| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adult patients with primary mitochondrial disease |
| Pacientes adultos con enfermedad mitocondrial primaria. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Primary mitochondrial diseases may be seen in any part of the body, characterized by fatigue, myopathy, exercise intolerance, and signs of metabolic dysfunction. |
| Las enfermedades mitocondriales primarias pueden darse en cualquier parte del cuerpo y se caracterizan por la fatiga, la miopatía, la intolerancia al ejercicio y los signos de disfunción metabólica. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052637 |
| E.1.2 | Term | Genetic mitochondrial abnormalities NEC |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary objectives:
Evaluate efficacy on selected disease expressions of primary mitochondrial disease (PMD) following 48 weeks of treatment with KL1333 by:
− evaluating the efficacy of KL1333 versus placebo on fatigue symptoms and impacts on daily living
− evaluating the efficacy of KL1333 versus placebo on functional lower extremity strength and endurance |
Objetivos principales:
Evaluar la eficacia en expresiones seleccionadas de la enfermedad mitocondrial primaria (EMP) tras 48 semanas de tratamiento con KL1333 mediante:
- la evaluación de la eficacia de KL1333 frente a placebo en los síntomas de fatiga y el impacto en la vida diaria;
- la evaluación de la eficacia de KL1333 frente a placebo en la fuerza y la resistencia funcional de las extremidades inferiores. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives:
• to evaluate the efficacy of KL1333 versus placebo on:
− physical function and activities of daily living
− patient and clinician global impression
− assessment of mitochondrial disease progression
− glycaemic control (glycated haemoglobin) – in patients with diabetes |
Objetivos secundarios:
• evaluar la eficacia de KL1333 frente a placebo en:
- la función física y las actividades de la vida diaria
- la impresión global del paciente y del médico
- la evaluación de la evolución de la enfermedad mitocondrial
- el control glucémico (glucohemoglobina), en pacientes con diabetes |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| There is not a separate sub-study protocol. It is covered in the same protocol, but additional terminal PK parameters will be assessed in a sub-group of the patients. |
| No hay un protocolo de subestudio separado. Está contemplado en el mismo protocolo, pero se evaluarán parámetros PK terminales adicionales en un subgrupo de pacientes. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients are eligible to be included in this study only if all of the following criteria apply:
1. Age 18 years or older.
2. A confirmed PMD diagnosis caused by a known pathogenic gene mutation or deletion of the mitochondrial genome (category 6 of the International Classification of Inborn Metabolic Disorders [ICIMD])12 according to American College of Medical Genetics (ACMG)/ Association of Molecular Pathology (AMP) criteria, with multisystemic disease expressions, including:
a. m.3243A>G associated MELAS- MIDD spectrum disorders,
b. single large scale mtDNA deletion associated KSS-CPEO spectrum disorders,
c. other multisystemic mtDNA-related disease (including MERRF).
3. Presence of chronic mitochondrial fatigue:
• History of mitochondrial fatigue for at least 3 months prior to the Screening Visit
AND
• Presence of at least moderate level of fatigue, assessed by PROMIS® Fatigue PMD Short form raw score ≥ 27 at Screening and Baseline
4. Presence of mitochondrial myopathy defined as:
• Myopathy (proximal muscle weakness), NMDAS Section III Clinical Assessment, item 5 score ≥ 1, which reads: “mild but clear proximal weakness in hip flexion and shoulder abduction – MRC 4/5”. For the inclusion only hip flexion, but not shoulder abduction, should be taken into account.
AND / OR
• Exercise Tolerance: NMDAS Section I, item 9 score ≥ 1, which reads: “unlimited on flat – symptomatic on inclines or stairs”.
5. Patients must be able to perform at least 2 repetitions and the maximal capacity must not exceed 17 repetitions in males or 16 repetitions in females in a 30s STS test at screening.
6. Clinically stable, apart from symptoms associated with the diagnosis of mitochondrial disease, at Screening and Baseline, as determined by medical history, physical examination, 12-lead ECG, vital signs measurements, and clinical laboratory evaluations at Screening, as assessed by the investigator.
7. The patient is willing and able to attend study appointments within the specified time windows.
8. Willingness and ability to complete electronic PROs.
9. Willingness to maintain a stable diet during the Screening and study periods.
10. Patients who take any mitochondrial disease-focused vitamins or supplemental therapies, including coenzyme Q10 (CoQ10), has been on a stable dose regimen of these for 3 months prior to randomisation and intends to stay on a stable dose for the duration of the study period.
11. Willingness to suspend treatment with idebenone during the study.
12. Female patient is not pregnant and at least one of the following conditions apply:
a. Not a woman of childbearing potential (WOCBP)
b. WOCBP must agree not to try and become pregnant and use a highly effective method of contraception from the time of informed consent through at least 36 days (~5 half-lives of KL1333 plus 30 days) after the last dose of investigational medicinal product (IMP) administration.
13. Male patients with female partner(s) of childbearing potential must agree to use a male condom in addition to using highly effective contraception throughout the treatment period and for 96 days after the last dose of IMP administration. The requirement to use a male condom also applies to male patients with a pregnant or breastfeeding partner.
14. Female patients must agree not to breastfeed starting at Screening and throughout the study period and for 36 days after the last dose of IMP administration.
15. Female patients must agree to not donate ova throughout the study period and for 36 days after the last dose of IMP administration, and male patients must agree to not donate sperm throughout the study period and for 96 days after the last dose of IMP administration. |
Los pacientes serán aptos para incluir en este estudio únicamente si cumplen cada uno de los criterios siguientes:
1. Edad 18 años o más;
2. Un diagnóstico confirmado de EMP causado por una mutación genética patógena conocida o supresión del genoma mitocondrial (categoría 6 de la Clasificación Internacional de Trastornos Metabólicos congénitos [ICIMD])12 según los criterios del
American College of Medical Genetics (ACMG)/Association of Molecular Pathology (AMP), con expresiones multisistémicas de la enfermedad, que incluyen:
a. trastornos del espectro MELAS-MIDD asociados a m.3243A>G,
b. trastornos del espectro KSS-CPEO asociados a una única supresión del ADNmt a gran escala,
c. otras enfermedades multisistémicas relacionadas con el ADNmt (incluyendo MERRF).
3. Presencia de fatiga mitocondrial crónica:
• Antecedentes de fatiga mitocondrial crónica durante al menos 3 meses antes de la visita de selección
Y
• Presencia de fatiga al menos a un nivel moderado, evaluada mediante la escala abreviada PROMIS® de Fatiga EMP con una puntuación bruta > 27 en la visita de selección y en la basal;
4. Presencia de miopatía mitocondrial, definida como:
• Miopatía (debilidad muscular proximal), Evaluación clínica NMDAS Sección III, puntuación del ítem 5 >1, que dice: «debilidad proximal leve pero clara en la flexión de la cadera y la abducción del hombro- MRC 4/5». Para la inclusión, únicamente debe tenerse en cuenta la flexión de la cadera y no la abducción del hombro.
Y/O
• Tolerancia al ejercicio: NMDAS Sección I, puntuación del ítem 9 >1, que dice: «ilimitado en plano; sintomático en pendientes o escaleras».
5. Los pacientes deben ser capaces de realizar al menos 2 repeticiones y la capacidad máxima no debe superar las 17 repeticiones en los hombres o las 16 repeticiones en las mujeres en la prueba STS de 30 segundos en la visita de selección.
6. Clínicamente estables, aparte de los síntomas asociados al diagnóstico de la enfermedad mitocondrial, en la visita de selección y la basal, según se determine en la historia clínica, la exploración física, el ECG de 12 derivaciones, las mediciones de las constantes vitales y los análisis de laboratorio en la visita de selección, evaluado por el investigador.
7. El paciente está dispuesto y es capaz de acudir a las visitas del estudio en los plazos de tiempo especificados.
8. Disposición y capacidad para completar los PRO electrónicos.
9. Estar dispuesto a mantener una dieta estable durante los períodos de selección y estudio.
10. Pacientes que tomen vitaminas para la enfermedad mitocondrial o tratamientos complementarios, incluida la coenzima Q10 (CoQ10), que hayan seguido una pauta de dosis estable con estas durante los 3 meses anteriores a la aleatorización y que tengan la intención de mantener una dosis estable durante el periodo del estudio.
11. Estar dispuesto a suspender el tratamiento con idebenona durante el estudio.
12. Pacientes mujeres no embarazadas y con al menos una de las siguientes condiciones:
a. No es una mujer en edad fértil
b. Las mujeres en edad fértil deben comprometerse a no intentar quedarse embarazadas y a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento del consentimiento informado hasta al menos 36 días (~5 semividas del KL1333 más 30 días) después de la última dosis de administración del medicamento en investigación.
13. Los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil deben estar de acuerdo en utilizar un preservativo masculino además de utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el periodo de tratamiento y durante 96 días después de la última dosis de administración del medicamento en estudio. El requisito de utilizar un preservativo masculino también se aplica a los pacientes varones con una pareja embarazada o en periodo de lactancia.
14. Las pacientes mujeres deben aceptar no amamantar a partir de la visita de selección y durante todo el estudio, así como durante los 36 días siguientes a la administración de la última dosis del medicamento en estudio.
