| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Combined Postcapillary and Precapillary Pulmonary Hypertension (Cpc-PH) due to Heart Failure with Preserved Ejection
Fraction (HFpEF) |
| Ipertensione polmonare combinata post e pre-capillare (Cpc-PH) dovuta a insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Combined Postcapillary and Precapillary Pulmonary Hypertension due to Heart Failure |
| Ipertensione polmonare combinata post e pre-capillare (Cpc-PH) dovuta a insufficienza cardiaca |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10038738 |
| E.1.2 | Term | Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Efficacy: This study is designed to evaluate the efficacy, measured by change from baseline in PVR (primary endpoint) and 6MWD (key secondary endpoint) of sotatercept versus placebo in adults with Cpc-PH due to HFpEF.
Safety: The safety and tolerability of sotatercept versus placebo in adults with Cpc-PH due to HFpEF will be assessed by the safety endpoints listed below. |
Efficacia: Questo studio è progettato per valutare l'efficacia, misurata dalla variazione rispetto al basale della PVR (endpoint primario) e della 6MWD endpoint secondario principale) di sotatercept rispetto al placebo negli adulti con Cpc-PH dovuta a HFpEF.
Sicurezza: La sicurezza e la tollerabilità di sotatercept rispetto al placebo in adulti con Cpc-PH dovuta a HFpEF saranno valutate dagli endpoint secondari elencati di seguito. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not Applicable |
| Non applicabile |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants must meet the following criteria to be enrolled in this study:
1. Age 18 to 85 years
2. Clinical diagnosis of HFpEF:
• Left ventricular ejection fraction = 50%, with no history of LVEF below 45%
3. Demonstrated Cpc-PH by all of the following:
• Baseline RHC performed within 10 days prior to Visit 1 (during the Screening
Period) documenting a minimum PVR = 320 dyn•sec/cm5 (4 wood units)
• Mean pulmonary arterial pressure > 20 mmHg
• Pulmonary capillary wedge pressure > 15 mmHg but < 30 mmHg
4. New York Heart Association FC of II or III
5. Six-Minute Walk Distance = 100 meters repeated twice during Screening and both values within 15% of each other, calculated from the highest value
6. Chronic medication for HF or for any underlying condition, administered at a stable (per investigator) dose for = 30 days prior to Visit 1. Diuretics and/or anticoagulants are excepted from this rule but should not be newly started or stopped within 30 days of Visit 1, and a prescribed dose change should not occur within 7 days of Visit 1. Anticoagulation may be suspended for RHC if necessary.
7. Females of childbearing potential (defined in Appendix 2) must:
• Have a negative pregnancy test as verified by the investigator prior to starting study drug administration; she must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study and until 8 weeks after the last dose of the study drug
• If sexually active, have used, and agree to continue to use highly effective contraception without interruption, for at least 28 days prior to starting the investigational product, during the study (including dose interruptions), and for 16 weeks (112 days) after discontinuation of study drug
• Refrain from breastfeeding a child or donating blood, eggs, or ovum for the duration of the study and for at least 16 weeks (112 days) after the last dose of study drug.
See Appendix 2 for additional contraceptive information.
