| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Malignant melanoma of the skin in patients with locally advanced and fully resectable melanoma with/without prior therapy and presence of injectable cutaneous and/or subcutaneous or nodal lesions |
| Melanoma maligno de la piel en pacientes con melanoma localmente avanzado y completamente resecable con/sin terapia previa y presencia de lesiones inyectables cutáneas y/o subcutáneas o ganglionares |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with metastatic melanoma, eligible for surgical resection of all metastases and with presence of injectable cutaneous, subcutaneous and/or nodal lesions. |
| Pacientes con melanoma metastásico, aptos para resección quirúrgica de todas las metástasis y con presencia de lesiones cutáneas inyectables, subcutáneas y/o ganglionares. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025670 |
| E.1.2 | Term | Malignant melanoma stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Efficacy of Daromun neoadjuvant treatment followed by surgery and adjuvant therapy to improve in a statistically significant manner the recurrence-free survival (RFS) of Stage IIIB/C melanoma patients with respect to the standard of care (surgery and adjuvant therapy). |
| Eficacia del tratamiento neoadyuvante con Daromun seguido de cirugía y una terapia adyuvante para mejorar de manera estadísticamente significativa la supervivencia sin recidiva (SSR) de pacientes con melanoma en estadio IIIB/C respecto del tratamiento habitual (cirugía y terapia adyuvante). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objective of the study is to demonstrate that a neoadjuvant Daromun treatment followed by surgery and adjuvant therapy improves in a statistically significant manner the overall survival (OS) of patients with resectable Stage IIIB or C melanoma patients with respect to the standard of care (surgery and adjuvant therapy).
Other secondary objectives include improvement of RFS as determined by the local investigator and, for patients included in Arm 1 only, pathological responses (i.e., p Complete Response, p near-Complete Response, p Partial Response, p Non Response) assessed at time of surgical resection, as well as demonstration of safety and tolerability of the Daromun treatment. |
El objetivo secundario clave del estudio es demostrar que un tratamiento neoadyuvante con Daromun seguido de cirugía y una terapia adyuvante mejora de manera estadísticamente significativa la supervivencia global (SG) de pacientes con melanoma operable en estadio IIIB o C respecto del tratamiento habitual (cirugía y terapia adyuvante).
Otros objetivos secundarios incluyen la mejoría de la SSR a juicio del investigador local y, en el caso solamente de los pacientes del Grupo 1, las respuestas patológicas (es decir, respuesta patológica completa, respuesta patológica casi completa, respuesta patológica parcial y sin respuesta patológica) evaluadas en el momento de la resección quirúrgica, así como la demostración de seguridad y tolerabilidad del tratamiento con Daromun. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
A subgroup of 12 patients receiving Daromun injection(s) will be used for pharmacokinetic characterization. Dense PK sampling will be performed on the day of the first dose (day 1) and on the last dose (day 22). Blood samples will be drawn pre-dose and at 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 and 12 hours after dosing. Standard pharmacokinetic parameters (AUC, Tmax, Cmax, T½) will be
estimated, as data permit.
Additional blood samples will be drawn for Dose 2 (day 8) and Dose 3 (day 15), at 1, 2, and 4 hours after dosing for inclusion in a population PK analysis including all of the PK samples collected. