| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced unresectable or metastatic, microsatellite instability high (MSI-H) or dMMR CRC who are eligible for anti-PD-1 1st line of treatment |
| Localmente avanzato non resecabile o metastatico, con instabilità dei microsatelliti elevata (MSI-H) o dMMR CRC che sono eleggibili per il trattamento anti-PD-1 in prima linea |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Microsatellite unstable solid tumors |
| Tumori solidi con instabilità dei microsatelliti |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess preliminary evidence of anti-tumor activity based on RECIST 1.1 of the vaccination regimen in combination with pembrolizumab in terms of ORR, based on Simon 2-stage design at 12 m.
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| Valutare l'evidenza preliminare dell'attività antitumorale basata su RECIST 1.1 del regime di vaccinazione in combinazione con pembrolizumab in termini di ORR, basato sul disegno Simon 2-stage a 12 m |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the overall safety and tolerability of the RP2D of GAd20-209-FSP and MVA-209-FSP vaccination regimen in combination with pembrolizumab.
-To assess additional preliminary evidence of anti-tumor activity based on RECIST 1.1 of the vaccination regimen in combination with pembrolizumab in terms of Best Overall Response (BOR) anytime, Duration of Response (DoR) anytime, Progression-Free survival (PFS) at 6m,12m and 18 m.
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- Valutare la sicurezza complessiva e la tollerabilità del RP2D del regime di vaccinazione GAd20-209-FSP e MVA-209-FSP in combinazione con pembrolizumab.
- Valutare ulteriori prove preliminari di attività antitumorale basate su RECIST 1.1 del regime di vaccinazione in combinazione con pembrolizumab in termini di migliore risposta complessiva (BOR) in qualsiasi momento, durata della risposta (DoR) in qualsiasi momento, progressione-sopravvivenza libera (PFS) a 6m, 12m e 18m.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have the ability to comprehend and willingness to provide written informed consent (ICF) for the study.
2. Have previously proven microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) status (confirmatory testing is not required);
• dMMR/MSI Testing: Subjects are eligible to the combined treatment based on previous diagnosis for dMMR/MSI status. dMMR/MSI status diagnosis should be performed locally in the past 6 months prior to study day 1, by IHC or NGS or PCR based tests that are certified per local requirements.
3. Subjects with locally advanced unresectable or metastatic, microsatellite instability high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) CRC who are eligible for anti-PD-1 1st line of treatment.
4. Be =18 years of age on day of signing informed consent.
5. Have a life expectancy of at least 6 months.
6. Have a performance status of 0 or 2 on the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status.
7. Have resolution of toxic effect(s) of the most recent prior chemotherapy to Grade 2 or less (except alopecia). If subject received major surgery or radiation therapy they must have recovered from the toxicity and/or complications from the intervention.
8. Have adequate hematological and blood chemistry values for Phase 2a as indicated in Table 2: Eligibility Criteria: hematological and blood chemistry values.
Table 2: Eligibility Criteria: hematological and blood chemistry values
Absolute neutrophil count (ANC) >1000 / mm3
Platelets >70,000 / mm3
Hemoglobin >7 g/dL or >4.3 mmol/L
AST or ALT
Subject with liver metastases =5 x ULN
=5 x ULN
Subject without liver metastases =2.5 x ULN
9. Not be previously treated with a (licensed or experimental) anti-PD-1 or anti-PD-L1 checkpoint inhibitor.
10. Only at selected US sites: Agree to have a biopsy at baseline from a lesion that can be biopsied with an acceptable clinical risk (as judged by the Investigator in discussion with the interventional radiologist or endoscopist). An older (not older than 6 months) formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) specimen from locations not radiated prior to biopsy can be accepted.
11. Have measurable disease per RECIST version 1.1.
12. Subjects with a prior or concurrent malignancy whose natural history or treatment does not have the potential to interfere with the safety or efficacy assessment of the investigational regimen are eligible for this trial.
