| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Combined Postcapillary and Precapillary Pulmonary Hypertension (Cpc-PH) due to Heart Failure with Preserved Ejection
Fraction (HFpEF) |
| Hipertensión pulmonar poscapilar y precapilar combinada (HPPCC) por insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (ICFEc) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Combined Postcapillary and Precapillary Pulmonary Hypertension due to Heart Failure |
| Hipertensión pulmonar poscapilar y precapilar combinada (HPPCC) por insuficiencia cardíaca. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064911 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Efficacy: This study is designed to evaluate the efficacy, measured by change from baseline in
PVR (primary endpoint) and 6MWD (key secondary endpoint) of sotatercept versus placebo in
adults with Cpc-PH due to HFpEF.
Safety: The safety and tolerability of sotatercept versus placebo in adults with Cpc-PH due to
HFpEF will be assessed by the safety endpoints listed below. |
Eficacia: Este estudio se ha diseñado para evaluar la eficacia de sotatercept, determinada mediante la variación con respecto al momento basal de la RVP (criterio de valoración principal) y la DR6M (criterio de valoración secundario fundamental), en comparación con placebo, en adultos con HPPCC por ICFEc.
Seguridad: La seguridad y la tolerabilidad de sotatercept, en comparación con placebo, en adultos con HPPCC por ICFEc se evaluarán mediante los criterios de valoración secundarios que se indican a continuación. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants must meet the following criteria to be enrolled in this study:
1. Age 18 to 85 years
2. Clinical diagnosis of HFpEF:
• Left ventricular ejection fraction ≥ 50%, with no history of LVEF below 45%
3. Demonstrated Cpc-PH by all of the following:
• Baseline RHC performed within 10 days prior to Visit 1 (during the Screening
Period) documenting a minimum PVR ≥ 320 dyn•sec/cm5 (4 wood units)
• Mean pulmonary arterial pressure > 20 mmHg
• Pulmonary capillary wedge pressure > 15 mmHg but < 30 mmHg
4. New York Heart Association FC of II or III
5. Six-Minute Walk Distance ≥ 100 meters repeated twice during Screening and both values
within 15% of each other, calculated from the highest value
6. Chronic medication for HF or for any underlying condition, administered at a stable (per
investigator) dose for ≥ 30 days prior to Visit 1. Diuretics and/or anticoagulants are
excepted from this rule but should not be newly started or stopped within 30 days of
Visit 1, and a prescribed dose change should not occur within 7 days of Visit 1.
Anticoagulation may be suspended for RHC if necessary.
7. Females of childbearing potential (defined in Appendix 2) must:
• Have a negative pregnancy test as verified by the investigator prior to starting study
drug administration; she must agree to ongoing pregnancy testing during the course of
the study and until 8 weeks after the last dose of the study drug
• If sexually active, have used, and agree to continue to use highly effective
contraception without interruption, for at least 28 days prior to starting the
investigational product, during the study (including dose interruptions), and for
16 weeks (112 days) after discontinuation of study drug
• Refrain from breastfeeding a child or donating blood, eggs, or ovum for the duration
of the study and for at least 16 weeks (112 days) after the last dose of study drug
See Appendix 2 for additional contraceptive information.
8. Male participants must:
• Agree to use a condom, defined as a male latex condom or non-latex condom NOT
made out of natural (animal) membrane (e.g., polyurethane), during sexual contact
with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the
study, during dose interruptions, and for at least 16 weeks (112 days) following investigational product discontinuation, even if he has undergone a successful
vasectomy (see Appendix 2 for additional contraceptive information)
• Refrain from donating blood or sperm for the duration of the study and for 16 weeks
(112 days) after the last dose of study drug
9. Ability to adhere to the study visit schedule and understand and comply with all protocol
requirements
10. Agreement to not participate in any other trials of investigational drugs/devices while
enrolled in the A011-16 study
11. Ability to understand and provide written informed consent for participation |
Los participantes deberán cumplir los criterios siguientes:
1. Edad comprendida entre los 18 y 85 años.
2. Diagnóstico clínico de ICFEc:
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50%, sin antecedentes de FEVI por debajo del 45%.
3. HPPCC demostrada por todo lo siguiente:
• CCD basal realizado en los 10 días previos a la visita 1 (durante el período de selección) que documente una RVP mínima ≥320 din•s/cm5 (4 unidades Wood).
• Presión en la arteria pulmonar media (PAPm) >20 mm Hg.
• Presión de enclavamiento capilar pulmonar (PECP) >15 y <30 mm Hg.
4. Clase funcional II o III de la New York Heart Association.
5. Distancia recorrida en seis minutos ≥100 m repetida dos veces durante la selección y cuya diferencia entre ambos valores sea del 15% entre si, calculados a partir del valor más alto.
6. Medicación crónica para tratar la IC o cualquier enfermedad subyacente, administrada en una dosis estable (según el investigador) durante ≥30 días antes de la visita 1. Los diuréticos y anticoagulantes son excepciones a esta regla, pero no podrán iniciarse ni interrumpirse en los 30 días previos a la visita 1 y no podrá realizarse una modificación de la dosis prescrita en los 7 días previos a la visita 1. Si es necesario, podrá suspenderse la anticoagulación para practicar un CCD.
7. Las mujeres en edad fértil (definidas en el Apéndice 2) deberán:
• Tener una prueba de embarazo negativa, verificada por el investigador antes de iniciar la administración del fármaco del estudio; deberán comprometerse a someterse a pruebas de embarazo periódicamente durante el estudio y hasta 8 semanas después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.
• En caso de ser sexualmente activas, haber utilizado y comprometerse a seguir utilizando un método anticonceptivo muy eficaz sin interrupción durante un mínimo de 28 días antes de empezar a recibir el producto en investigación, durante el estudio (incluidas las interrupciones de la administración) y hasta 16 semanas (112 días) después de suspender el fármaco del estudio.
• Abstenerse de amamantar y de donar sangre u óvulos durante el estudio y hasta, como mínimo, 16 semanas (112 días) después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.
Consulte el Apéndice 2 para obtener más información sobre los métodos anticonceptivos.
8. Los participantes varones deberán:
• Comprometerse a utilizar preservativo, definido como preservativo masculino de látex o de otro material diferente que NO esté fabricado con membranas naturales (de origen animal), por ejemplo, de poliuretano, cuando mantengan relaciones sexuales con mujeres embarazadas o en edad fértil mientras participen en el estudio, durante las interrupciones de la administración y hasta, como mínimo, 16 semanas (112 días) después de la suspensión del producto en investigación, aunque se hayan sometido a una vasectomía con éxito (consulte el Apéndice 2 para obtener más información sobre los métodos anticonceptivos).
• Abstenerse de donar sangre y semen durante el estudio y hasta 16 semanas (112 días) después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.
9. Capacidad de cumplir el calendario de visitas del estudio y comprender y cumplir todos los requisitos del protocolo.
10. Compromiso de no participar en ningún otro ensayo de fármacos o dispositivos en investigación durante la participación en el estudio A011-16.
11. Capacidad de comprender y otorgar su consentimiento informado por escrito para participar. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A diagnosis of PH in WHO Group 1, WHO Group 3, WHO Group 4, or WHO Group 5
2. Significant parenchymal lung disease (e.g., chronic obstructive pulmonary disease with
Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD) criteria III and IV, moderate or
severe restrictive lung disease, diffuse interstitial fibrosis or alveolitis, pulmonary
thromboembolism)
3. Cardiovascular co-morbidities, which include any of the following:
• Any history of greater than mild mitral regurgitation or aortic regurgitation valvular
disease or greater than mild aortic or mitral stenosis
• Acute coronary syndrome, coronary artery bypass graft or percutaneous coronary
intervention within 180 days of Visit 1
• Uncontrolled heart rate (> 100 bpm) from atrial fibrillation or atrial flutter
• History of serious life-threatening or hemodynamically significant arrhythmia
• History of or anticipated heart transplant or ventricular assist device implantation
• History of or anticipated implantation of pacemaker or implantable cardioverter
defibrillator
• Occurrence of myocardial infarction within 90 days of Visit 1
• History of known pericardial constriction, hypertrophic cardiomyopathy, sarcoidosis,
or amyloid cardiomyopathy
• Uncontrolled systemic hypertension as evidenced by sitting systolic blood pressure
>1 60 mmHg or sitting diastolic blood pressure > 110 mmHg during Screening after a
period of rest
• Systemic hypotension as evidenced by sitting systolic blood pressure < 90 mmHg or
