| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Light-Chain Amyloidosis |
| Amiloidosi da catene leggere recidivante o refrattaria |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Light-chain amyloidosis, a progressive disease that can cause organ damage resulting from accumulation of amyloid deposits, in patients who have failed at least one other treatment for this indication |
| Amiloidosi a catena leggera, malattia progressiva che può causare danni d'organo da accumulo di depositi amiloidi, in pazienti che hanno fallito almeno un altro trattamento per questa indicazione |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10083938 |
| E.1.2 | Term | Amyloid light-chain amyloidosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004870 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A:
•To determine the safety, tolerability, and maximum tolerated dose of ZN d5
•To determine the recommended phase 2 dose of ZN d5
Part B:
•To assess the response to ZN d5 in subjects with RRAL with and without the t(11;14) translocation |
Parte A
Determinare la sicurezza, la tollerabilità e la dose massima tollerata di ZN-d5
Determinare la dose raccomandata di ZN-d5 per la fase 2
Parte B
Valutare la risposta a ZN-d5 in soggetti affetti da RRAL con e senza traslocazione t(11;14) |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part A:
•To characterize the PK of ZN d5
•To assess the hematologic response to ZN d5 and other efficacy parameters
Part B:
•To assess the duration of response to ZN d5
•To characterize other clinically important aspects of the hematologic response to ZN d5
•To assess the disease progression and survival after 6, 12, and 24 months of treatment with ZN d5
•To characterize the safety and tolerability of ZN-d5
•To characterize the PK of ZN d5 |
Parte A
Caratterizzare la PK di ZN-d5
Valutare la risposta ematologica a ZN-d5 e altri parametri di efficacia
Parte B
Valutare la durata della risposta a ZN-d5
Caratterizzare altri aspetti clinicamente importanti della risposta ematologica a ZN-d5
Valutare la progressione della malattia e la sopravvivenza dopo 6, 12 e 24 mesi di trattamento con ZN-d5
Caratterizzare sicurezza e tollerabilità di ZN-d5
Caratterizzare la PK di ZN-d5 |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. At least 18 years of age (or the legal age of consent in the jurisdiction in which the study is taking place, whichever is greater) at the time of signing the informed consent.
2.Understands and voluntarily provides written informed consent as described in Section 10.1.1, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form and in this protocol.
3.A biopsy-confirmed diagnosis of AL amyloidosis based on histopathology (polarizing light microscopy demonstrating green birefringent material in congo red-stained tissue specimens confirmed by immunohistochemistry demonstrating light chain deposition without the presence of transthyretin), the presence of characteristic appearance on electron microscopy, or mass spectrometry typing of amyloid.
4.Requires treatment for AL amyloidosis and has received at least one, and no more than three, prior lines therapy:
•Prior therapy can include HSCT or treatment with an alkylating agent, proteasome inhibitor, immunomodulatory agent, or daratumumab;
•If intolerance to a prior therapy resulted in failure to complete at least 1 cycle (or for daily therapeutics, 4 weeks) of treatment because of AEs, that will not be considered as a prior line of therapy.
5.Measurable disease defined by dFLC =20 mg/L.
6.Bone marrow plasma cells <30%.
7.History of organ involvement that included at least one of the following (current measurable organ disease is not required for enrollment):
•Renal: albuminuria >0.5 g/day by 24-hour urine collection;
•Cardiac: mean left ventricular wall thickness on echocardiogram more than 12mm in the absence of a history of hypertension or valvular heart disease, or unexplained low voltage (<0.5 mV) on electrocardiogram; or NT-ProBNP >332 ng/L (or BNP >81 ng/L) in the absence of renal failure;
•Hepatic: hepatomegaly on physical examination or ultrasound or alkaline phosphatase >1.5 x ULN;
•Gastrointestinal: direct biopsy verification of amyloid deposition and gastrointestinal symptoms such as gastrointestinal bleeding or diarrhea;
•Neurologic: symmetrical lower extremity sensorimotor peripheral neuropathy or autonomic neuropathy including gastric motility disorder, pseudo-obstruction, or voiding dysfunction unrelated to direct organ infiltration.
8.Assessment of t(11;14) status by FISH on bone marrow sample.
