| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Specific Gene Defects in the Melanocortin-4 Receptor Pathway, responsible for improper functions of certain messenger materials in the body. E.g Melanocyte-Stimulating Hormone (MSH) |
| Defectos genéticos específicos en la vía del receptor de la melanocortina 4, responsables de funciones inadecuadas de ciertos materiales mensajeros en el organismo. Por ejemplo, la hormona estimulante de los melanocitos (MSH) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Improper function of certain messenger materials in the body that control body weight and hunger in people Identify the therapeutic area |
| Funcionamiento incorrecto de ciertos materiales mensajeros en el cuerpo que controlan el peso corporal y el hambre en las personas Identificar el área terapéutica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Digestive System and Oral Physiological Phenomena [G10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the proportion of obese patients with genetic defects in the melanocortin-4 receptor (MC4R) pathway who achieve a clinically meaningful reduction in body weight in response to setmelanotide after an initial response to open-label treatment |
| Evaluar la proporción de pacientes obesos con defectos genéticos en la vía del receptor de melanocortina 4 (MC4R) que logran una reducción clínicamente significativa del peso corporal en respuesta al setmelanotide después de una respuesta inicial al tratamiento abierto |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the initial response to open-label treatment with setmelanotide in patients with genetic defects in the MC4R pathway
To evaluate change in weight, waist circumference, hunger and quality of life in response to setmelanotide in patients with genetic defects in the MC4R pathway
To evaluate the safety and tolerability of setmelanotide in patients with genetic defects in the MC4R pathway |
Evaluar la respuesta inicial al tratamiento abierto con setmelanotide en pacientes con defectos genéticos en la vía MC4R
Evaluar el cambio en el peso, el perímetro de la cintura, el hambre y la calidad de vida en respuesta al setmelanotide en pacientes con defectos genéticos en la vía MC4R
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de setmelanotide en pacientes con defectos genéticos en la vía MC4R |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients must have a pre-identified genetic variant in an established MC4R pathway gene that contributes to obesity. For a gene variant to be eligible for inclusion in the study, the variant must be categorized by a CLIA/CAP/ISO15189 certified laboratory using American College of Medical Genetics (ACMG) criteria as (1) Pathogenic, (2) Likely Pathogenic, or (3) a Variant of Uncertain Significance (VUS). In the case where an investigator has genetic results on a patient who may be eligible for the study, but the genetics have not yet been categorized by a CLIA/CAP/ISO15189 certified laboratory, then the Sponsor may provide testing and/or categorization through a third-party laboratory.
2. Patients between the ages of 6 and 65, inclusive, at the time of signing Informed Consent or Assent are eligible for the study.
3. Obese, defined as BMI> or = 40 kg/m2 for patients > or =18 years of age or BMI > or =97th percentile for age and gender for patients 6 up to <18 years of age based on the United States (US) Centers for Disease Control and Prevention criteria.
4. Study participant and/or parent or guardian is able to communicate well with the Investigator, to understand and comply with the requirements of the study (including QD injection regimen and all other study procedures) and is able to understand and sign the written informed consent/assent. Patients who are unable to comply with all study procedures due to cognitive limitations or any other reason should not be enrolled into the study.
5. If male or a childbearing female, including pre-pubertal females if relevant, agrees to use a highly reliable form of contraception throughout the study and for 90 days following the study. Highly reliable acceptable forms of contraception include hormonal (i.e., oral, implantable, or injectable) AND singlebarrier method (i.e., condom), or an intrauterine device (IUD) AND single-barrier method (i.e., condom) or vasectomy/vasectomized partner. True abstinence is acceptable only if it is the preferred and usual lifestyle of the patient. Female participants of non-childbearing potential, defined as surgically sterile (status post hysterectomy, bilateral oophorectomy, or bilateral tubal ligation), post-menopausal for at least 12 months (and confirmed with a screening follicle-stimulating hormone [FSH] level in the post-menopausal lab range), and failure to have achieved menarche, do not require contraception during the study. Female patients must not become pregnant and male patients must not donate sperm during and for 90 days following their participation in the study. |
1. Los pacientes deben tener una variante genética previamente identificada en un gen establecido de la vía MC4R que contribuya a la obesidad. Para que una variante genética sea apta para inclusión en el estudio, debe haber sido clasificada como (1) Patogénica, (2) Probablemente Patogénica, o (3) Variante de Significado Incierto (VUS) por un laboratorio con certificación CLIA/CAP/ISO15189 y que haya utilizado los criterios del ACMG (American College of Medical Genetic). En el caso de que un investigador tenga resultados genéticos de un paciente que pudiera ser apto para el estudio, pero la clasificación no procede de un laboratorio con certificación CLIA/CAP/ISO15189, el promotor
puede proporcionar pruebas o clasificación a través de un laboratorio de terceros.