8. Male participants must:
• Agree to use a condom, defined as a male latex condom or non-latex condom NOT made out of natural (animal) membrane (e.g., polyurethane), during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions, and for at least 16 weeks (112 days) following investigational product discontinuation, even if he has undergone a successful vasectomy (see Appendix 2 for additional contraceptive information)
• Refrain from donating blood or sperm for the duration of the study and for 16 weeks (112 days) after the last dose of study drug
9. Ability to adhere to the study visit schedule and understand and comply with all protocol requirements
10. Agreement to not participate in any other trials of investigational drugs/devices while enrolled in the A011-16 study
11. Ability to understand and provide written informed consent for participation |
Per essere arruolati in questo studio proof-of-concept, i soggetti devono soddisfare i criteri seguenti:
1. Età da 18 a 85 anni
2. Diagnosi clinica di HFpEF:
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra = 50%, senza anamnesi di LVEF inferiore al 45%
3. Cpc-PH dimostrata da tutti i seguenti elementi:
• RHC al basale eseguito entro 10 giorni prima della Visita 1 (durante il periodo di Screening) che documenta una
PVR minima di = 320 dyn•sec/cm5 (4 unità Wood)
• Pressione arteriosa polmonare media (mPAP) di > 20 mmHg
• Pressione capillare polmonare di incuneamento (PCWP) > 15 mmHg ma < 30 mmHg
4. FC di II o III della New York Heart Association
5. Distanza percorsa in 6 minuti = 100 m ripetuta due volte durante lo Screening ed entrambi i valori entro il 15% l'uno dall'altro, calcolato dal valore più alto
6. Farmaci cronici per HF o per qualsiasi condizione medica esistente, somministrati ad una dose stabile (secondo lo sperimentatore) per =30 giorni prima della Visita 1. I diuretici e/o gli anticoagulanti sono esclusi da questa regola, ma non devono essere iniziati o interrotti di recente entro 30 giorni dalla Visita 1, e non deve avvenire un cambiamento della dose prescritta entro 7 giorni dalla Visita 1. La terapia anticoagualnte può essere sospesa per l’RHC se necessario.
7. Le donne in età fertile (definite nell’Appendice 2) devono:
• Avere un test di gravidanza negativo come verificato dallo sperimentatore prima di iniziare la somministrazione del farmaco in studio; devono acconsentire ad eseguire test di gravidanza durante il corso dello studio e fino a 8 settimane dopo l'ultima dose di farmaco in studio
• Se sessualmente attive, hanno utilizzato e accettano di continuare a utilizzare metodi di contraccezione altamente
efficaci senza interruzioni, per almeno 28 giorni prima dell'inizio del prodotto sperimentale, durante lo studio (comprese le interruzioni della dose) e per 16 settimane (112 giorni) dopo l'interruzione del farmaco in studio
• Astenersi dall'allattare un bambino o dal donare sangue e ovuli per la durata dello studio e per almeno 16 settimane (112 giorni) dopo l'ultima dose del farmaco in studio Vedere l'Appendice 2 per ulteriori informazioni sulla contraccezione.
8. I partecipanti di sesso maschile devono:
• Accettare di usare un preservativo, definito come profilattico maschile in lattice o altro profilattico non in lattice che NON sia costituito da membrana naturale (animale) (ad es., in poliuretano) durante il contatto sessuale con una donna in gravidanza o in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni del dosaggio e per almeno 16 settimane (112) giorni dopo l'interruzione del trattamento con il prodotto sperimentale, anche in caso di vasectomia eseguita con successo (vedere l'Appendice 2 per ulteriori informazioni sulla contraccezione).