9.Adequate time since prior therapy before initiation of treatment with ZN d5 (at least 3 months from HSCT or the shorter of 60 days or 5 halflives from previous drug or biologic therapy or any investigational treatment).
10.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) score of =2.
11.Adequate bone marrow function within 7 days prior to first administration of study drug:
•Hemoglobin =8.0 mg/dL (80 g/L);
•Absolute neutrophil count =1.5 x 109/L;
•Platelet count =75 x 109/L.
12.Adequate organ function:
• ALT and AST =3 x ULN;
•Alkaline phosphatase =5 x ULN;
•Total bilirubin =1.5 x ULN except for subjects with Gilbert syndrome;
•Serum albumin = 2 g/dL (20 g/L);
•Estimated glomerular filtration rate (eGFR) =45 mL/min/1.73 m2 in
Part A and =30 mL/min/1.73 m2 in Part B (according to the Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration equation; Section 11.6 of the protocol).
13.Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures.
14.Females of childbearing potential(defined in Section 11.1.2 in the Protocol) must have a negative serum pregnancy test within 14 days of Cycle 1 Day 1 (confirmed with a negative urine pregnancy test prior to the first dose of ZN-d5 if the serum test was more than 7 days before the first dose)
15.Females of childbearing potential agree to practice a protocol specified method of contraception and not to have and/or donate eggs
16. Men must agree to use a condom if they engage in intercourse with a pregnant female during the study and for 10 days after the last dose of ZN-d5 |
1. Almeno 18 anni alla firma del consenso
2. Il soggetto comprende e fornisce volontariamente il consenso firmato, che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencati nel modulo di consenso e in questo prot.
3. Diagnosi confermata da biopsia di amiloidosi AL su base di istopatologia (microscopia a luce polarizzata che dimostra materiale verde birifrangente in campioni di tessuto colorati di rosso Congo con conferma mediante immunoistochimica che dimostra il deposito di catene leggere senza la presenza di transtiretina), presenza di aspetto caratteristico alla microscopia elettronica o tipizzazione mediante spettrometria di massa dell'amiloide.
4. Il soggetto richiede trattamento per amiloidosi AL e ha ricevuto almeno 1 e non più di 3 linee di terapia precedenti
• La terapia precedente può includere HSCT o un trattamento con agente alchilante, inibitore del proteasoma, agente immunomodulatore o daratumumab;
• Se intolleranza a una terapia precedente ha portato a mancato completamento di almeno un ciclo (o per le terapie quotidiane, 4 sett) di trattamento a causa di AE, tale terapia non sarà considerata come una linea di terapia precedente
5. Malattia misurabile definita da dFLC = 20 mg/l
6. Plasmacellule nel midollo osseo <30%
7. Anamnesi di coinvolgimento d'organo che includeva almeno 1 dei seguenti parametri (per arruolamento non è richiesta malattia d'organo attuale misurabile):
• Renali: albuminuria o proteinuria non di Bence Jones > 0,5g/giorno mediante raccolta di urine nelle 24ore
• Cardiaci: spessore medio della parete ventricolare sinistra all'ecocardiogramma superiore a 12mm in assenza di anamnesi di ipertensione o malattia cardiaca valvolare oppure bassi voltaggi ingiustificati (< 0,5 mV) all'ECG; o NT-ProBNP > 332 ng/l (o BNP > 81 ng/l) in assenza di insuf renale;
• Epatici: epatomegalia all'esame obiettivo o all'ecografia oppure fosfatasi alcalina > 1,5 × limite superiore della norma (ULN);
• Gastrointestinali: verifica bioptica diretta del deposito di amiloide e sintomi gastrointestinali quali emorragia gastrointestinale o diarrea;
Neurologici: neuropatia periferica sensomotoria arti inferiori simmetrica o neuropatia autonomica compresi disturbo della motilità gastrica, pseudo-ostruzione o disfunzione minzionale non correlata all'infiltrazione diretta degli organi
8. Valutazione dello stato della t(11;14) mediante FISH su campione di midollo osseo
9. Tempo adeguato da terapia precedente prima dell'inizio del trattamento con ZN-d5 (almeno 3 mesi da HSCT o, a seconda del periodo più breve, 60 giorni o 5 emivite da una terapia farmacologica o biologica o da qualsiasi trattamento sperimentale precedente).