15. Las pacientes mujeres deben aceptar no donar óvulos durante todo el periodo del estudio ni durante los 36 días siguientes a la administración de la última dosis del medicamento en estudio; los pacientes masculinos deben aceptar no donar esperma durante todo el periodo del estudio ni durante los 96 días siguientes a la administración de la última dosis del medicamento en estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients are not eligible to be included in this study if any of the following criteria apply:
1. Primary mitochondrial disease with predominant neurodegenerative phenotypes, such as, but not limited to, Leigh syndrome, Leber hereditary optic neuropathy (LHON) and Neuropathy-ataxia-retinitis pigmentosa syndrome (NARP).
2. Primary mitochondrial disease nuclear DNA mutations or mutations causing mtDNA destabilisation. Genetic mtDNA variants of uncertain significance, likely pathogenic, or pathogenic mutations with degrees of heteroplasmy below what can be considered to definitely cause PMD.
3. General fatigue or muscle weakness due to causes other than mitochondrial disease, in the opinion of the investigator.
4. Significant cardiovascular disease (e.g., sustained or symptomatic arrhythmia; dilated heart chambers or reduced function; Mobitz II atrioventricular block or greater) OR abnormal ECG that is clinically significant, as determined by the investigator. Any QTcF > 450 msec for male patients and > 470 msec for female patients is exclusionary. In the case of an exclusionary QTcF, the ECG can be repeated twice and the average of 3 QTcF intervals should be used to determine the QTcF eligibility.
5. Recent history of unstable disease, inadequately controlled neurological manifestations or not recovered from stroke-like episodes including but not limited to:
a. stroke-like episodes within the last 6 months
b. more than 1 seizure/month within the last 6 months
c. hospitalised for Status Epilepticus within the last 6 months
d. more than 4 days of migraine episodes/month within the last 6 months
6. History of inflammatory bowel disease, gastric erosions, peptic ulcer disease, or gastrointestinal bleeding episodes. Gastroesophageal reflux disease diagnosed by objective endoscopic or radiographic means, and clinically symptomatic at any point over the last 6 months.
7. The patient has one or more clinical laboratory test values outside the reference range, based on the blood and urine samples taken at the Screening Visit, that are of potential risk to the patient’s safety, or the patient has, at the Screening Visit:
• estimated glomerular filtration rate (eGFR) calculated by the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) creatinine equation <60 mL/min/1.73 m2
• a serum total bilirubin value > 1.5 times the upper limit of the reference range
• a serum alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) value > 2 times the upper limit of the reference range
8. The patient has, in the investigator’s opinion, severe ataxia, neuropathy, balance problems or other medical condition that would interfere with the evaluation of the 30s STS test.
9. Untreated or undertreated sleep apnoea, in the opinion of the investigator.
10. Use of idebenone within 14 days prior to the first dose.
11. Patients with a history of unstable or severe pulmonary, immunological, oncological, hepatic disease, renal disease, or another medically significant illness other than PMD or takes medication that could, in the investigator’s opinion, interfere with the assessments of safety, tolerability, or efficacy, or interfere with the conduct or interpretation of the study.
12. The patient is, in the investigator’s opinion, unlikely to comply with the protocol e.g. due to cognitive impairment or is unsuitable for any reason.
13. The patient has an immediate family member (defined as family members residing at the same address) who participates in the study.
14. Female patients with a positive pregnancy result at Screening or at Baseline.
15. A patient cannot participate if they received an investigational drug 30 days or 5 half-lives prior to the Screening Visit (whichever is longer), or plans to use an investigational drug (other than the study intervention) during the study.
16. Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients or placebo. |
Los pacientes no serán aptos para este estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:
1. Enfermedad mitocondrial primaria con fenotipos neurodegenerativos predominantes como, el síndrome de Leigh, la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) y el síndrome de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP).
2. Mutaciones del ADN nuclear de la enfermedad mitocondrial primaria o mutaciones que provocan la desestabilización del ADNmt. Variantes genéticas del ADNmt de significado incierto, probablemente patógenas, o mutaciones patógenas con grados de heteroplasmia por debajo de lo que se puede considerar como causa definitiva de la EMP.
3. Fatiga general o debilidad muscular por causas distintas a la enfermedad mitocondrial, en opinión del investigador.
4. Enfermedad cardiovascular significativa (p. ej., arritmia sostenida o sintomática, cavidades cardiacas dilatadas o función reducida, bloqueo auriculoventricular tipo Mobitz II o mayor) O BIEN anomalía ECG que, según el criterio del investigador, sea clínicamente significativa. Cualquier QTcF > 450 ms para pacientes hombres y > 470 ms para pacientes mujeres es motivo de exclusión. En el caso de un QTcF excluyente, se puede repetir el ECG dos veces y debe utilizarse el promedio de 3 intervalos de QTcF para determinar la elegibilidad del QTcF.
