| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| relapsed/refractory ALK rearranged** or ALK mutated tumors, including relapsed/refractory ALK+ALCL and ALK+IMT. |
| tumori ALK (anaplastic lymphoma kinase) riarrangiati** recidivati/refrattari o con ALK mutato, inclusi Linfomi a Grandi Cellule Anaplastici (ALK+LAGC) recidivanti/refrattari e Tumori Miofibroblastici Infiammatori (ALK+ TMI) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| a tumour with an ALK positive aberration |
| tumore con aberrazione ALK positiva |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1:
• To determine the MTD/RP2D regimen of brigatinib monotherapy when administered in pediatric and AYA patients with ALK+ ALCL or ALK+ solid tumors, including ALK+ IMT.
• To characterize the PK of brigatinib administered as monotherapy in pediatric and AYA patients with ALK+ ALCL or ALK+ solid tumors, including ALK+ IMT.
Note that:
o If the MTD is not reached at the highest proposed test dose, no further dose-escalation will be performed.
o Pediatric PK data, compared to exposure in adults, will be taken into consideration to determine the RP2D.
Phase 2:
• Cohort B1, ALK+ IMT:
To establish the anti-tumor activity of single agent brigatinib when administered to children with ALK+ IMT.
• Cohort B2, ALK+ ALCL:
To establish the efficacy of single agent brigatinib when administered to children with ALK+ ALCL for a duration of 2 years, without planned HSCT in consolidation.
|
Fase 1:
•Determinare il regime MTD/RP2D di brigatinib quando somministrato a pazienti pediatrici e AYA (adolescents and young adults, adoloscenti e giovani adulti) con ALK+ LAGC o tumori solidi ALK+, incluso ALK+ TMI
•Caratterizzare la farmacocinetica di brigatinib somministrato in pazienti pediatrici e AYA con ALK+ LAGC o tumori solidi ALK+, incluso ALK+ TMI.
nota
o Se l'MTD non viene raggiunto alla dose sperimentale più alta proposta, non verrà eseguita un'ulteriore escalation della dose
o I dati di farmacocinetica pediatrica, confrontati con l'esposizione negli adulti, saranno presi in considerazione per determinare la RP2D (recommended phase 2 dose).
Fase 2
•Coorte B1: ALK+ TMI
Stabilire l'attività antitumorale di brigatinib in monoterapia quando somministrato a bambini con ALK+ TMI.
•Coorte B2: ALK+ LAGC:
Stabilire l'efficacia del singolo agente brigatinib quando somministrato a bambini con ALK+ LAGC per una durata di 2 anni, senza HSCT programmato per il consolidamento |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1: To assess:
• safety and tolerability
• acceptability and palatability of brigatinib.
• To describe long term toxicity
• To describe the anti-tumor activity and survival estimates
• To assess the cumulative incidence of non-response or relapse
• To describe the outcome for ALCL patients with and without SCT,
• To describe anti-tumor activity for ALCL patients
• To describe histological response in resected specimens from IMT patients undergoing surgery
• To describe on treatment survival,
Phase 2:
Safety (in both cohorts)
• To assess the safety and tolerability
• To assess the cumulative toxicities
• To describe long term toxicity
• To assess the acceptability and palatability of brigatinib.
• To collect plasma concentration-time data for brigatinib and construct a population PK model, and to relate exposure to safety parameters.
• To describe the cumulative incidence of non-relapse mortality.
