| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced unresectable or metastatic, microsatellite instability high (MSI-H) or dMMR CRC who are eligible for anti-PD-1 1st line of treatment |
| Irresecable o metastásico localmente avanzado, inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o dMMR CRC que son elegibles para la primera línea de tratamiento anti-PD-1 |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Microsatellite unstable solid tumors |
| Tumores sólidos con inestabilidad de microsatélites |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess preliminary evidence of anti-tumor activity based on RECIST 1.1 of the vaccination regimen in combination with pembrolizumab in terms of ORR, based on Simon 2-stage design at 12 m. |
| Evaluar la evidencia preliminar de actividad antitumoral basada en RECIST 1.1 del régimen de vacunación en combinación con pembrolizumab en términos de ORR, basado en el diseño Simon de 2 etapas a 12 m. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the overall safety and tolerability of the RP2D of GAd20-209-FSP and MVA-209-FSP vaccination regimen in combination with pembrolizumab.
• To assess additional preliminary evidence of anti-tumor activity based on RECIST 1.1 of the vaccination regimen in combination with pembrolizumab in terms of Best Overall Response (BOR) anytime, Duration of Response (DoR) anytime, Progression-Free survival (PFS) at 6m,12m and 18 m. |
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad general del régimen de vacunación RP2D de GAd20-209-FSP y MVA-209-FSP en combinación con pembrolizumab.
• Evaluar evidencia preliminar adicional de actividad antitumoral basada en RECIST 1.1 del régimen de vacunación en combinación con pembrolizumab en términos de Mejor Respuesta General (BOR) en cualquier momento, Duración de la Respuesta (DoR) en cualquier momento, Supervivencia libre de progresión (PFS) en 6 m, 12 m y 18 m. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have the ability to comprehend and willingness to provide written informed consent (ICF) for the study.
2. Have previously proven microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) status (confirmatory testing is not required);
• dMMR/MSI Testing: Subjects are eligible to the combined treatment based on previous diagnosis for dMMR/MSI status. dMMR/MSI status diagnosis should be performed locally in the past 6 months prior to study day 1, by IHC or NGS or PCR based tests that are certified per local requirements.
3. Subjects with locally advanced unresectable or metastatic, microsatellite instability high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) CRC who are eligible for anti-PD-1 1st line of treatment.
4. Be ≥18 years of age on day of signing informed consent.
5. Have a life expectancy of at least 6 months.
6. Have a performance status of 0 or 2 on the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status.
7. Have resolution of toxic effect(s) of the most recent prior chemotherapy to Grade 2 or less (except alopecia). If subject received major surgery or radiation therapy they must have recovered from the toxicity and/or complications from the intervention.
8. Have adequate hematological and blood chemistry values for Phase 2a as indicated in Table 2: Eligibility Criteria: hematological and blood chemistry values.
Table 2: Eligibility Criteria: hematological and blood chemistry values
Absolute neutrophil count (ANC) >1000 / mm3
Platelets >70,000 / mm3
Hemoglobin >7 g/dL or >4.3 mmol/L
AST or ALT
Subject with liver metastases ≤5 x ULN
≤5 x ULN
Subject without liver metastases ≤2.5 x ULN
9. Not be previously treated with a (licensed or experimental) anti-PD-1 or anti-PD-L1 checkpoint inhibitor.
10. Only at selected US sites: Agree to have a biopsy at baseline from a lesion that can be biopsied with an acceptable clinical risk (as judged by the Investigator in discussion with the interventional radiologist or endoscopist). An older (not older than 6 months) formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) specimen from locations not radiated prior to biopsy can be accepted.
11. Have measurable disease per RECIST version 1.1.
12. Subjects with a prior or concurrent malignancy whose natural history or treatment does not have the potential to interfere with the safety or efficacy assessment of the investigational regimen are eligible for this trial.
13. Females: not be pregnant [see Appendix 6], not breastfeed, and must have at least one of the following conditions that apply:
• Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Appendix 6
OR
• A WOCBP who agrees to use highly effective contraceptive methods as outlined in Appendix 6 during the treatment period and for at least 180 days after the last dose of study treatment and refrain from egg donation during this period.
14. Male subjects: agree to use a contraceptive as detailed in Appendix 6 of this protocol during the treatment period and for at least 180 days after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period. |
1. Tener la capacidad de comprender y la voluntad de proporcionar un consentimiento informado por escrito (ICF) para el estudio.
2. Tener un estado de inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiencia en la reparación de desajustes (dMMR) previamente probado (no se requieren pruebas de confirmación);
• Pruebas de dMMR / MSI: los sujetos son elegibles para el tratamiento combinado según el diagnóstico previo para el estado de dMMR / MSI. El diagnóstico de estado de dMMR / MSI debe realizarse localmente en los últimos 6 meses antes del día 1 del estudio, mediante pruebas basadas en IHC o NGS o PCR que estén certificadas según los requisitos locales.
3. Sujetos con CCR localmente avanzado irresecable o metastásico, inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o CCR deficiente en reparación de desajustes (dMMR) que son elegibles para la primera línea de tratamiento anti-PD-1.