• Astenersi dal donare sangue o sperma per tutta la durata dello studio e per 16 settimane (112 giorni) dopo l'ultima dose di farmaco in studio
9. Capacità di aderire al programma di visite dello studio e di rispettare tutti i requisiti del protocollo
10. Accordo di non partecipare ad altre sperimentazioni di farmaci/dispositivi sperimentali mentre si è arruolati nello studio A011-16
11. Capacità di comprendere e fornire il consenso informato scritto per la partecipazione |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A diagnosis of PH in WHO Group 1, WHO Group 3, WHO Group 4, or WHO Group 5
2. Significant parenchymal lung disease (e.g., chronic obstructive pulmonary disease with Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD) criteria III and IV, moderate or severe restrictive lung disease, diffuse interstitial fibrosis or alveolitis, pulmonary thromboembolism)
3. Cardiovascular co-morbidities, which include any of the following:
• Any history of greater than mild mitral regurgitation or aortic regurgitation valvular disease or greater than mild aortic or mitral stenosis
• Acute coronary syndrome, coronary artery bypass graft or percutaneous coronary intervention within 180 days of Visit 1
• Uncontrolled heart rate (> 100 bpm) from atrial fibrillation or atrial flutter
• History of serious life-threatening or hemodynamically significant arrhythmia
• History of or anticipated heart transplant or ventricular assist device implantation
• History of or anticipated implantation of pacemaker or implantable cardioverter defibrillator
• Occurrence of myocardial infarction within 90 days of Visit 1
• History of known pericardial constriction, hypertrophic cardiomyopathy, sarcoidosis, or amyloid cardiomyopathy
• Uncontrolled systemic hypertension as evidenced by sitting systolic blood pressure >1 60 mmHg or sitting diastolic blood pressure > 110 mmHg during Screening after a period of rest
• Systemic hypotension as evidenced by sitting systolic blood pressure < 90 mmHg or sitting diastolic blood pressure < 50 mmHg during Screening
• Resting heart rate of < 45 bpm or > 115 bpm
• Cerebrovascular accident within 90 days of Visit 1
• Acutely decompensated HF within 45 days prior to Visit 1, as per investigator assessment
• Electrocardiogram during Screening Period with Fridericia's corrected QT interval (QTcF) > 480 msec or > 500 msec if a ventricular conduction defect (right bundle branch block; left bundle branch block; or interventricular conduction
delay) is present
• Personal or family history of long corrected QT syndrome or sudden cardiac death in first-degree relative
4. Hospitalization for any indication within 30 days of Visit 1
5. Received any approved PAH-specific therapies, i.e., endothelin receptor antagonists, prostacyclin analogs, phosphodiesterase-5 inhibitors, or a soluble guanylate cyclase stimulator, within 30 days prior to Visit 1
6. Received intravenous inotropes (e.g., dobutamine, dopamine, norepinephrine, vasopressin) within 30 days prior to Visit 1
7. Received erythropoietin within 6 months prior to Visit 1
8. Known history of chronic liver disease, including untreated hepatitis B and/or hepatitis C (with evidence of recent infection and/or active virus replication), defined as mild to severe hepatic impairment (Child-Pugh Class A to C)
9. Prior exposure to sotatercept or luspatercept
10. Currently enrolled in or have completed any other investigational product study within 30 days for small-molecule drugs or within 5 half-lives for biologics prior to the date of signed informed consent
11. Initiation of an exercise program for cardiopulmonary rehabilitation within 90 days prior to Visit 1 or planned initiation during the study (participants who are stable in the maintenance phase of a program and who will continue for the duration of the study are eligible)
..............................
For further exclusion criteria, please refer to protocol v.1.0 (26Apr21) |
I partecipanti saranno esclusi dallo studio se sarà soddisfatto uno dei criteri seguenti:
1. Diagnosi di PH nel gruppo 1 OMS, gruppo 3 OMS, gruppo 4 OMS o gruppo 5 OMS
2. Malattia polmonare parenchimale significativa (per esempio, broncopneumopatia cronica ostruttiva con criteri III e IV secondo l’Iniziativa globale per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (GOLD), malattia polmonare restrittiva moderata o grave, fibrosi interstiziale diffusa o alveolite, tromboembolia polmonare)
3. Comorbilità cardiovascolari, che includono uno dei seguenti elementi:
• Qualsiasi anamnesi di malattia valvolare con rigurgito mitrale o aortico superiore a lieve o stenosi aortica o mitrale superiore a lieve
• Sindrome coronarica acuta, innesto di bypass coronarico o intervento coronarico percutaneo entro 180 giorni dalla Visita 1
• Frequenza cardiaca incontrollata (> 100 bpm) derivante da fibrillazione atriale o flutter atriale
• Anamnesi di aritmia gravemente pericolosa per la vita o emodinamicamente significativa
• Anamnesi di trapianto di cuore o di impianto di un dispositivo di assistenza ventricolare
• Anamnesi o previsto impianto di pacemaker o defibrillatore cardioverter impiantabile
• Insorgenza di infarto miocardico entro 90 giorni dalla Visita 1
• Anamnesi di nota costrizione pericardica, cardiomiopatia ipertrofica, sarcoidosi o cardiomiopatia amiloide
• Ipertensione sistemica incontrollata come dimostrata da una pressione sistolica da seduti > 160 mmHg o una pressione diastolica da seduti > 110 mmHg durante lo Screening dopo un periodo di riposo
• Ipotensione sistemica dimostrata da una pressione sistolica da seduti < 90 mmHg o una pressione diastolica da seduti < 50 mmHg durante lo Screening
• Frequenza cardiaca a riposo di < 45 bpm o > 115 bpm
• Accidente cerebrovascolare entro 90 giorni dalla Visita 1
• HF gravemente scompensata nei 45 giorni precedenti la Visita 1, come da valutazione dello Sperimentatore.