Efficacy/activity:
see protocol....... |
fase 1
•Determinare il regime MTD/RP2D di brigatinib in monoterapia quando somministrato a pazienti pediatrici e AYA (adolescents and young adults, adoloscenti e giovani adulti) con ALK+ LAGC o tumori solidi ALK+, incluso ALK+ TMI
•Caratterizzare la farmacocinetica di brigatinib somministrato in monoterapia in pazienti pediatrici e AYA con ALK+ LAGC o tumori solidi ALK+, incluso ALK+ TMI
Fase 1
•Valutare la sicurezza e la tollerabilità di brigatinib somministrato in monoterapia nei pazienti pediatrici e AYA durante il ciclo 1, nonché le tossicità cumulative nei pazienti che ricevono più cicli di brigatinib
•Valutare l'accettabilità e la palatabilità di brigatinib
•Descrivere la tossicità a lungo termine (tossicità durante il periodo di sospensione della terapia fino a 5 anni dopo l'inclusione nello studio), con particolare attenzione agli eventi avversi oculari, polmonari, endocrini e anomalie dell'altezza, del peso o della crescita |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Age =1 and < 26 years at the time of enrollment, and able to swallow brigatinib tablets at the time of enrollment, with a minimum weight of 10kg. Note: phase 1 only patients < 18 years old. A liquid formulation for children with a weight lower than 10kg or for those that cannot swallow tablets is in development
2.Histologically confirmed diagnosis of cancer at baseline. In patients where a repeat biopsy at relapse (or moment of refractory disease) is considered not feasible by the treating physician, archived material from diagnosis needs to be available for central review
3.Patients are required to provide prior results showing an activating ALK aberration in the tumor per local laboratory results, and material needs to be available for central laboratory confirmation of ALK status. For ALK+ ALCL, detection of ALK with immunohistochemistry (IHC) is sufficient for inclusion, all others require molecular evidence of a ALK fusion gene or mutation by FISH, PCR or NGS. ALK detection will be confirmed centrally with FISH
4.For Phase 1
•Patients with ALCL must be relapsed/refractory or intolerant to standard therapies. Refractory disease for ALCL is defined as
ono response to at least one course of ALCL99/other standard of care chemotherapy (SD or PD of measurable lesions), and/or
oMRD-positivity by qualitative PCR for NPM-ALK prophase after at least one course of ALCL99/other standard of care chemotherapy (before the second course of chemotherapy)
•Patients with relapsed/refractory (R/R) IMT must not be suitable for curative surgical resection without causing mutilation. Newly diagnosed patients with locally advanced IMT, for whom surgery may not be feasible for close proximity to vital structures, without prior tumor-shrinkage, may also be included, as well as metastatic disease
•Patients with other solid tumors (excluding IMT) must have relapsed or refractory disease
5.For Phase 2, patients must have measurable and/or evaluable disease
•Patients with ALCL must be relapsed/refractory. Refractory disease for ALCL is defined as
ono response to at least one course of ALCL99/other standard of care chemotherapy (SD or PD of measurable lesions), and/or
oMRD-positivity by qualitative PCR for NPM-ALK prophase after at least one course of ALCL99/other standard of care chemotherapy (before the second course of chemotherapy)
•Patients with R/R IMT Relapsed/refractory IMT, or newly diagnosed, including locally advanced and metastatic IMT which cannot be surgically resected without causing mutilation
6.Performance Status (PS)
•Karnofsky PS =40% for patients >16 years of age or Lansky Play Scale =40% for patients age =16 for ALCL patients in phase 2
•Karnofsky PS =50% for patients >16 years of age or Lansky Play Scale =50% for patients age =16, for IMT and other solid tumors and for ALCL patients in phase 1
7.Patients must not be receiving other investigational medications (defined as medicinal products not yet approved for any indications, including alternative/herbal therapies) within 30 days of first dose of study drug or while on study
8.For patients receiving prior therapy
•Patients who already received previous treatment with ALK inhibitors except for brigatinib can be included in this study
•Patients who relapsed while receiving cytotoxic therapy: at least 14 days must have passed since the completion of the last dose of chemotherapy before the first dose of brigatinib can be given
•Patients who have experienced relapse after a prior HSCT are eligible, provided they have no evidence of acute or chronic graft-versus-host disease (GVHD), are not receiving GVHD prophylaxis or treatment, and are at least 45 days posttransplant at the time of enrollment
•Hematopoietic growth factors: before the first dose of brigatinib, at least 7 days must have passed since completion of therapy with granulocyte colony-stimulating factor or other growth factors, and at least 14 days passed since completion of pegfilgrastim therapy
rest see protocol |
1.Età =1 e <26 anni all'arruolamento e in grado di deglutire compresse di brigatinib; peso minimo 10kg. Nota: fase 1 solo pazienti < 18 anni. È in fase di sviluppo una formulazione liquida per bambini con un peso <10kg o per chi non può deglutire compresse
2.Diagnosi di cancro confermata istologicamente al basale. Nei pazienti (Pt) in cui il medico curante non ritiene possibile ripetere la biopsia alla recidiva (o al momento della malattia refrattaria), il materiale della diagnosi archiviato deve essere disponibile per la revisione centrale.
3.Risultati precedenti che mostrino un'aberrazione attiva di ALK nel tumore in base al laboratorio locale; il materiale deve essere disponibile per conferma del laboratorio centrale circa ALK. Per ALK+ LAGC, il rilevamento di ALK con immunoistochimica (IHC) è sufficiente per l'inclusione, tutti gli altri richiedono l'evidenza molecolare di un gene di fusione ALK o di una mutazione mediante FISH, PCR o NGS. Il rilevamento di ALK sarà confermato centralmente con FISH.