sitting diastolic blood pressure < 50 mmHg during Screening
• Resting heart rate of < 45 bpm or > 115 bpm
• Cerebrovascular accident within 90 days of Visit 1
• Acutely decompensated HF within 45 days prior to Visit 1, as per investigator
assessment
• Electrocardiogram during Screening Period with Fridericia’s corrected QT interval
(QTcF) > 480 msec or > 500 msec if a ventricular conduction defect (right bundle
branch block; left bundle branch block; or interventricular conduction delay) is
present
• Personal or family history of long corrected QT syndrome or sudden cardiac death in
first-degree relative
4. Hospitalization for any indication within 30 days of Visit 1
5. Received any approved PAH-specific therapies, i.e., endothelin receptor antagonists,
prostacyclin analogs, phosphodiesterase-5 inhibitors, or a soluble guanylate cyclase
stimulator, within 30 days prior to Visit 1
6. Received intravenous inotropes (e.g., dobutamine, dopamine, norepinephrine,
vasopressin) within 30 days prior to Visit 1
7. Received erythropoietin within 6 months prior to Visit 1
8. Known history of chronic liver disease, including untreated hepatitis B and/or hepatitis C
(with evidence of recent infection and/or active virus replication), defined as mild to
severe hepatic impairment (Child-Pugh Class A to C)
9. Prior exposure to sotatercept or luspatercept
10. Currently enrolled in or have completed any other investigational product study within
30 days for small-molecule drugs or within 5 half-lives for biologics prior to the date of
signed informed consent
11. Initiation of an exercise program for cardiopulmonary rehabilitation within 90 days prior
to Visit 1 or planned initiation during the study (participants who are stable in the
maintenance phase of a program and who will continue for the duration of the study are
eligible)
12. Any of the following clinical laboratory values prior to Visit 1 as specified:
• Hemoglobin above the gender-specific upper limit of normal (ULN) per local
laboratory test within 28 days of Visit 1 or < 10 g/dL per local laboratory within
28 days of Visit 1
• Serum alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase levels > 3× ULN or
total bilirubin > 1.5× ULN within 28 days of Visit 1
• Estimated glomerular filtration rate < 30 ml/min/1.73 m2
(4-variable Modification of
Diet in Renal Disease equation) within 28 days of Visit 1 or required renal
replacement therapy within 90 days of Visit 1
• Glycated hemoglobin (HbA1c) > 10% within 28 days of Visit 1
• Platelet count < 75,000/mm3 within 28 days of Visit 1
13. History of severe allergic or anaphylactic reaction or hypersensitivity to recombinant
proteins or excipients in the investigational product
14. Major surgery within 60 days prior to Visit 1. Participants must have completely
recovered from any previous surgery prior to Visit 1
15. Prior heart-lung transplants or life expectancy of < 12 months
16. Pregnant or breastfeeding females
17. History of active malignancy, with the exception of fully excised or treated basal cell
carcinoma, cervical carcinoma in-situ, or ≤ 2 squamous cell carcinomas of the skin
18. History of clinically significant (as determined by the investigator) endocrine,
hematologic, hepatic, (auto)immune, metabolic, urologic, pulmonary, neurologic,
neuromuscular, dermatologic, psychiatric, renal, and/or another disease that may limit
participation in the study.
19. Body mass index ≥ 45 kg/m2 |
1.Diagnóstico de HP en los grupos 1, 3, 4 o 5 de la OMS.
2.Neumopatía parenquimatosa importante: Ej.EPOC que cumpla los criterios III o IV de la (GOLD), neumopatía restrictiva moderada o grave, alveolitis o fibrosis intersticial difusa o tromboembolia pulmonar
3.Enfermedades cardiovasculares concomitantes, cualquiera de las siguientes:
•Antecedentes de insuficiencia mitral/aórtica o estenosis aórtica/mitral, ambas mayor que leve.
•Síndrome coronario agudo, revascularización coronaria o intervención coronaria percutánea 180 días antes de la visita 1.
•Frecuencia cardíaca no controlada (>100 lpm) por fibrilación o aleteo auricular.
•Antecedentes de arritmia grave potencialmente mortal o hemodinámicamente significativa.
•Antecedentes o previsión de trasplante cardíaco o implante de un dispositivo de asistencia ventricular.
•Antecedentes o previsión del implante de un marcapasos o un desfibrilador-cardioversor.
•Infarto de miocardio 90 días antes de la visita 1.
•Antecedentes de constricción pericárdica, miocardiopatía hipertrófica, sarcoidosis/ miocardiopatía amiloidea.
