5 años después de la inclusión en el estudio, con especial atención a los AA pulmonares, oculares, endocrinos y anomalías en la altura, el peso o el crecimiento.
Actividad/eficacia: ver protocolo |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| therapeutic exploratory |
| terapéuticos exploratorios |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Czechia |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| Último Paciente Última Visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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