13. Females: not be pregnant [see Appendix 6], not breastfeed, and must have at least one of the following conditions that apply:
• Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Appendix 6
OR
• A WOCBP who agrees to use highly effective contraceptive methods as outlined in Appendix 6 during the treatment period and for at least 180 days after the last dose of study treatment and refrain from egg donation during this period.
14. Male subjects: agree to use a contraceptive as detailed in Appendix 6 of this protocol during the treatment period and for at least 180 days after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period.
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1. Avere la capacità di comprendere e la volontà di fornire il consenso informato scritto (ICF) per lo studio.
2. Avere precedentemente dimostrato lo stato di instabilità dei microsatelliti alta (MSI-H) o carenza di riparazione del mismatch (dMMR) (il test di conferma non è richiesto);
- Test dMMR/MSI: I soggetti sono idonei al trattamento combinato sulla base di una precedente diagnosi di stato dMMR/MSI. La diagnosi di stato dMMR/MSI deve essere eseguita localmente negli ultimi 6 mesi prima del giorno 1 dello studio, mediante IHC o NGS o test basati su PCR che sono certificati secondo i requisiti locali.
3. Soggetti con CRC localmente avanzato, non resecabile o metastatico, con instabilità dei microsatelliti elevata (MSI-H) o con carenza di riparazione del mismatch (dMMR) che sono idonei al trattamento anti-PD-1 in prima linea.
4. Avere =18 anni il giorno della firma del consenso informato.
5. Avere un'aspettativa di vita di almeno 6 mesi.
6. Avere un performance status di 0 o 2 sul Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. Avere la risoluzione degli effetti tossici della chemioterapia precedente più recente al grado 2 o meno (eccetto l'alopecia). Se il soggetto ha ricevuto un intervento chirurgico importante o una radioterapia, deve essersi ripreso dalla tossicità e/o dalle complicazioni dell'intervento.
8. Avere valori ematologici ed ematochimici adeguati per la Fase 2a come indicato nella Tabella 2: Criteri di ammissibilità: valori ematologici ed ematochimici.
Tabella 2: Criteri di eleggibilità: valori ematologici ed ematochimici
Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) >1000 / mm3
Piastrine >70.000 / mm3
Emoglobina >7 g/dl o >4,3 mmol/L
AST o ALT
Soggetto con metastasi al fegato =5 x ULN
=5 x ULN
Soggetto senza metastasi al fegato =2,5 x ULN
9. Non essere stato trattato precedentemente con un inibitore del checkpoint (autorizzato o sperimentale) anti-PD-1 o anti-PD-L1.
10. Solo in siti statunitensi selezionati: Accettare di avere una biopsia di riferimento da una lesione che può essere sottoposta a biopsia con un rischio clinico accettabile (come giudicato dallo sperimentatore in discussione con il radiologo interventista o l'endoscopista). Può essere accettato un campione più vecchio (non più vecchio di 6 mesi) fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) da sedi non irradiate prima della biopsia.
11. Avere una malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1.
12. I soggetti con un precedente o concomitante tumore maligno la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la sicurezza o la valutazione dell'efficacia del regime sperimentale sono ammissibili per questo studio.
13. Femmine: non essere incinte [vedi Appendice 6], non allattare, e devono avere almeno una delle seguenti condizioni applicabili:
- non essere una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 6
OPPURE
- Una WOCBP che accetti di usare metodi contraccettivi altamente efficaci come indicato nell'Appendice 6 durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento dello studio e si astenga dalla donazione di ovuli durante questo periodo.
14. Soggetti di sesso maschile: accettano di utilizzare un contraccettivo come indicato nell'Appendice 6 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento dello studio e si astengono dal donare lo sperma durante questo periodo.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a history of severe autoimmune disease or autoimmune disease requiring active systemic therapy except for thyroiditis or psoriasis.
2. Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Subjects with previously treated brain metastases may participate provided they are stable (have no evidence of progression by imaging for at least four weeks prior to the first dose of trial treatment and any worsening of neurologic symptoms respect to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases, and are not using steroids for at least 1 week prior to pembrolizumab.
3. Is expected to require any form of systemic or localized antineoplastic therapy while on study other than the study drugs. Had prior adjuvant treatment with an anti-PD-1, or PD-L1 or PD-L2 agent or an antibody targeting other immuno-regulatory receptors or mechanisms.
4. Had prior allogenic tissue or solid organ transplant.
5. Has active clinically significant interstitial lung disease (ILD)/pneumonitis or a history of ILD/pneumonitis requiring treatment with systemic steroids and/or whose pulse oximetry is less than 92% “on room air”.
6. Has symptomatic ascites. A subject who is clinically stable following treatment for this condition (including therapeutic paracentesis no more than once a week) is eligible.
7. Has known medical history of HIV infection or known medical history of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). HIV testing is not required unless mandated by the local health authority.
8. Had prior radiotherapy within 2 weeks of enrolment, or within 4 weeks of enrolment in the case of radiation to central nervous system (CNS), which requires =4-week washout. Subjects must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. Some cases of local radiotherapy may be allowed with the Medical Monitor’s approval.
9. Has immunosuppression implying the continued use of systemic (at prednisone dose equivalent of >10 mg) or topical steroids at or near the planned i.m. injection site or the use of immunosuppressive agents for any concurrent condition in the 4 weeks prior to first study treatment administration. Inhaled and eye drop-containing corticosteroids are permitted.
10. Has received a live-virus vaccination within 30 days of pembrolizumab start. Seasonal flu vaccines that do not contain live virus are permitted. Covid-19 vaccines are permitted under the following guidance: mRNA Covid-19 vaccines are permitted if administered more than 2 weeks prior to Study Day 1, and Covid19 Adenovirus-based vaccines are accepted if administrated at least 6 months before Study Day 1. For any other Covid-19 vaccines, please contact the study Medical Monitor.
11. Has an active severe infection requiring therapy.
12. Has active HBV or HCV infection that requires treatment, or at risk for HBV reactivation (i.e., positive hepatitis B surface antigen [HBsAg]). Subjects with negative HBsAg and positive total hepatitis B core antibody may be included if HBV DNA is undetectable at the time of screening. Subjects who are positive for HCV antibody are eligible only if polymerase chain reaction test is negative for HCV RNA. Subjects with known current or prior HBV infection must have HBsAg and HBV DNA testing during screening and those with current or previous HCV infection must have HCV DNA testing.
13. Has a chronic illness including, but not limited to, chronic heart failure, coronary heart disease, cardiac arrhythmias, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements.
14. Has any history of anaphylaxis in reaction to a vaccination.
15. Is a woman who is pregnant or breastfeeding.
16. Any condition in the judgment of the Investigator, which makes the subject unsuitable for study participation; including psychological conditions.