•Hipertensión sistémica no controlada, demostrada por una presión arterial sistólica >160 mmHg o una presión arterial diastólica >110 mmHg durante la selección después de reposo.
•Hipotensión sistémica, demostrada por una presión arterial sistólica <90 mmHg o una presión arterial diastólica <50 mm Hg durante la selección después de reposo.
•Frecuencia cardíaca en reposo <45 o >115 lpm.
•Accidente cerebrovascular 90 días antes de la visita 1.
•Descompensación aguda de insuficiencia cardíaca 45 días antes de la visita 1, según el investigador.
•Electrocardiograma (ECG) durante el período de selección con un intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) >480 ms o >500 ms en presencia de un defecto de conducción ventricular (bloqueo de rama derecha, bloqueo de rama izquierda o retraso de la conducción interventricular).
•Antecedentes personales o familiares de síndrome del QTc prolongado o muerte súbita de origen cardíaco en un familiar de primer grado.
4.Hospitalización por cualquier indicación 30 días antes de la visita 1.
5.Recepción de cualquier tratamiento específico aprobado para la HAP (antagonistas de los receptores de la endotelina, análogos de la prostaciclina, inhibidores de la fosfodiesterasa 5 o estimuladores de la GCS) 30 días antes de la visita 1.
6.Recepción de inótropos por vía intravenosa.(Ej:dobutamina, dopamina, noradrenalina o vasopresina) 30 días antes de la visita 1.
7.Recepción de eritropoyetina 6 meses antes de la visita 1.
8.Antecedentes conocidos de hepatopatía crónica incluida hepatitis B o C (con signos de infección reciente o replicación activa del virus) no tratada, definida como insuficiencia hepática de leve a grave (clase AC de Child-Pugh).
9.Exposición previa a sotatercept o luspatercept.
10.Participación actual o finalización de cualquier otro estudio con un producto en investigación 30 días (fármacos de molécula pequeña) o el equivalente a 5 semividas (biofármacos) previos a la fecha de la firma del consentimiento informado.
11.Inicio de un programa de ejercicio físico para rehabilitación cardiopulmonar 90 días antes de la visita 1 o inicio durante el estudio (podrán incorporarse al estudio participantes que se encuentren estables en la fase de mantenimiento de un programa de este tipo y que lo mantengan durante todo el estudio).
12. Cualquiera de los siguientes valores analíticos antes de la visita 1:
Hemoglobina por encima del límite superior normal (LSN) segun el sexo, o <10 g/dl, por el laboratorio local, 28 días antes.
Valores séricos de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa >3 veces el LSN o de bilirrubina total >1,5 veces el LSN 28 días antes
Filtración glomerular estimada <30 ml/min/1,73 m2, 28 días antes o tto de sustitución renal 90 días antes.
Hemoglobina glucosilada >10% 28 días antes.
Contaje de plaquetas <75.000/mm3 28 días antes
13.Antecedentes de reacción alérgica o anafiláctica grave o hipersensibilidad conocida a proteínas recombinantes o excipientes del producto en investigación.
14.Cirugía mayor 60 días antes de la visita 1. Los participantes deberán haberse recuperado totalmente de cualquier intervención previa antes de la visita 1.
15.Trasplante de corazón y pulmón previo o esperanza de vida <12 meses.
16.Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
17.Antecedentes de neoplasia maligna activa, a excepción de carcinoma basocelular totalmente extirpado o tratado, carcinoma cervicouterino in situ o ≤ 2 carcinomas espinocelulares cutáneos.
18.Antecedentes de enfermedades endocrinas, hematológicas, hepáticas, autoinmunes, metabólicas, urológicas, pulmonares, neurológicas, neuromusculares, dermatológicas, psiquiátricas, renales o de otra naturaleza que sean clínicamente significativas (determinado por el investigador) y puedan limitar la participación en el estudio.