5. Antecedentes recientes de enfermedad inestable, manifestaciones neurológicas controladas de forma inadecuada o no recuperadas de episodios similares a un ictus, incluidos, entre otros:
a. episodios similares a un ictus en los últimos 6 meses;
b. más de una crisis al mes en los últimos 6 meses;
c. hospitalización por estado epiléptico en los últimos 6 meses;
d. más de 4 días de episodios de migraña al mes en los últimos 6 meses.
6. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, gastritis erosiva, úlceras pépticas o episodios de sangrado gastrointestinal. Enfermedad por reflujo gastroesofágico diagnosticada por endoscopia o radiografía y clínicamente sintomática en cualquier momento durante los últimos 6 meses.
7. El paciente tiene uno o más valores analíticos fuera del rango de referencia, basado en las muestras de sangre y orina tomadas en la visita de selección, que son de riesgo potencial para la seguridad del paciente, o el paciente presenta, en la visita de selección:
• una tasa de filtración molecular estimada (TFGe) calculada mediante la ecuación de creatinina de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) <60 ml/min/1,73 m2
• un valor de bilirrubina total en suero >1,5 veces el límite superior del rango de referencia
• un valor de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >2 veces el límite superior del rango de referencia
8. El paciente presenta, a juicio del investigador, ataxia severa, neuropatía, problemas de equilibrio u otra afección médica que podría interferir en la evaluación de la prueba STS 30s.
9. Apnea del sueño no tratada o infratratada, a juicio del investigador.
10. Uso de idebenona en los 14 días anteriores a la primera dosis.
11. Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar, inmunológica, oncológica, hepática o renal inestable o grave, u otra enfermedad clínicamente significativa distinta de la EMP, o que tomen medicación que, a juicio del investigador, pueda interferir en las evaluaciones de la seguridad, tolerabilidad o eficacia, o en la realización o interpretación del estudio.
12. A juicio del investigador, resulta poco probable que el paciente cumpla con el protocolo, p. ej., debido a un deterioro cognitivo, o no es adecuado por cualquier motivo.
13. El paciente tiene un familiar directo (definido como los miembros de la familia que residen en la misma dirección) que participa en el estudio.
14. Pacientes mujeres con una prueba de embarazo positiva en la visita de selección o la basal.
15. Un paciente no puede participar si ha recibido un fármaco en investigación 30 días o 5 semividas antes de la visita de selección (lo que sea más largo) o tiene previsto utilizar un fármaco en investigación (distinto del procedimiento del estudio) durante el estudio.
16. Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes o al placebo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Patient-reported mitochondrial fatigue:
• Patient-Reported Outcomes Measurement Information System(PROMIS®) Fatigue PMD short form
Functional outcome:
• 30 Second Sit-to-Stand Test (30s STS) |
Fatiga mitocondrial notificada por el paciente:
• Sistema de información de la medición de los resultados notificados por el paciente (PROMIS®), cuestionario abreviado de fatiga EMP cuestionario abreviado
Resultado funcional:
• Prueba de sentarse y levantarse de 30 segundos (30s STS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary endpoints
Patient-reported lower extremity function:
• Neuro-QOL Lower Extremity Function (Mobility) - Short Form
Secondary endpoints
Patient-reported outcomes:
• Individual Activity Assessments (IAA)
• Patient Global Impression of PMD - Severity and change (PGIS, PGIC)
Global impression of severity of PMD disease expression:
• Clinician Global Impression of PMD - Severity and change (CGIS, CGIC)
Assessments of mitochondrial disease progression:
• Newcastle Mitochondrial Disease Adult Scale (NMDAS), Subscales I-III
Mitochondrial diabetes, sub-group analysis
• Glycated haemoglobin (HbA1c, in patients with diabetes) |
Criterios de valoración secundarios clave
Función de las extremidades inferiores notificada por el paciente:
• Neuro-QOL Función de las extremidades inferiores (Movilidad) – Cuestionario abreviado
Criterios de valoración secundarios
Resultados notificados por el paciente:
• Evaluaciones de la actividad individual (IAA)
• Impresión global del paciente sobre la EMP; gravedad y cambio (PGIS, PGIC)
Impresión global de la gravedad de la expresión de la EMP:
• Impresión global del médico sobre la EMP; gravedad y cambio (CGIS, CGIC)
Evaluaciones de la evolución de la enfermedad mitocondrial:
• Escala Newcastle para adultos sobre la enfermedad mitocondrial (NMDAS), Subescalas I-III diabetes mitocondrial, análisis de subgrupo
• Hemoglobina glicada (HbA1c, en pacientes con diabetes) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| France |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Denmark |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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