| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-Small Cell Lung Cancer |
| Cáncer de pulmón no microcítico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung cancer |
| Cáncer de pulmón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of adjuvant osimertinib measured by DFS at 5 years, in the FAS. (Common EGFRm Cohort) |
| Evaluar la eficacia del tratamiento adyuvante con osimertinib medida por la DFS a los 5 años, en el conjunto de análisis completo (full analysis set [FAS]). (Cohorte de EGFRm frecuentes) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To assess the efficacy of adjuvant osimertinib measured by DFS at 3, 4, and 5 years (Uncommon EGFRm Cohort)
-To further assess other parameters of efficacy of 3, 4, and 5 years of adjuvant osimertinib (Common EGFRm Cohort)
-To assess the safety and tolerability of 5 years of adjuvant osimertinib (both cohorts)
-To assess recurrence events (both cohorts) |
- Evaluar la eficacia del tratamiento adyuvante con osimertinib medida por la DFS a 3, 4 y 5 años (cohorte de EGFRm poco frecuentes)
- Evaluar además otros parámetros de eficacia del tratamiento adyuvante con osimertinib a los 3, 4 y 5 años (cohorte de EGFRm frecuentes)
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de 5 años de tratamiento adyuvante con osimertinib (ambas cohortes)
-Evaluar los episodios de recidiva (ambas cohortes) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Informed Consent
1) Provision of informed consent prior to any study specific procedures.
2) Capable of giving signed informed consent as described in Appendix A which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICFs and in this protocol
3) Provision of signed and dated written Optional Genetic Research Information informed
consent prior to collection of samples for optional genetic research that supports Genomic
Initiative.
Age/Sex
4) Male or female, aged at least 18 years. Patients from Taiwan aged at least 20 years.
Type of Participant and Disease Characteristics
5) Histologically confirmed diagnosis of primary NSCLC on predominantly non-squamous
histology.
6) Magnetic resonance imaging (MRI) or contrast CT scan of the brain must be done prior to
surgery as it is considered standard of care. Participants in whom this was not done within
42 days (6 weeks) prior to surgery may still be enrolled if appropriate imaging is
performed prior to enrolment, ie, MRI or CT of the brain.
7) Participants must be classified post-operatively as Stage II, IIIA, or IIIB on the basis of
surgical pathologic criteria. Staging will be according to the pTNM (pathologic tumour,
node, metastasis) staging system for lung cancer
8) Confirmation by the local laboratory that the tumour harbours 1 of the following EGFR
mutations:
-1 of the 2 common EGFR mutations (Ex19del, L858R), either alone or in
combination with other EGFR mutations including de novo T790M and excluding all
exon 20 insertions (Common EGFRm Cohort); or
- Uncommon EGFR mutations G719X, S768I, and L861Q, either alone, in combination with each other, or in combination with other uncommon EGFR mutations (excluding all exon 20 insertions) (Uncommon EGFRm Cohort).
9) Complete surgical resection of the primary NSCLC is mandatory. All gross disease must have been removed at the end of surgery. All surgical margins of resection must be negative for tumour. Resection may be accomplished by open or Video Associated Thoracic Surgery techniques.
10) Complete recovery from surgery and standard post-operative therapy (if applicable) at
start of study intervention. Study intervention cannot commence within 4 weeks
following surgery. No more than 10 weeks may have elapsed between surgery and
enrolment for participants who have not received adjuvant chemotherapy; no more than
26 weeks may have elapsed between surgery and enrolment for participants who received
adjuvant chemotherapy.
-Complete post-operative wound healing must have occurred following any surgery.
-For participants who received post-operative adjuvant platinum-based chemotherapy, a minimum of 2 weeks must have elapsed (but no more than 10 weeks) from the last administered dose of chemotherapy to the start of study intervention.
-Participants must have recovered from all toxicities of prior therapy greater than CTCAE Grade 1 at the time of starting study intervention with the exception of alopecia and Grade 2 prior platinum therapy related neuropathy.
11) World Health Organisation Performance Status of 0 to 1.
Please refer to the Protocol for further inclusion criteria |
Consentimiento informado
1) Otorgar el consentimiento informado antes de la práctica de cualquier procedimiento específico del estudio.
2) Capacidad de firmar el consentimiento informado, tal como se describe en el Apéndice A, lo que incluye el cumplimiento con los requisitos y las restricciones que se describen en los DCI y en este protocolo
3) Otorgar el consentimiento informado para Investigación genética opcional, firmado y fechado, antes de la recogida de muestras para una investigación genética opcional en respaldo de la Iniciativa Genómica.