• Elettrocardiogramma (ECG) durante il periodo di Screening con intervallo QT corretto usando la formula di Fridericia (QTcF) > 480 msec o > 500 msec se è presente un difetto di conduzione ventricolare (blocco di branca destra; blocco di branca sinistra; o ritardo di conduzione interventricolare)
• Anamnesi personale o familiare di sindrome del QT lungo corretto o di morte cardiaca improvvisa in un parente di primo grado
4. Ricovero ospedaliero per qualsiasi indicazione entro 30 giorni dalla Visita 1
5. Ha ricevuto terapie approvate specifiche per la PAH (cioè, antagonisti del recettore dell'endotelina, analoghi della prostaciclina, inibitori della fosfodiesterasi-5 o stimolatori solubili della guanilato ciclasi) nei 30 giorni precedenti la Visita 1
6. Ha ricevuto inotropi per via endovenosa (ad esempio, dobutamina, dopamina, norepinefrina, vasopressina) entro 30 giorni prima della Visita 1
7. Ha ricevuto eritropoietina nei 6 mesi precedenti la Visita 1
8. Anamnesi nota di malattia epatica cronica, compresa epatite B e/o epatite C (con evidenza di infezione recente e/o di replicazione attiva del virus), definita come compromissione epatica da lieve a grave (Child-Pugh Classe A-C).
9. Precedente esposizione a sotatercept o luspatercept
10. Attualmente arruolato/a o che ha completato qualsiasi altro studio su prodotto sperimentale entro 30 giorni per i farmaci a piccole molecole o entro 5 emivite per i prodotti biologici prima della data di firma del consenso informato
11. Inizio di un programma di esercizi per la riabilitazione cardiopolmonare nei 90 giorni precedenti la Visita 1 o inizio programmato durante lo studio (sono ammessi i partecipanti che sono stabili nella fase di mantenimento di un programma e che continueranno per tutta la durata dello studio)
............................
Per ulteriori criteri di esclusione si faccia riferimento alla Sinossi v.1.0 (26Apr21) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy Endpoints
Primary Efficacy Endpoint
• Change in PVR at 24 weeks from baseline |
Endpoint di efficacia
Endpoint di efficacia primario
• Variazione della PVR a 24 settimane rispetto al basale |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 weeks from baseline |
| 24 settimane rispetto al basale |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Efficacy Endpoint
• Change in 6MWD at 24 weeks from baseline
Secondary Endpoints
• Number of Clinical Worsening events at 24 weeks and 48 weeks.