4.Fase 1
•I Pt LAGC devono essere recidivi/refrattari o intolleranti a terapie standard. La malattia refrattaria LAGC è definita:
o nessuna risposta ad almeno un ciclo di chemioterapia (CHT) ALCL99/altro standard di cura (SD -stable disease, malattia stabile- o PD -progressive disease, malattia in progressione- di lesioni misurabili), e/o
o positività all’esame MMR- mediante PCR qualitativa per la profase NPM-ALK dopo almeno un ciclo di CHT ALCL99/altro standard di cura (prima del secondo ciclo di CHT).
•I Pt TMI recidivante/refrattaria (R/R) non devono essere idonei per la resezione chirurgica curativa senza causare mutilazione. Possono essere inclusi Pt di nuova diagnosi con TMI localmente avanzato, per i quali la chirurgia potrebbe non essere fattibile per la vicinanza a strutture vitali, senza precedente restringimento del tumore, così come la malattia metastatica.
•I Pt con altri tumori solidi (escluso TMI) devono avere una malattia recidivante o refrattaria.
5.Fase 2, i Pt devono avere una malattia misurabile e/o valutabile:
• I Pt LAGC devono essere recidivati/refrattari. La malattia refrattaria per LAGC è definita:
o nessuna risposta ad almeno un ciclo di CHT ALCL99/altro standard di cura (SD o PD di lesioni misurabili), e/o
o positività all’esame MMR mediante PCR qualitativa per la profase NPM-ALK dopo almeno un ciclo di CHT ALCL99/altro standard di cura (prima del secondo ciclo di CHT)
• I Pt TMI R/R TMI recidivante/refrattario o di nuova diagnosi, compreso TMI localmente avanzato e metastatico che non può essere resecato chirurgicamente senza causare mutilazione.
6. Performance Status (PS):
• PS Karnofsky =40% per Pt di età >16 anni o Lansky Play Scale =40% per Pt di età =16 anni per Pt con LAGC in fase 2.
• PS Karnofsky =50% per Pt di età >16 anni o Lansky Play Scale =50% per Pt di età =16 anni, per TMI e altri tumori solidi e per Pt con LAGC in fase 1.
7. Pt non ricevono altri farmaci sperimentali (medicinali non approvati per alcuna indicazione, comprese le terapie alternative/a base di erbe) entro 30 giorni (gg) dalla prima dose del farmaco in studio o durante lo studio.
8. I Pt che hanno ricevuto una terapia precedente:
• Si possono includere nello studio Pt con un precedente trattamento con inibitori di ALK (eccezione brigatinib)
• Pt con una recidiva durante terapia citotossica: devono trascorrere almeno 14 gg dal completamento dell'ultima dose di CHT prima della prima dose di brigatinib.
• I Pt con recidiva dopo un precedente trapianto sono eleggibili, se non vi è evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta o cronica, non ricevono profilassi o trattamento per la GVHD e sono trascorsi almeno 45 gg dal trapianto.
• Fattori di crescita ematopoietici:prima dose di brigatinib dopo almeno 7 gg dalla fine della terapia con fattore stimolante colonie di granulociti o altri fattori di crescita e almeno 14 gg dalla fine della terapia con pegfilgrastim.
Rimanenti criteri: rif protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting any of the following exclusion criteria are not to be enrolled in the study:
1. Patients receiving systemic treatment with strong or moderate CYP3A inhibitors or inducers within 14 days or five half-lives, whichever the less, prior to the first dose of study drug (refer to Section 5.2 for a list of example medications).
2. Diagnosis of another concurrent primary malignancy.
3. Clinically significant cardiovascular disease, including any of the following:
• Myocardial infarction or unstable angina within 6 months of study entry.
• History of or presence of heart block, and/or clinically significant ventricular or atrial arrhythmias.
• Uncontrolled hypertension defined as persistent elevation of systolic and/or diastolic blood pressures to =95th percentile based on age, sex, and height percentiles despite appropriate antihypertensive management.
4. Planned non-protocol chemotherapy, radiation therapy, another investigational agent, or immunotherapy while patient is on study treatment.
5. Any illness that affects gastrointestinal absorption.
6. Ongoing or active systemic infection, active seropositive HIV, or known active hepatitis B or C infection.
7. Any pre-existing condition or illness that, in the opinion of the investigator or sponsor, would compromise patient safety or interfere with the evaluation of the safety or efficacy of brigatinib.
8. Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, total lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
9. Patients with a history of cerebrovascular ischemia/hemorrhage with residual deficits are not eligible (patients with a history of cerebrovascular ischemia/hemorrhage remain eligible provided all neurologic deficits and causative have resolved).
10. Uncontrolled seizure disorder (patients with seizure disorders that do not require antiepileptic drugs, or are well controlled with stable doses of antiepileptic drugs are eligible).
|
I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non devono essere arruolati nello studio:
1. Pazienti che ricevono un trattamento sistemico con inibitori o induttori del CYP3A forti o moderati entro 14 giorni o cinque emivite, qualunque sia la minore, prima della prima dose del farmaco in studio (fare riferimento alla Sezione 5.2 per un elenco di farmaci di esempio).
2. Diagnosi di un altro tumore maligno primario concomitante.
3. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:
• Infarto miocardico o angina instabile entro 6 mesi dall'ingresso nello studio.
• Storia o presenza di blocco cardiaco e/o aritmie ventricolari o atriali clinicamente significative.
• Ipertensione non controllata definita come aumento persistente della pressione arteriosa sistolica e/o diastolica fino a =95° percentile in base a percentili di età, sesso e altezza nonostante un'appropriata gestione antipertensiva.
4. Chemioterapia, radioterapia, un altro agente sperimentale o immunoterapia pianificati senza protocollo mentre il paziente è in trattamento in studio.
5. Qualsiasi malattia che colpisce l'assorbimento gastrointestinale.
6. Infezione sistemica in corso o attiva, HIV sieropositivo attivo o infezione nota da epatite B o C attiva.
Ulteriori specifiche per SARS-CoV-2 (COVID-19):
• Pazienti con test positivo per SARS-CoV-2 (COVID-19) e senza un esame di PCR negativo di follow up non sono eleggibili
• Pazienti che sono a contatto con persone con COVOD-19 e persone con segni e sintomi di infezione da COVID-19 devono essere testati prima dell’arruolamento. In caso di contatto con una persona positiva a COVID-19, almeno 5 giorni devono trascorrere dall’ultimo contatto al test COVID. Un esame negativo alla PCR è richiesto per essere eleggibili.
• Un esame negativo al COVID-19 è definito come almeno 1 test negativo alla PCR almeno 24 ore dopo la soluzione di sintomi clinici. La risoluzione di sintomi clinici è definita come la risoluzione di febbre senza uso di antipiretici e miglioramento dei sintomi respiratori (cioè tosse, fiato corto)
• La frequenza o il tempo del test COVID-19 e l’intervallo fra test per valutare i criteri di clearance virale devono essere adeguati alle linee guida nazionali e dell’istituto.
7. Qualsiasi condizione o malattia preesistente che, a parere dello sperimentatore o dello sponsor, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente o interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia di brigatinib.
8. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
9. I pazienti con una storia di ischemia/emorragia cerebrovascolare con deficit residuo non sono eleggibili (i pazienti con una storia di ischemia/emorragia cerebrovascolare rimangono eleggibili a condizione che tutti i deficit neurologici e le cause siano stati risolti).
10. Disturbo convulsivo incontrollato (sono eleggibili i pazienti con disturbi convulsivi che non richiedono farmaci antiepilettici o che sono ben controllati con dosi stabili di farmaci antiepilettici). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1:
• Dose-limiting toxicities (DLTs) during the first course of therapy.
• Brigatinib plasma PK parameters to be determined:
o maximum observed concentration (Cmax),
o time of first occurrence of maximum observed concentration (Tmax),
o area under the concentration-time curve from time 0 to the time of the last quantifiable concentration (AUClast).
• The RP2D will be selected by the DSMB and will be based on the dose that results in equivalent (approximately ±20% of the adult values) PK exposure to the adult comparator and with <2 out of 6 patients at this dose level present with a DLT and taking into account responses observed in phase 1.
Phase 2:
In Cohort B1, ALK+ IMT :
• Overall response rate (ORR), defined as the percentage of patients with CR or PR according to RECIST 1.1 after 1 course and best ORR during brigatinib treatment.
In Cohort B2, ALK+ ALCL:
• EFS (using the IPNHL response criteria), defined as the time between start of study treatment and first event being progressive disease, relapse, death of any cause and second malignancies, whatever happens first. Patients consolidated with HSCT will be censored.
|
Fase 1:
• Tossicità limitanti il dosaggio (DLT) nel primo ciclo di terapia.