4. Tener ≥18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
5. Tener una esperanza de vida de al menos 6 meses.
6. Tener un estado funcional de 0 o 2 en el estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. Tener resolución de los efectos tóxicos de la quimioterapia previa más reciente a Grado 2 o menos (excepto alopecia). Si el sujeto recibió cirugía mayor o radioterapia, debe haberse recuperado de la toxicidad y / o complicaciones de la intervención.
8. Tener valores hematológicos y químicos sanguíneos adecuados para la Fase 2a como se indica en la Tabla 2: Criterios de elegibilidad: valores hematológicos y químicos sanguíneos.
Tabla 2: Criterios de elegibilidad: valores hematológicos y de química sanguínea
Recuento absoluto de neutrófilos (ANC)> 1000 / mm3
Plaquetas> 70.000 / mm3
Hemoglobina> 7 g / dL o> 4,3 mmol / L
AST o ALT
Sujeto con metástasis hepáticas ≤5 x LSN
≤5 x LSN
Sujeto sin metástasis hepáticas ≤2,5 x LSN
9. No haber sido tratado previamente con un inhibidor del punto de control anti-PD-1 o anti-PD-L1 (autorizado o experimental).
10. Solo en sitios seleccionados de EE. UU.: Acepte someterse a una biopsia al inicio del estudio de una lesión de la que se pueda realizar una biopsia con un riesgo clínico aceptable (según lo juzgue el investigador en conversación con el radiólogo intervencionista o endoscopista). Se puede aceptar una muestra más antigua (no mayor de 6 meses) fijada con formalina e incluida en parafina (FFPE) de lugares no irradiados antes de la biopsia.
11. Tener enfermedad medible según RECIST versión 1.1.
12. Los sujetos con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tienen el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
13. Mujeres: no estar embarazadas [ver Apéndice 6], no amamantar y deben tener al menos una de las siguientes condiciones que se apliquen:
• No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 6
O
• Un WOCBP que acepta usar métodos anticonceptivos altamente efectivos como se describe en el Apéndice 6 durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de la donación de óvulos durante este período.
14. Sujetos masculinos: aceptan usar un anticonceptivo como se detalla en el Apéndice 6 de este protocolo durante el período de tratamiento y por lo menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a history of severe autoimmune disease or autoimmune disease requiring active systemic therapy except for thyroiditis or psoriasis.
2. Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Subjects with previously treated brain metastases may participate provided they are stable (have no evidence of progression by imaging for at least four weeks prior to the first dose of trial treatment and any worsening of neurologic symptoms respect to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases, and are not using steroids for at least 1 week prior to pembrolizumab.
3. Is expected to require any form of systemic or localized antineoplastic therapy while on study other than the study drugs. Had prior adjuvant treatment with an anti-PD-1, or PD-L1 or PD-L2 agent or an antibody targeting other immuno-regulatory receptors or mechanisms.
4. Had prior allogenic tissue or solid organ transplant.
5. Has active clinically significant interstitial lung disease (ILD)/pneumonitis or a history of ILD/pneumonitis requiring treatment with systemic steroids and/or whose pulse oximetry is less than 92% “on room air”.
6. Has symptomatic ascites. A subject who is clinically stable following treatment for this condition (including therapeutic paracentesis no more than once a week) is eligible.
7. Has known medical history of HIV infection or known medical history of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). HIV testing is not required unless mandated by the local health authority.
8. Had prior radiotherapy within 2 weeks of enrolment, or within 4 weeks of enrolment in the case of radiation to central nervous system (CNS), which requires ≥4-week washout. Subjects must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. Some cases of local radiotherapy may be allowed with the Medical Monitor’s approval.
9. Has immunosuppression implying the continued use of systemic (at prednisone dose equivalent of >10 mg) or topical steroids at or near the planned i.m. injection site or the use of immunosuppressive agents for any concurrent condition in the 4 weeks prior to first study treatment administration. Inhaled and eye drop-containing corticosteroids are permitted.
10. Has received a live-virus vaccination within 30 days of pembrolizumab start. Seasonal flu vaccines that do not contain live virus are permitted. Covid-19 vaccines are permitted under the following guidance: mRNA Covid-19 vaccines are permitted if administered more than 2 weeks prior to Study Day 1, and Covid19 Adenovirus-based vaccines are accepted if administrated at least 6 months before Study Day 1. For any other Covid-19 vaccines, please contact the study Medical Monitor.
11. Has an active severe infection requiring therapy.
12. Has active HBV or HCV infection that requires treatment, or at risk for HBV reactivation (i.e., positive hepatitis B surface antigen [HBsAg]). Subjects with negative HBsAg and positive total hepatitis B core antibody may be included if HBV DNA is undetectable at the time of screening. Subjects who are positive for HCV antibody are eligible only if polymerase chain reaction test is negative for HCV RNA. Subjects with known current or prior HBV infection must have HBsAg and HBV DNA testing during screening and those with current or previous HCV infection must have HCV DNA testing.
13. Has a chronic illness including, but not limited to, chronic heart failure, coronary heart disease, cardiac arrhythmias, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements.