10. Punteggio di PS secondo ECOG di = 2
11. Adeguata funzione del midollo osseo nei 7 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio:
• Emoglobina =8,0 mg/dL (80 g/L)
• Conta assoluta dei neutrofili =1,5 × 109/L
• Conta piastrinica =75 × 109/L
12. Funzionalità organica adeguata:
• AST e ALT =3 × ULN
• Fosfatasi alcalina =5 × ULN
• Bilirubina totale = 1,5 × ULN tranne per soggetti con sindrome di Gilbert
• Albumina nel siero = 2 g/dl (20 g/l)
• eGFR stimata = 45 ml/min/1,73 m2 in Parte A e = 30 ml/min/1,73 m2 in Parte B (secondo equazione della Chronic Kidney Disease - Epidemiology Collaboration)
13. Volontà e capacità di attenersi a visite programmate, a programma di trattamento, a test di lab e a altre procedure dello studio
14. Donne in età fertile con test di gravidanza su siero negativo nei 14 giorni precedenti il Giorno1 del Ciclo1 (confermato da test di gravidanza su urine negativo prima di prima dose di ZN-d5 se test su siero eseguito più di 7 giorni prima di prima dose).
15. Donne in età fertile accettano un metodo contraccettivo specificato dal prot e accettano di non raccogliere e/o donare ovuli a scopo di fertilizzazione
16. Gli uomini usano preservativo in caso di rapporti sessuali con una donna incinta durante lo studio e per 10 giorni dopo ultima dose di ZN-d5 |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of non-AL amyloidosis, including wild type or mutated ATTR
amyloidosis.
2.Diagnosis of multiple myeloma, including smoldering multiple
myeloma.
3. Mayo2012 Stage IV disease, defined as having NT-ProBNP = 1800
ng/L, cTnT = 0.025 ng/mL (0.025 µg/L), and dFLC = 180 mg/L (18
mg/dL);
4.Any of the following cardiac conditions:
•New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure (Table
9 of the protocol);
•History of sustained ventricular tachycardia or fibrillation, or
ventricular arrhythmias (ventricular tachycardia sustained for over 30
seconds, one or more episodes of non-sustained ventricular tachycardia
of 3 or more consecutive ventricular beats or more than 20 ventricular
pairs per 24 hours) on 24-hour ambulatory ECG monitoring, unless the
subject has an implantable cardioverter defibrillator;
•QTc >500 msec (using Fridericia's correction; Section 8.5.4) on a 12-
lead ECG;
•Atrial fibrillation with inadequate anti-coagulation (if indicated);
•Second- or third-degree atrioventricular block (Mobitz type I is
permitted);
•History of myocardial infarction, coronary stent placement, or coronary
artery bypass grafting within 6 months of enrollment;
•Left ventricular ejection fraction (LVEF) by echocardiogram <35%.
•Supine systolic blood pressure <90 mm Hg or symptomatic orthostatic
hypotension (decrease in systolic blood pressure upon standing of >20
mm Hg in the absence of hypovolemia and despite medical
management).
5. Positive serum antibody tests for HIV, hepatitis B surface antigen, or
hepatitis C (subjects previously treated for hepatitis C who test positive
can be enrolled if negative by RNA viral load).
6. Females who are pregnant or intending to become pregnant, or who
are breastfeeding or intending to breastfeed, during the study;
7. Concurrent treatment with drugs or consumption of foods that prolong
the QT interval, are strong CYP3A4 inhibitors or strong or moderate
CYP3A4 inducers, or are P-glycoprotein inhibitors (Sections 11.2, 11.3,
and 11.4 of the protocol); such treatments should be discontinued 5
half-lives, or for CYP3A4 inducers 14 days, prior to the first dose of ZN
d5.
8. Concurrent treatment with agents used to treat plasma cell disorders
or AL amyloidosis, including experimental agents; such treatments
should be discontinued the shorter of 60 days or 5 half-lives prior to the
first dose of ZN d5.
9. Prior treatment with ZN d5, venetoclax, navitoclax, obatoclax or any
other small molecule BCL - inhibitor, or known hypersensitivity to ZN d5
or any of its inactive ingredients.