2. Son aptos para el estudio los pacientes con edades comprendidas entre los 6 y los 65 años, ambos inclusive, en el momento de firmar el Consentimiento Informado o el Asentimiento.
3. Obesos, definidos como un IMC > o = 40 kg/m 2 para los pacientes > o = 18 años de edad o un IMC > o = percentil 97 para su edad y sexo para los pacientes de 6 a <18 años de edad según los criterios de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos (EEUU).
4. El participante en el estudio o sus padres o tutores son capaces de comunicarse bien con el investigador, de entender y cumplir los requisitos del estudio (incluida la pauta de inyecciones cada día y todos los demás procedimientos del estudio) y son capaces de entender y firmar el consentimiento informado o asentimiento por escrito. Los pacientes que no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio debido a limitaciones cognitivas o cualquier otra razón no
deben ser inscritos en el estudio.
5. Si es un hombre o una mujer en edad fértil, incluidas las mujeres prepúberes, si procede, acepta utilizar un método anticonceptivo altamente fiable durante todo el estudio y durante los 90 días siguientes al mismo.
Las formas aceptables de anticoncepción altamente fiables incluyen los métodos hormonales (es decir, orales, implantables o inyectables) Y el método de barrera única (es decir, el preservativo), o un dispositivo intrauterino (DIU) Y el método de barrera única (es decir, el preservativo) o la vasectomía o pareja vasectomizada. La verdadera abstinencia solo es aceptable si es el estilo de vida preferido y habitual del paciente. No necesitan anticonceptivos durante el estudio las participantes sin capacidad de procrear, definidas como aquellas quirúrgicamente estériles (tras una histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral), aquellas en la posmenopausia desde hace al menos 12 meses (y durante la selección se han confirmado niveles de hormona foliculoestimulante [FSH] en el rango posmenopáusico según pruebas analíticas de laboratorio), o aquellas que no alcanzasen la menarquia. Las pacientes no deben quedarse embarazadas y los pacientes varones no deben donar esperma durante y en los 90 días siguientes a su participación en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Recent intensive (within 2 months) diet and/or exercise regimen with or without the use of weight loss agents including herbal medications that has resulted in >3% weight loss.
2. Use of any medication that is approved to treat obesity within 3 months of first dose of study drug (e.g., orlistat, lorcaserin, phentermine-topiramate, naltrexone-bupropion).
3. Bariatric surgery within the previous 6 months.
4. Diagnosis of schizophrenia, bipolar disorder, personality disorder, major depressive disorder, or other psychiatric disorder(s) that the Investigator believes will interfere significantly with study compliance.
5. Any suicidal ideation of type 4 or 5 on the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) during Screening, any suicide attempt in the past 20 years or any suicidal behavior in the last month.
6. Current, clinically significant pulmonary, cardiac, or oncologic disease considered severe enough to interfere with the study and/or confound the results. Any patient with a potentially clinically significant disease should be reviewed
with the Sponsor to determine eligibility.
7. Has significant features of (or meets the diagnostic criteria for) a genetic syndrome that is associated with obesity, such as Tatton-Brown-Rahman syndrome (DNMT3A), Rett Syndrome (MECP2), Chung-Jansen syndrome (PHIP), Schaaf-Yang syndrome (MAGEL2), ulnar mammary syndrome (TBX3), or Rubinstein-Taybi syndrome (CREBBP). Note: Although some of the genetic variants that are eligible to be enrolled into this study are associated with specific syndromes, the intent of this study is not to enroll children with significant cognitive impairment or other significant comorbidities. Patients with the correct genetic variants, but who otherwise do not exhibit the syndrome, are eligible for enrollment.