Edad y sexo
4) Hombres o mujeres, de como mínimo 18 años de edad. En el caso de los pacientes de Taiwán, como mínimo 20 años de edad .
Tipo de participantes y características de la enfermedad
5) Diagnóstico de cáncer de pulmón primario no microcítico (NSCLC), confirmado histológicamente, de histología no predominantemente escamosa
6) Antes de la cirugía, debe practicarse diagnóstico por imagen mediante resonancia magnética (RM) o TAC con contraste, al considerarse práctica habitual. Podrán incluirse en el estudio participantes en los que no se haya efectuado este examen en el plazo de los 42 días (6 semanas) anteriores a la cirugía si antes de su inclusión se efectúa el estudio de imagen correspondiente (esto es, RM o TAC cerebral) .
7) Después de la cirugía, los participantes deben clasificarse como en Estadio II, IIIA o IIIB en función de los criterios anatomopatológicos quirúrgicos. El estadiaje se deberá efectuar según el sistema de estadiaje pTNM (pathologic tumour, node, metastasis) para el cáncer de pulmón
8) Confirmación por el laboratorio local de que el tumor porta una de las siguientes mutaciones del EGFR:
- Una de las dos mutaciones frecuentes del EGFR (Ex19del, L858R), ya sea sola o en combinación con otras mutaciones del EGFR, incluida T790M de novo y excluidas todas las inserciones del exón 20 (Cohorte de mutaciones frecuentes del EGFR); o
- Mutaciones raras del EGFR (G719X, S768I y L861Q, ya sea una sola, en combinación entre ellas o con otras mutaciones raras del EGFR (excluidas todas las inserciones del exón 20) (Cohorte de mutaciones raras del EGFR).
9) Es imprescindible la resección quirúrgica completa del NSCLC primario. En la cirugía deberá haberse extirpado toda la enfermedad macroscópica. Todos los márgenes quirúrgicos de la resección deberán estar libres de tumor. La resección podrá haberse llevado a cabo mediante técnicas de cirugía abierta o de Video Associated Thoracic Surgery.
10) Al inicio de la intervención del estudio, recuperación completa de la cirugía y del tratamiento posoperatorio estándar (si procede). La intervención del estudio no podrá comenzar hasta transcurridas 4 semanas de la cirugía. En los participantes que no hayan recibido quimioterapia adyuvante, no podrán haber transcurrido más de 10 semanas entre la cirugía y su inclusión en el estudio; en los participantes que hayan recibido quimioterapia adyuvante, no podrán haber transcurrido más de 26 semanas entre la cirugía y la inclusión en el estudio.
- Tras cualquier intervención quirúrgica, deberá haberse producido la cicatrización posoperatoria completa de la herida quirúrgica.
- En los participantes que hayan recibido quimioterapia adyuvante basada en el platino posoperatoria deberá haber transcurrido un mínimo de 2 semanas (pero un máximo de 10 semanas) desde la última dosis de la quimioterapia y el comienzo de la intervención del estudio .
- En el inicio de la intervención del estudio, los participantes deberán haberse recuperado de todo efecto tóxico del tratamiento previo de Grado superior a 1 de los CTCAE, con la excepción de alopecia y de neuropatía previa de Grado 2 por el platino.
11) Estado funcional de la World Health Organisation de 0 a 1.
Para una información completa sobre los criterios de inclusión, sírvanse ver el protocolo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Medical Conditions
1) Major surgery (including primary tumour surgery, excluding placement of vascular access) within 4 weeks prior to the first dose of study drug.
2) Participants currently receiving (or unable to stop use prior to receiving the first dose of study intervention) medications or herbal supplements known to be potent inducers of CYP3A4 (at least 3 weeks prior to first dose) (Appendix G). All participants must try to avoid concomitant use of any medications, herbal supplements, and/or ingestion of food with known inducer effects on CYP3A4.
3) Participants who have had only segmentectomies or wedge resections.
4) History of other malignancies, except: adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in situ cancer, or other solid tumours curatively treated with no evidence of disease for > 5 years following the end of study intervention and that, in the opinion of the treating physician, do not have a substantial risk of recurrence of the prior malignancy.