• Parametri farmacocinetici plasmatici di Brigatinib da determinare:
o concentrazione massima osservata (Cmax),
o momento della prima occorrenza della concentrazione massima osservata (Tmax),
o area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo 0 al tempo dell'ultima concentrazione quantificabile (AUClast).
• La RP2D sarà selezionata dal DSMB (Data Safety Monitoring Committee) e sarà basata sulla dose che risulta in un'esposizione farmacocinetica equivalente (circa ±20% dei valori per adulti) al comparatore per adulti e con <2 su 6 pazienti a questo livello di dose presenti con un DLT e tenendo conto delle risposte osservate nella fase 1.
Fase 2:
In Coorte B1: ALK+ TMI:
• Tasso di risposta globale (ORR), definito come la percentuale di pazienti con CR (complete response, risposta completa) o PR (partial response, risposta parziale) secondo RECIST 1.1 dopo 1 ciclo e la migliore ORR durante il trattamento con brigatinib.
In Coorte B2: ALK+ LAGC:
• EFS (utilizzando i criteri di risposta IPNHL), definito come il tempo tra l'inizio del trattamento in studio e il primo evento che è malattia progressiva, recidiva, morte per qualsiasi causa e secondi tumori, qualunque dei precedenti si verifichi per primo. I pazienti con HSCT di consolidamento saranno censurati. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| see E.5.1. |
| si faccia riferimento a E.5.1 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1:
Safety
• Adverse events (AEs), as characterized by type, frequency, severity (graded using CTCAE v5.0), including ocular, pulmonary, endocrine AEs, and height, weight or growth abnormalities, timing and relation to the study therapy, during the first and subsequent courses of therapy.
•Occurrence of toxic death, i.e. death attributable to brigatinib therapy, as well as other causes of death.
• Laboratory abnormalities as characterized by type, frequency, severity and timing.
• The cumulative incidence of non-relapse mortality, with time calculated between start of study treatment and death.
• Palatability questionnaire during two years of treatment (for frequency see SOE table).
• Acceptability: diary reporting number of times a dose was not effectively administered.
• Occurrence of any long-term toxicity during the off-therapy period up to 5 years after study inclusion with special attention to ocular, pulmonary, endocrine AEs, and height, weight or growth abnormalities .
Activity/efficacy
• ORR, defined as CR or PR, by RECIST 1.1 for solid tumors (other than neuroblastoma or brain tumors), by IPNHL (International Pediatric revised Response Criteria for Malignant Lymphoma) for ALCL, by NANT (New Approaches to Neuroblastoma Therapy) response criteria for neuroblastoma, by RANO (Responses Assessment in Neuro-Oncology) criteria for brain tumors, measured after 1 course and as best response during brigatinib treatment,
• Time to best response, defined as the time between achieving the best response and the start of treatment with brigatinib For patients with ALCL; qualitative minimal residual disease (MRD) measured at multiple timepoints during treatment, including the percentage of patients who become MRD-negative, and time to MRD negativation.
• Cumulative incidence of non-response or relapse and/or non-relapse mortality or patient withdrawal due to side effects in a competing risk model.
• Duration of response (DOR), defined as the time between achieving response (CR or PR) after starting study treatment and documented disease progression, relapse or death.
• EFS, defined as the time between start of study treatment and first event: relapse, progressive disease, death of any cause and second malignancies, whichever happens first.
• OS, defined as time to death following start of study treatment.
• Number of patients with IMT that undergo a complete (microscopic radical R0) resection after treatment with brigatinib.
• Comparison of survival estimates for ALCL patients consolidated with SCT with patients that did not receive consolidation for SCT.
• ORR, defined as CR or PR, (by IPNHL), measured after 1 course and as best response during brigatinib treatment (re-induction) in patients with ALCL that relapse after brigatinib discontinuation and that are subsequently re-challenged with brigatinib.
• Number and percentage of IMT patients with completely necrotic tumors by pathology evaluation.
• Duration of on treatment survival, defined as time from first treatment date to disease progression, death, or discontinuation of treatment for any reason (e.g., toxicity, patient/physician preference, or initiation of a new treatment without documented progression, using RECIST 1.1 or IPNHL response criteria).
Phase 2 :
Safety (in both cohorts)
• Adverse events (AEs), as characterized by type, frequency, severity (graded using CTCAE v5.0), including pulmonary, ocular, endocrine AEs and height, weight or growth abnormalities, timing and relation to the study therapy, during brigatinib treatment.