14. Has any history of anaphylaxis in reaction to a vaccination.
15. Is a woman who is pregnant or breastfeeding.
16. Any condition in the judgment of the Investigator, which makes the subject unsuitable for study participation; including psychological conditions. |
1. Tiene antecedentes de enfermedad autoinmune grave o enfermedad autoinmune que requiera terapia sistémica activa excepto tiroiditis o psoriasis.
2. Tiene metástasis conocidas del sistema nervioso central (SNC) activo y / o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (no tengan evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo y cualquier empeoramiento de los síntomas neurológicos con respecto al valor inicial), no tengan evidencia de nuevos o aumento de las metástasis cerebrales y no está usando esteroides durante al menos 1 semana antes de pembrolizumab
3. Se espera que requiera cualquier forma de terapia antineoplásica sistémica o localizada mientras esté en estudio, además de los fármacos del estudio. Recibió tratamiento adyuvante previo con un agente anti-PD-1, o PD-L1 o PD-L2 o un anticuerpo dirigido a otros receptores o mecanismos inmunorreguladores.
4. Ha tenido un trasplante alogénico previo de tejido u órgano sólido.
5. Tiene enfermedad pulmonar intersticial (EPI) / neumonitis clínicamente significativa activa o antecedentes de EPI / neumonitis que requieren tratamiento con esteroides sistémicos y / o cuya oximetría de pulso es inferior al 92% "con aire ambiente".
6. Tiene ascitis sintomática. Un sujeto que esté clínicamente estable después del tratamiento para esta afección (incluida la paracentesis terapéutica no más de una vez a la semana) es elegible.
7. Tiene un historial médico conocido de infección por VIH o un historial médico conocido del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). No se requiere la prueba del VIH a menos que lo exija la autoridad de salud local.
8. Haber recibido radioterapia antes de las 2 semanas de la inscripción, o antes de las 4 semanas de la inscripción en el caso de la radiación al sistema nervioso central (SNC), que requiere un lavado de ≥4 semanas. Los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no necesitar corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Pueden permitirse algunos casos de radioterapia local con la aprobación del monitor médico.
9. Tiene inmunosupresión que implica el uso continuo de esteroides sistémicos (a una dosis equivalente de prednisona de> 10 mg) o esteroides tópicos en o cerca de la vía intramuscular planificada. en el lugar de la inyección o el uso de agentes inmunosupresores para cualquier condición concurrente en las 4 semanas previas a la administración del primer tratamiento del estudio. Se permiten corticosteroides inhalados y que contienen gotas para los ojos.
10. Ha recibido una vacuna con virus vivos dentro de los 30 días posteriores al inicio de pembrolizumab. Se permiten las vacunas contra la influenza estacional que no contienen virus vivos. Las vacunas Covid-19 están permitidas bajo las siguientes pautas: Las vacunas de ARNm Covid-19 están permitidas si se administran más de 2 semanas antes del Día 1 del estudio, y las vacunas Covid19 basadas en adenovirus se aceptan si se administran al menos 6 meses antes del Día 1 del estudio. Cualquier otra vacuna Covid-19, comuníquese con el Monitor médico del estudio.
11. Tiene una infección grave activa que requiere tratamiento.
12. Tiene una infección activa por VHB o VHC que requiere tratamiento, o está en riesgo de reactivación del VHB (es decir, antígeno de superficie de hepatitis B positivo [HBsAg]). Los sujetos con HBsAg negativo y anticuerpo del núcleo de la hepatitis B total positivo pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable en el momento del cribado. Los sujetos que son positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la prueba de reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. Los sujetos con infección por VHB actual o anterior conocida deben someterse a pruebas de ADN de HBsAg y VHB durante la selección y aquellos con infección por VHC actual o previa deben someterse a pruebas de ADN de VHC.
13. Tiene una enfermedad crónica que incluye, entre otros, insuficiencia cardíaca crónica, enfermedad coronaria, arritmias cardíacas o enfermedades psiquiátricas / situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
14. Tiene antecedentes de anafilaxia como reacción a una vacuna.
15. Es una mujer que está embarazada o amamantando.
16. Cualquier condición a juicio del Investigador, que haga que el sujeto no sea apto para participar en el estudio; incluidas las condiciones psicológicas. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR at 12m assessed by standard RECIST 1.1 criteria |
| ORR a 12 m evaluado según los criterios estándar RECIST 1.1 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety and tolerability: AEs as characterized by type, severity (graded by the NCI CTCAE v.5.0), timing, seriousness, and relationship to study treatments. Assessed by standard RECIST 1.1 criteria at 6m, 12m and 18m:
o BOR.
o DoR.
o PFS. |
Seguridad y tolerabilidad: AEs según se caracterizan por el tipo, la severidad (calificada por el NCI CTCAE v.5.0), el tiempo, la gravedad y la relación con los tratamientos del estudio. Evaluado según los criterios estándar RECIST 1.1 a 6 m, 12 my 18 m:
o BOR.
o DoR.
o PFS. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 months, 12 months and 18 months |
| 6 meses, 12 meses y 18 meses |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Italy |
| Spain |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit |
| Último paciente última visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 24 |
Print