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| Avere una storia di grave malattia autoimmune o malattia autoimmune che richiede una terapia sistemica attiva, ad eccezione della tiroidite o della psoriasi. Avere metastasi attive note nel sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali trattate in precedenza possono partecipare a condizione che siano stabili (non hanno prove di progressione per immagini per almeno quattro settimane prima della prima dose di trattamento dello studio e nessun peggioramento dei sintomi neurologici rispetto alla linea di riferimento), non hanno prove di nuove o espansione delle metastasi cerebrali , e non stanno usando steroidi per almeno 1 settimana prima di pembrolizumab. Si prevede di richiedere qualsiasi forma di terapia antineoplastica sistemica o localizzata durante lo studio, oltre ai farmaci dello studio. Ha avuto un precedente trattamento adiuvante con un agente anti-PD-1, o PD-L1 o PD-L2 o un anticorpo rivolto ad altri recettori o meccanismi immuno-regolatori. Ha avuto un precedente trapianto allogenico di tessuti o di organi solidi.Ha una malattia polmonare interstiziale (ILD)/pneumonite attiva clinicamente significativa o una storia di ILD/pneumonite che richiede un trattamento con steroidi sistemici e/o la cui pulsossimetria è inferiore al 92% "su aria ambiente". ascite sintomatica. Un soggetto che è clinicamente stabile dopo il trattamento per questa condizione (compresa la paracentesi terapeutica non più di una volta alla settimana) è ammissibile.Ha una storia medica nota di infezione da HIV o una storia medica nota di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Il test HIV non è richiesto a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale. Ha avuto una radioterapia precedente entro 2 settimane dall'arruolamento, o entro 4 settimane dall'arruolamento nel caso di radiazioni al sistema nervoso centrale (SNC), che richiede un lavaggio = 4 settimane. I soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità legate alle radiazioni, non devono richiedere corticosteroidi e non devono aver avuto una polmonite da radiazioni. Alcuni casi di radioterapia locale possono essere consentiti con l'approvazione del monitoraggio medico.Ha un'immunosoppressione che implica l'uso continuato di steroidi sistemici (alla dose di prednisone equivalente a >10 mg) o steroidi topici presso o vicino al sito di iniezione i.m. previsto o l'uso di agenti immunosoppressivi per qualsiasi condizione concomitante nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione del trattamento dello studio. I corticosteroidi inalati e contenenti gocce oculari sono consentiti.Ha ricevuto una vaccinazione con virus vivi entro 30 giorni dall'inizio di pembrolizumab. I vaccini influenzali stagionali che non contengono virus vivi sono permessi. I vaccini Covid-19 sono consentiti secondo le seguenti indicazioni: i vaccini Covid-19 mRNA sono consentiti se somministrati più di 2 settimane prima del Giorno 1 dello studio, e i vaccini Covid-19 a base di Adenovirus sono accettati se somministrati almeno 6 mesi prima del Giorno 1 dello studio. Per qualsiasi altro vaccino Covid-19, si prega di contattare il medico dello studio. Ha un'infezione attiva grave che richiede una terapia.Ha un'infezione attiva da HBV o HCV che richiede una terapia, o a rischio di riattivazione dell'HBV (cioè, antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo). I soggetti con HBsAg negativo e anticorpo totale dell'epatite B positivo possono essere inclusi se l'HBV DNA non è rilevabile al momento dello screening. I soggetti positivi agli anticorpi dell'HCV sono idonei solo se il test di reazione a catena della polimerasi è negativo per l'HCV RNA. I soggetti con infezione nota da HBV , attuale o precedente, devono sottoporsi al test HBsAg e HBV DNA durante lo screening e quelli con infezione da HCV attuale o precedente devono sottoporsi al test HCV DNA. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
ORR at 12m assessed by standard RECIST 1.1 criteria
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| ORR a 12 m valutato secondo i criteri standard RECIST 1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety and tolerability: AEs as characterized by type, severity (graded by the NCI CTCAE v.5.0), timing, seriousness, and relationship to study treatments. Assessed by standard RECIST 1.1 criteria at 6m, 12m and 18m:
o BOR.
o DoR.
o PFS.
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Sicurezza e tollerabilità: AEs caratterizzati da tipo, severità (classificati dal NCI CTCAE v.5.0), tempi, gravità e relazione con i trattamenti dello studio. Valutata secondo i criteri standard RECIST 1.1 a 6m, 12m e 18m:
o BOR.
o DoR.
o PFS. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 months, 12 months and 18 months |
| 6 mesi, 12 mesi y 18 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase I/II study, Phase I study finished in US and only phase II study will be run in Italy |
| Studio di fase I/II, lo studio di fase I è terminato negli Stati Uniti e solo lo studio di fase II s |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Italy |
| Spain |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit |
| Ultimo paziente ultima visita |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 24 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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