10. Any concurrent medical condition that would make a potential
subject a poor candidate for this study, including(but not limited to): uncontrolled serious infection, active malignancy other than nonmelanoma
skin cancer or carcinoma in situ of the cervix, uncontrolled
pulmonary disease, severe diarrhea (Grade 3 or higher), cirrhosis, any
condition likely to require the use of systemic corticosteroids for more
than one week during the course of this study, or major surgery within
28 days of enrollment.
11. Any psychiatric illnesses or social situations that would preclude
understanding the informed consent, maintaining study compliance, or
having the ability to tolerate study procedures and/or study therapy.
12. Inability to swallow oral medication, inability, or unwillingness to
comply with the drug administration requirements, or gastrointestinal
procedure that could interfere with the oral absorption or tolerance of
treatment; ZN d5 may not be administered via a gastronomy tube. |
1. Presenza di amiloidosi non AL, compresa amiloidosi ATTR wild type o mutata
2. Diagnosi di mieloma multiplo, compreso il mieloma multiplo smoldering.
3. Malattia di stadio IV Mayo2012, definita come NT-ProBNP = 1800 ng/l, cTnT = 0,025 ng/ml (0,025 µg/l) e dFLC = 180 mg/l (18 mg/dl).
4. Una delle seguenti condizioni cardiache:
• Insufficienza cardiaca di Classe III o IV secondo la New York Heart Association (NYHA)
• Anamnesi di tachicardia o fibrillazione ventricolare sostenuta oppure aritmie ventricolari (tachicardia ventricolare sostenuta per oltre 30 secondi, uno o più episodi di tachicardia ventricolare non sostenuta di 3 o più battiti ventricolari consecutivi o più di 20 coppie ventricolari in 24 ore) al monitoraggio ECG ambulatoriale di 24 ore, salvo se il soggetto è portatore di defibrillatore cardioverter impiantabile;
• QTc > 500 msec (con la correzione di Fridericia) all'ECG a 12 derivazioniderivazioni;
• Fibrillazione atriale con terapia anticoagulante inadeguata (se indicata);
• Blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado (è ammesso il tipo Mobitz I);
• Anamnesi di infarto miocardico, posizionamento di stent coronarico o bypass aorto-coronarico nei 6 mesi precedenti l'arruolamento;
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) all'ecocardiogramma < 35%;
• Pressione sanguigna sistolica in posizione supina < 90 mmHg o ipotensione ortostatica sintomatica (diminuzione della pressione sanguigna sistolica nel passaggio alla posizione eretta di > 20 mmHg in assenza di ipovolemia e nonostante la gestione medica).
5. Test degli anticorpi nel siero positivi per HIV, antigene di superficie dell'epatite B o epatite C (i soggetti precedentemente trattati per l'epatite C che risultano positivi possono essere arruolati se negativi in base alla carica virale dell'RNA).
6. Donne in gravidanza o che intendono rimanere incinte, oppure che stanno allattando o che intendono allattare, durante lo studio.
7. Trattamento concomitante con farmaci o consumo di alimenti che prolungano l'intervallo QT, sono forti inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP3A4 forti o moderati o sono inibitori della P-glicoproteina tali trattamenti devono essere interrotti 5 emivite, o per gli induttori del CYP3A4 14 giorni, prima della prima dose di ZN-d5
8. Trattamento concomitante con agenti usati per trattare i disturbi delle plasmacellule o l'amiloidosi AL, compresi gli agenti sperimentali; tali trattamenti devono essere interrotti, a seconda del periodo più breve, 60 giorni o 5 emivite prima della prima dose di ZN d5.
9. Precedente trattamento con ZN-d5, venetoclax, navitoclax, obatoclax o qualsiasi altro inibitore di BCL-2 a piccola molecola oppure ipersensibilità nota a ZN-d5 o a uno qualsiasi dei suoi ingredienti inattivi.
10. Qualsiasi condizione medica concomitante che renderebbe un potenziale soggetto un candidato inadatto per questo studio, tra cui (a titolo di esempio): infezione grave non controllata, tumore maligno attivo diverso da tumore cutaneo non melanomatoso, carcinoma in situ della cervice, malattia polmonare non controllata, diarrea grave (Grado 3 o superiore), cirrosi, qualsiasi condizione che potrebbe richiedere l'uso di corticosteroidi sistemici per più di una settimana durante lo studio o intervento chirurgico importante nei 28 giorni precedenti l'arruolamento.