5) Any evidence of severe or uncontrolled systemic diseases, including uncontrolled hypertension and active bleeding diatheses, which in the investigator’s opinion makes it undesirable for the participant to participate in the study or that would jeopardise compliance with the protocol; or active infection including, hepatitis C and human immunodeficiency virus, or active, uncontrolled hepatitis B virus (HBV) infection.
-Screening for chronic conditions is not required.
-Active infection will include any participants receiving treatment for infection.
Should participants with HBV infection be included, they are only eligible if they meet all
the following criteria:
-Demonstrated absence of hepatitis C virus (HCV) co-infection or history of HCV co-infection
-Demonstrated absence of HIV infection
-Participants with active HBV infection are eligible if they are:
-- Receiving anti-viral treatment for at least 6 weeks prior to study intervention, HBV DNA is suppressed to < 100 IU/mL and transaminase levels are below upper limit of normal (ULN).
-- Participants with a resolved or chronic infection HBV are eligible if they are:
-- Negative for HBsAg and positive for hepatitis B core antibody (anti-HBc immunoglobulin G [IgG]). In addition, participants must be receiving anti-viral prophylaxis for 2 to 4 weeks prior to study intervention and 6 to 12 months (to be determined by hepatologist) post study intervention.
or
-- Positive for HBsAg, but for > 6 months have had transaminases levels below ULN and HBV DNA levels below < 100 IU/mL (ie, are in an inactive carrier state). In addition, participants must be receiving anti-viral prophylaxis for 2 to 4 weeks prior to study intervention and 6 to12 months (to be determined by hepatologist) post intervention. Refer to Section 5.3.
6) Refractory nausea and vomiting, chronic gastrointestinal diseases, inability to swallow the formulated product, or previous significant bowel resection that would preclude adequate absorption of osimertinib.
7) Any of the following cardiac criteria:
-Mean resting corrected QT (QTc) interval > 470 msec, obtained from 3 ECGs.
-Any clinically important abnormalities in rhythm, conduction, or morphology of resting ECG, eg, complete left bundle branch block, third-degree heart block, second-degree heart block.
-Participant with any factors that increase the risk of QTc prolongation or risk of arrhythmic events such as electrolyte abnormalities including:
-- Serum/plasma potassium < lower limit of normal (LLN)
-- Serum/plasma magnesium < LLN
-- Serum/plasma calcium < LLN
-Heart failure, congenital long QT interval (QT) syndrome, family history of long QT syndrome, or unexplained sudden death under 40 years of age in first-degree relatives or any concomitant medication known to prolong the QT interval and cause Torsades de Pointes (TdP).
8) Past medical history of ILD, drug-induced ILD, radiation pneumonitis that required steroid treatment, or any evidence of clinically active ILD.
Please refer to the Protocol for further exclusion criteria |
Procesos médicos
1) Cirugía mayor (incluida la cirugía del tumor primario, excluida la colocación de un acceso vascular) en el plazo de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
2) Participantes que estén actualmente recibiendo (o que no puedan suspenderlos antes de la recepción de la primera dosis de la intervención del estudio) medicamentos o suplementos de herbolario conocidos como potentes inductores de CYP3A4 (como mínimo 3 semanas antes de la primera dosis) (Apéndice G). Todos los participantes deben intentar evitar el uso concomitante de cualquier medicamento o suplemento de herbolario y/o la ingesta de alimentos con efectos conocidos de inducción de CYP3A4.
3) Participantes que se hayan sometido solamente a segmentectomía o resección en cuña.
4) Antecedentes de otras neoplasias malignas, con la excepción de: cáncer cutáneo de tipo no melanoma tratado adecuadamente, cáncer in situ tratado con intención curativa u otro tumor sólido tratado con intención curativa y sin evidencia de enfermedad > 5 años después de la intervención del estudio y que, en opinión de su médico, no presentan un riesgo importante de recidiva de la neoplasia previa.
5) Toda evidencia de enfermedad sistémica severa o no controlada, tal como hipertensión no controlada y diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador desaconseje la participación del sujeto en el estudio o que pudiera afectar a su cumplimiento con el protocolo; o infección activa, tal como hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana, o infección activa, no controlada, por el virus de la hepatitis B (HBV).
- No se precisa el despistaje de enfermedades crónicas.
- El concepto de infección activa incluye a los participantes en tratamiento por enfermedad infecciosa.