Clinical Worsening events are defined as any of the following:
- Hospitalization due to a cardiopulmonary indication (a non-elective hospitalization lasting at least 24 hours in duration caused by clinical conditions directly related to PH and/or HF)
- Administration of intravenous diuretics
- Death (all causes)
- Decrease in 6MWD by = 15% from baseline confirmed by 2 tests at least 4 hours, but no more than 1 week, apart
• Number of participants with first Clinical Worsening event, defined as above, at 24 and 48 weeks
• Time to Clinical Worsening, defined as above
• Change in dyspnea score (assessed by Borg CR10 scale®) at Week 24 from baseline
• Change in hemodynamic and echocardiography (ECHO) parameters, including but not limited to PVR, mean pulmonary arterial pressure (mPAP), pulmonary capillary wedge pressure (PCWP), TAPSE, right ventricular fractional area change (RVFAC), LVEF, IVRT, E/e' ratio, and ratio of the peak velocity flow of the E wave in early diastole to peak velocity flow of the A wave in late diastole (E/A ratio) at 24 weeks from baseline
• Change in NT-proBNP at 24 weeks from baseline
• Change in NYHA FC at 24 weeks from baseline
• Change in 6MWD at 48 weeks from baseline
• Change in hemodynamic and ECHO parameters, including but not limited to PVR, mPAP, PCWP, TAPSE,
VFAC, LVEF, IVRT, E/e' ratio, and E/A ratio at 48 weeks from baseline
• Change in NT-proBNP at 48 weeks from baseline
• Change in NYHA FC at 48 weeks from baseline
• Change in PVR, 6MWD, and NYHA FC at Week 48 from baseline in the Extension Period in the placebo-crossed Treatment Group
• Change in PVR, 6MWD, and NYHA FC from Week 24 to Week 48 in the Extension Period in the placebo-crossed Treatment Group |
Endpoint di efficacia secondario principale
• Variazione della 6MWD a 24 settimane rispetto al basale
Endpoint secondari
• Peggioramento clinico
o Numero di eventi di peggioramento clinico a 24 settimane e 48 settimane. Peggioramento clinico definito come uno dei seguenti eventi:
- Ricovero ospedaliero a causa di un'indicazione cardiopolmonare (un ricovero non elettivo della durata di almeno 24 ore causato da condizioni cliniche direttamente legate alla PH e/o HF)
- Somministrazione di diuretici per via endovenosa
- Decesso (tutte le cause)
- Diminuzione della 6MWD di = 15% confermata da 2 prove a distanza di almeno 4 ore ma non più di 1 settimana l'una dall'altra
o Numero di partecipanti con il primo evento di peggioramento clinico, definito come sopra, a 24 e 48 settimane
o Tempo al peggioramento clinico definito come sopra
• Variazione nel punteggio di dispnea (valutato dalla scala Borg CR10®) alla Settimana 24 rispetto al basale
• Variazione nei parametri emodinamici ed ecocardiografici (ECHO), inclusi in via non limitativa PVR, mPAP, PCWP, escursione del piano valvolare tricuspidale in rapporto all'apice (TAPSE), cambiamento dell'area frazionale del ventricolo destro (RVFAC), LVEF, IVRT, rapporto E/e', e rapporto tra velocità di picco del flusso dell'onda E nella diastole precoce e velocità di picco del flusso dell'onda A nella diastole tardiva (rapporto E/A) a 24 settimane rispetto al basale
• Variazione in NT-proBNP a 24 settimane rispetto al basale
• Variazione nella FC NYHA a 24 settimane rispetto al basale
• Variazione della 6MWD a 48 settimane rispetto al basale
• Variazione nei parametri emodinamici ed ECHO, inclusi in via non limitativa PVR, mPAP, PCWP, TAPSE, RVFAC, LVEF, IVRT, rapporto E/e', e rapporto E/A a 48 settimane rispetto al basale
• Variazione in NT-proBNP a 48 settimane rispetto al basale
• Variazione nella FC NYHA a 48 settimane rispetto al basale
• Variazione nella PVR, 6MWD e NYHA FC alla Settimana 48 rispetto al basale nel periodo di Estensione nel gruppo di trattamento con provenienza da placebo
• Variazione nella PVR, 6MWD e NYHA FC dalla settimana 24 alla settimana 48 nel periodo di Estensione nel gruppo di trattamento con provenienza da placebo |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 and 48 weeks accordingly |
| 24 e 48 settimane in accordo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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