19.Índice de masa corporal ≥45 kg/m2. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy Endpoints
Primary Efficacy Endpoint
• Change in PVR at 24 weeks from baseline |
Criterios de valoración de la eficacia
Criterio de valoración principal de la eficacia
•Variación de la RVP a las 24 semanas con respecto al momento basal. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 weeks from baseline |
| 24 semanas con respecto al momento basal. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Efficacy Endpoint
• Change in 6MWD at 24 weeks from baseline
Secondary Endpoints
• Number of Clinical Worsening events at 24 weeks and 48 weeks. Clinical Worsening
events are defined as any of the following:
− Hospitalization due to a cardiopulmonary indication (a non-elective
hospitalization lasting at least 24 hours in duration caused by clinical conditions
directly related to PH and/or HF)
− Administration of intravenous diuretics
− Death (all causes)
− Decrease in 6MWD by ≥ 15% from baseline confirmed by 2 tests at least 4 hours,
but no more than 1 week, apart
• Number of participants with first Clinical Worsening event, defined as above, at
24 and 48 weeks
• Time to Clinical Worsening, defined as above
• Change in dyspnea score (assessed by Borg CR10 scale®) at Week 24 from baseline
• Change in hemodynamic and echocardiography (ECHO) parameters, including but
not limited to PVR, mean pulmonary arterial pressure (mPAP), pulmonary capillary
wedge pressure (PCWP), TAPSE, right ventricular fractional area change (RVFAC),
LVEF, IVRT, E/e' ratio, and ratio of the peak velocity flow of the E wave in early
diastole to peak velocity flow of the A wave in late diastole (E/A ratio) at 24 weeks
from baseline
• Change in NT-proBNP at 24 weeks from baseline
• Change in NYHA FC at 24 weeks from baseline
• Change in 6MWD at 48 weeks from baseline
• Change in hemodynamic and ECHO parameters, including but not limited to PVR, ,
mPAP, PCWP, TAPSE, RVFAC, LVEF, IVRT, E/e' ratio, and E/A ratio at 48 weeks
from baseline
• Change in NT-proBNP at 48 weeks from baseline
• Change in NYHA FC at 48 weeks from baseline
• Change in PVR, 6MWD, and NYHA FC at Week 48 from baseline in the Extension
Period in the placebo-crossed Treatment Group
• Change in PVR, 6MWD, and NYHA FC from Week 24 to Week 48 in the Extension
Period in the placebo-crossed Treatment Group |
Criterio de valoración secundario fundamental de la eficacia
•Variación de la DR6M entre el momento basal y la semana 24.
Criterios de valoración secundarios
•Empeoramiento clínico:
Número de episodios de empeoramiento clínico a las 24 y 48 semanas. Los episodios de empeoramiento clínico se definen como cualquiera de las circunstancias siguientes:
- Hospitalización por una indicación cardiopulmonar (hospitalización no programada de al menos 24 horas de duración por procesos clínicos relacionados directamente con la HP o IC).
- Administración de diuréticos por vía intravenosa.
- Muerte (por cualquier causa).
Disminución ≥15% de la DR6M con respecto al momento basal confirmada mediante dos pruebas realizadas con una diferencia mínima de 4 horas y no superior a una semana.
o Número de participantes con un primer episodio de empeoramiento clínico, definido según se ha indicado anteriormente, a las 24 y 48 semanas.
o Tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico, definido según se ha indicado anteriormente.
• Variación de la puntuación de disnea (evaluada mediante la escala CR10 de Borg®) entre el momento basal y la semana 24.
• Variación de los parámetros hemodinámicos y ecocardiográficos, entre ellos, RVP, PAPm, PECP, desplazamiento sistólico del plano del anillo tricuspídeo (TAPSE), variación fraccional de la superficie del ventrículo derecho (RVFAC), FEVI, TRIV, cociente E/e’ y cociente entre flujo de velocidad máxima de la onda E al principio de la diástole y flujo de velocidad máxima de la onda A al final de la diástole (cociente E/A) entre el momento basal y la semana 24.
• Variación de la concentración de NT-proBNP entre el momento basal y la semana 24.
• Variación de la clase funcional de la NYHA entre el momento basal y la semana 24.
• Variación de la DR6M entre el momento basal y la semana 48.
• Variación de los parámetros hemodinámicos y ecocardiográficos, entre ellos, RVP, PAPm, PECP, TAPSE, RVFAC, FEVI, TRIV, cociente E/E’ y cociente E/A, entre el momento basal y la semana 48.
• Variación de la concentración de NT-proBNP entre el momento basal y la semana 48.
• Variación de la clase funcional de la NYHA entre el momento basal y la semana 48.
• Variación de la RVP, DR6M y clase funcional de la NYHA entre el momento basal y la semana 48 en el período de extensión en el grupo de tratamiento con cambio desde placebo.
• Variación de la RVP, DR6M y clase funcional de la NYHA entre las semanas 24 y 48 en el período de extensión en el grupo de tratamiento con cambio desde placebo |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 and 48 weeks accordingly |
| A las 24 y 48 semanas |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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