8. Glycated hemoglobin (HbA1C) >10.0% at Screening.
9. History of significant liver disease other than non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) or nonalcoholic steatohepatitis (NASH).
10. Glomerular filtration rate (GFR) <60 mL/min at Screening.
11. History or close family history (parents or siblings) of melanoma, or patient history of oculocutaneous albinism. Note: If the type of skin cancer is not known, then the patient should not be enrolled into the study.
12. Significant dermatologic findings relating to melanoma or pre-melanoma skin lesions (excluding non-invasive basal or squamous cell lesion), determined as part of a comprehensive skin evaluation performed by the Investigator during Screening. Any concerning lesions identified during Screening will be biopsied and results known to be benign prior to enrollment. If the pretreatment biopsy results are of concern, the patient may need to be excluded from the study.
13. Patient is, in the opinion of the Investigator, not suitable to participate in the study.
14. Participation in any clinical study with an investigational drug/device within 3 months prior to the first day of dosing.
15. Patients previously enrolled in a clinical study involving setmelanotide or any previous exposure to setmelanotide.
16. Significant hypersensitivity to any excipient in the study drug.
17. Females who are breastfeeding or nursing. |
1. Dieta o régimen de ejercicio intensivo reciente (en un plazo de 2 meses) con o sin el uso de agentes de pérdida de peso, incluidos los medicamentos a base de hierbas, que haya dado lugar a una pérdida de peso superior al 3%.
2. Uso de cualquier medicamento aprobado para tratar la obesidad en los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (por ejemplo, orlistat, lorcaserina, fentermina-topiramato o naltrexona-bupropión).
Nota: Se pueden utilizar los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) en la dosis aprobada para el tratamiento de la diabetes mellitus (por ejemplo, liraglutida en una dosis diaria de hasta 1,8 mg) siempre que (1) no haya prescrito para el tratamiento de la obesidad, (2) la dosis se haya mantenido estable durante 3 meses como mínimo antes de la inscripción, (3) el paciente no haya tenido una pérdida de peso durante los 3 meses anteriores Y (4) el paciente tenga la intención de mantener la dosis estable durante el transcurso del estudio.
3. Cirugía bariátrica en los últimos 6 meses. Nota: los pacientes con antecedentes de cirugía de bypass gástrico deben tener pruebas documentadas de peso estable, definido como una pérdida de peso en los últimos 3 meses demenos del 3% del peso corporal.
4. Diagnóstico de esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno de la personalidad, trastorno depresivo mayor u otros trastornos psiquiátricos que el investigador considere que interferirán significativamente con el cumplimiento del estudio.
5. Cualquier ideación suicida de tipo 4 o 5 en la Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) durante la selección, cualquier intento de suicidio en los últimos 20 años o cualquier comportamiento suicida en el último mes.
6. Enfermedad pulmonar, cardíaca u oncológica actual, clínicamente significativa, considerada lo suficientemente grave como para interferir con el estudio o confundir los resultados. Todo paciente con una enfermedad que pudiera ser clínicamente importante debe ser revisado con el promotor para determinar su idoneidad.
7. Presenta características significativas de (o cumple los criterios de diagnóstico de) un síndrome genético asociado a la obesidad, como los síndromes de Tatton-Brown-Rahman (DNMT3A), Rett (MECP2), Chung-Jansen (PHIP), Schaaf-Yang (MAGEL2), síndrome cubital-mamario (TBX3) o síndrome de Rubinstein-Taybi (CREBBP). Nota: aunque algunas de las variantes genéticas aptas para ser inscritas en este estudio están asociadas a síndromes específicos, la intención de este estudio no es inscribir a niños con un deterioro cognitivo significativo u otras enfermedades concurrentes importantes. Los pacientes con las variantes genéticas correctas, pero que por lo demás no presentan el síndrome, son aptos para la inscripción.