Si se deseara incluir pacientes con infección por el HBV, solamente serían elegibles si cumplen todos los criterios siguientes:
- Ausencia demostrada de co- infección con el virus de la hepatitis C (HCV) o de antecedente de coinfección con el HCV
- Demostración de ausencia de infección por el HIV
- Podrán ser elegibles participantes con infección activa por el HBV si están
-- Recibiendo tratamiento antiviral desde como mínimo 6 semanas antes de la intervención del estudio, muestran supresión del DNA del HBV a < 100 UI/mL y sus niveles de transaminasas se encuentran por debajo del límite superior de la normalidad (upper limit of normal [ULN]).
-- Podrán ser elegibles participantes con infección resuelta o crónica por el HBV si son:
-- Negativos para el HBsAg y positivos para el anticuerpo core de la hepatitis B (inmunoglobulina G [IgG] anti- HBc). Además, deberán estar recibiendo profilaxis antiviral desde 2 a 4 semanas antes de la intervención del estudio y continuar 6 a 12 meses (a determinar por el hepatólogo) después de la intervención del estudio
o bien
-- Positivos para el HBsAg, pero que durante > 6 meses han mostrado unos niveles de transaminasas por debajo del ULN y unos niveles de DNA del HBV < 100 UI/mL (es decir, se encuentran en estado de portador inactivo). Además, deberán estar recibiendo profilaxis antiviral desde 2 a 4 semanas antes de la intervención del estudio y continuar 6 a 12 meses (a determinar por el hepatólogo) después de la intervención del estudio. Véase la Sección 5.3.
6) Náuseas y vómitos resistentes al tratamiento, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad de deglutir la presentación del medicamento o resección intestinal previa importante que pudiera afectar a la absorción adecuada del osimertinib.
7) Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:
- Intervalo QT corregido (QTc) en reposo> 470 mseg (media de 3 ECGs)
- Toda anomalía clínicamente importante del ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo de tercer grado, bloqueo de segundo grado).
- Participantes con cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o de fenómenos arrítmicos, como anomalías de electrolitos, por ejemplo:
-- potasio sérico/plasmático < límite inferior de la normalidad (lower limit of normal [LLN])
-- magnesio sérico plasmático < LLN
-- calcio sérico plasmático < LLN
- Insuficiencia cardíaca, síndrome de intervalo QT largo congénito, historia familiar de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicada por debajo de los 40 años de edad en familiares en primer grado o cualquier medicamento concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QT y que puede causar Torsades de Pointes (TdP).
8) Antecedente médico de enfermedad pulmonar intersticial (interstitial lung disease, ILD), ILD de origen farmacológico o neumonitis por radioterapia que precisó tratamiento con corticosteroides, o cualquier evidencia de ILD activa clínicamente.
Para una información completa sobre los criterios de exclusión, sírvanse ver el protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
DFS at 5 years per the investigator's assessment in the Common EGFRm
Cohort |
| Tasa de DFS a los 5 años según la evaluación del investigador en la cohorte común EGFRm |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The measure of interest is the proportion of participants alive and disease-free at 5 years. |
| El indicador de interés es el porcentaje de participantes vivos y sin enfermedad a los 5 años. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. DFS at 3, 4, and 5 years per the investigator's assessment in the
Uncommon EGFRm Cohort.
2. DFS at 3 and 4 years per the investigator's assessment in the Common EGFRm Cohort.
3. OS rate at 3, 4, and 5 years in the Common EGFRm Cohort. |
1. Tasa de DFS a los 3, 4 y 5 años según la evaluación del investigador en la Cohorte EGFRm no común.
2. Tasa de DFS a los 3 y 4 años según la evaluación del investigador en la Cohorte EGFRm común.
3. Tasa de supervivencia global (overall survival [OS]) a los 3, 4 y 5 años en la Cohorte EGFRm común. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. The measure of interest is the proportion of participants alive and disease-free at 3, 4, and 5 years.
2. The measure of interest is the proportion of participants alive and disease-free at 3 and 4 years.
3. The measure of interest is the proportion of participants alive at 3, 4, and 5 years. |
1. El indicador de interés es el porcentaje de participantes vivos y sin enfermedad a los 3, 4 y 5 años.
2. El indicador de interés es el porcentaje de participantes vivos y sin enfermedad a los 3 y 4 años.
3. El indicador de interés es el porcentaje de participantes vivos a los 3, 4 y 5 años. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Hong Kong |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Philippines |
| Singapore |
| Taiwan |
| Thailand |
| United States |
| Spain |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as when the last follow-up visit post discontinuation of osimertinib is completed. |
| Se define como fin del estudio la práctica de la última visita de seguimiento después del abandono del osimertinib. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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