• Occurrence of toxic death, i.e. death attributable to brigatinib therapy as well as other causes of death.
Continuation safety and Activity/efficacy: see protocol |
Fase 1
Sicurezza
•Eventi avversi (EA), caratterizzati da tipo, frequenza, gravità (classificati con CTCAE v5.0), inclusi EA oculari, polmonari, endocrini e anomalie in altezza, peso o crescita, tempistica e relazione con la terapia in studio, durante il primo e successivi cicli di terapia
•Evento di morte per tossicità, cioè morte attribuibile a terapia con brigatinib, e altre cause di morte
•Alterazioni di parametri di laboratorio, identificate in base a tipo, frequenza, severità e corrispondenza temporale
•Incidenza cumulativa di mortalità senza recidiva, con il tempo calcolato tra l'inizio del trattamento in studio e la morte
•Questionario di palatabilità nei due anni di trattamento
•Accettabilità: il diario riporta il numero di volte in cui una dose non è stata somministrata efficacemente
•Presenza di tossicità a lungo termine durante il periodo sospensivo della terapia fino a 5 anni dopo l'inclusione nello studio, con particolare attenzione a EA oculari, polmonari, endocrini e alle anomalie di altezza, peso o crescita
Attività/efficacia
•ORR, definito come CR o PR, dai RECIST 1.1 per i tumori solidi (diversi dal neuroblastoma o dai tumori cerebrali), dall’IPNHL (International Pediatric Review Response Criteria for Malignant Lymphoma) per il LAGC, dai metodi di punteggio CURIE e SIOPEN per il neuroblastoma) criteri di risposta per neuroblastoma, secondo i criteri RANO (Responses Assessment in Neuro-Oncology) per i tumori cerebrali, misurati dopo 1 ciclo e come migliore risposta durante il trattamento con brigatinib
•Time to best response, definito come il tempo tra il raggiungimento della migliore risposta e l'inizio del trattamento con brigatinib Per i pazienti con LAGC; malattia minima residua qualitativa (MMR) misurata in più punti temporali durante il trattamento, inclusa la percentuale di pazienti che diventano MMR-negativi e il tempo alla diminuzione della MMR
•Incidenza cumulativa di mortalità per mancata risposta o recidiva e/o non recidiva o ritiro del paziente a causa di effetti collaterali in un modello di rischio concorrente
•Durata della risposta (DOR), definita come il tempo tra il raggiungimento della risposta (CR o PR) dopo l'inizio del trattamento in studio e la progressione documentata della malattia, la ricaduta o il decesso
•EFS, definito come il tempo tra l'inizio del trattamento in studio e il primo evento: recidiva, progressione di malattia, morte per qualsiasi causa e secondi tumori, a seconda di quale evento si verifica per primo
•OS, definita come tempo al decesso successivo all'inizio del trattamento in studio
•Numero di pazienti con TMI sottoposti a resezione completa (microscopica radicale R0) dopo il trattamento con brigatinib
•Confronto stime di sopravvivenza per i pazienti con LAGC consolidati con SCT con pazienti che non hanno ricevuto il consolidamento per SCT
•ORR, definita come CR o PR, (da IPNHL), misurata dopo 1 ciclo e come migliore risposta durante il trattamento con brigatinib (re-induzione) in pazienti con LAGC che recidiva dopo l'interruzione di brigatinib e che sono trattati nuovamente con brigatinib
•Numero e percentuale di pazienti TMI con tumori completamente necrotici per valutazione patologica
•Durata sopravvivenza post-trattamento, definita come il tempo dalla data del primo trattamento alla progressione della malattia, morte o interruzione del trattamento per qualsiasi motivo (ad es. tossicità, preferenza del paziente/medico o inizio di un nuovo trattamento senza progressione documentata, utilizzando criteri RECIST 1.1 o criteri di risposta IPNHL)
Fase 2
Sicurezza -in ambo le coorti
•EA, caratterizzati da tipo, frequenza, gravità (classificati con CTCAE v5.0), inclusi EA polmonari, oculari, endocrini e anomalie di altezza, peso o crescita, tempistica e relazione con la terapia in studio, durante brigatinib
•Evento di morte per tossicità, cioè morte attribuibile alla terapia con brigatinib, e altre cause di morte
Continuo sicurezza e Attività/efficacia: vedere il protocollo |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| See E.5.2. |
| Si faccia riferimento a E.5.2 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| therapeutic exploratory |
| terapeutico esploratorio |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| Ultimo paziente ultima visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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