8. Hemoglobina glicosilada (HbA 1C ) >10,0% durante la selección.
9. Antecedentes de enfermedad hepática significativa distinta del esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) o de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
10. Filtración glomerular (FG) <60 ml/min en el momento de la selección.
11. Antecedentes personales o de familiares cercanos (padres o hermanos) de melanoma, o antecedentes del paciente de albinismo oculocutáneo. Nota: si no se conoce el tipo de cáncer de piel, el paciente no debe participar en el estudio.
12. Hallazgos dermatológicos significativos relacionados con lesiones cutáneas de melanoma o premelanoma (excluidas las lesiones basocelulares o epidermoides no invasivas), determinados como parte de una evaluación cutánea exhaustiva realizada por el Investigador durante la selección. Cualquier lesión preocupante identificada durante la selección se someterá a una biopsia y se tendrá constancia de que los resultados son benignos antes de la inscripción. Si los resultados de la biopsia previa al tratamiento son preocupantes, puede ser necesario excluir al paciente del estudio.
13. El paciente, en opinión del investigador, no es apto para participar en el estudio.
14. Participación en cualquier estudio clínico con un fármaco/dispositivo en investigación en los 3 meses anteriores al primer día de administración.
15. Pacientes previamente inscritos en un estudio clínico que incluya setmelanotide o cualquier exposición previa al setmelanotide.
16. Hipersensibilidad importante a cualquier excipiente del fármaco del estudio.
17. Las mujeres que están amamantando o dando el pecho. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The proportion of patients who enter Stage 2 who are Responders to active treatment compared to placebo, where
Responders are defined as:
− for patients > or = 18 years old at the time of enrollment: achieving a > or = 10% reduction in body weight from Baseline
− for patients <18 years old at the time of enrollment: achieving a reduction of BMI Z-score of > or = 0.3 from Baseline |
Proporción de pacientes que entran en la Etapa 2 que son respondedores al tratamiento activo en comparación con el placebo; los respondedores se definen como:
- para pacientes > o = 18 años de edad en el momento de la inscripción: se define como respondedor el que logra una reducción > o = 10% del peso corporal con respecto al valor inicial
- para pacientes <18 años de edad en el momento de la inscripción: se define como respondedor el que logra una reducción > o = 0,3 con respecto al valor inicial en la puntuación Z del IMC |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The proportion of enrolled patients who meet the criteria to enter Stage 2 of the study compared to a historic rate of 5%
Mean change and percent change in body weight from Baseline in patients > or =18 years old on active treatment compared to placebo
Mean change in BMI Z-score from Baseline in patients <18 years old on active treatment compared to placebo
Mean percent change in waist circumference from Baseline in patients > or = 12 years of age compared to placebo
Mean percent change in the weekly average hunger score from Baseline.
Change from Baseline in The 5-level EQ-5D (EQ-5D-5L) and the Impact of Weight on Quality of Life-Lite (IWQOL-Lite)
Safety and tolerability assessed by the frequency and severity of AEs, vital signs, ECGs, and laboratory evaluations |
La proporción de pacientes inscritos que cumplen los criterios para entrar en la Etapa 2 del estudio, en comparación con una tasa histórica del 5%
El cambio medio y el cambio porcentual en peso corporal desde el inicio en pacientes > o = 18 años con tratamiento activo comparados con el placebo
El cambio medio en la puntuación Z del IMC desde el inicio en pacientes <18 años con tratamiento activo comparado con el placebo
El cambio del porcentaje medio en el perímetro de la cintura desde el inicio en pacientes > o = 12 años de edad en comparación con el placebo
El cambio del porcentaje medio en la puntuación media semanal de hambre respecto al Inicio.
Cambio respecto al valor de inicio en el cuestionario EQ-5D-5L y en el IWQOL-Lite (Impacto del peso en la calidad de vida, versión abreviada)
La seguridad y la tolerabilidad evaluadas mediante la frecuencia y la gravedad de los AA, las
constantes vitales y analíticas de laboratorio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Day 112 for entry in Stage 2
Through the study until the last patient assessment for other endpoints. |
Día 112 para la entrada en el estadio 2 del ensayo
A lo largo del ensayo y hasta la última evaluación del paciente para los otros parámetros |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| Saudi Arabia |
| Turkey |
| United States |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |
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