11. Qualsiasi malattia psichiatrica o situazione sociale che impedirebbe di comprendere il consenso informato, mantenere la conformità allo studio, o tollerare le procedure dello studio e/o la terapia in studio.
12. Incapacità di deglutire un farmaco per uso orale, incapacità o non volontà di attenersi ai requisiti di somministrazione dei farmaci o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o con la tolleranza al trattamento; ZN-d5 non potrà essere somministrato attraverso un sondino nasogastrico. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A:
•Dose-limiting toxicities
•Incidence and severity of adverse events
Part B:
•Overall response rate (ORR): complete response (CR), very good partial response (VGPR), partial response (PR), and response in subjects with low baseline difference in involved/uninvolved free light chains (dFLC) |
Parte A
• Tossicità dose-limitante
• Incidenza e gravità degli eventi avversi
Parte B
Tasso di risposta globale (ORR): risposta completa (CR), risposta parziale molto buona (VGPR), risposta parziale (PR) e risposta nei soggetti con bassa differenza basale nelle catene leggere libere coinvolte/non coinvolte (dFLC) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part A:
Through Cycle 1, Day 28
Part B:
Day 28 of each Cycle |
Parte A:
Ciclo 1, Giorno 28
Parte B:
Giorno 28 di ogni Ciclo |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part A:
•Plasma levels of ZN d5 (and its metabolites, as applicable) and typical PK parameters by dose
•See part B efficacy endpoints below
Part B:
•Key secondary endpoint: duration of ORR
•Time to response (CR+VGPR+PR)
•Rate of, duration of and time to CR, modified CR (mCR), CR+VGPR, and
mCR+VGPR
•Rates of CR, mCR, VGPR, PR, progression free survival (PFS),
hematologic PFS, major organ deterioration (MOD)-PFS, and overall
survival (OS) after 6, 12, and 24 months
•Incidence and severity of adverse events
•Plasma levels of ZN d5 (and its metabolites, as applicable) and typical
PK parameters |
Parte A
• Livelli plasmatici di ZN-d5 (e dei relativi metaboliti, se pertinente) e parametri PK tipici per dose
• Vedere gli endpoint di efficacia della Parte B di seguito
Parte B
Endpoint secondario principale: durata dell'ORR
• Tempo alla risposta (CR+VGPR+PR)
• Tasso, durata e tempo al raggiungimento di CR, CR modificata (mCR), CR+VGPR e mCR+VGPR
• Tassi di CR, mCR, VGPR, PR, sopravvivenza libera da progressione (PFS), PFS ematologica, MOD-PFS (PFS del deterioramento degli organi principali) e sopravvivenza globale (OS) dopo 6, 12 e 24 mesi
• Incidenza e gravità degli eventi avversi
• Livelli plasmatici di ZN-d5 (e dei relativi metaboliti, se pertinente) e parametri PK tipici |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to section "Schedule of Activities" of the Protocol |
| Si prega di far riferimento alla sezione P"Schedule of Activities" del Protocollo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of Life, Tolerability, Biomarkers |
| Qualità della vita; tollerablità, biomarkers |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Estimation of Initial Safety and Tolerability |
| Stima di sicurezza e tollerabilità iniziale |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| in aperto; incremento della dose |
| open, dose escalation |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Cyprus |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of study (EOS) is defined as the date of the last visit of the last subject in the study or last scheduled procedure shown in the Schedule of Assessments (Table 3 from the protocol) for the last subject in the trial globally.
The EOS will be declared when all subjects have discontinued from the study or have been followed up for at least 12 cycles after the last subject's first visit in Part B. |
La fine dello studio (End Of Study EOS) è definita come la data dell'ultima visita dell'ultimo soggetto nello studio o l'ultima procedura programmata indicata nel Programma delle valutazioni (Tabella 3 del protocollo) per l'ultimo soggetto nello studio a livello globale.
L'EOS sarà dichiarata quando tutti i soggetti hanno interrotto lo studio o sono stati seguiti per almeno 12 cicli dopo la prima visita dell'ultimo soggetto nella Parte B. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 30 |
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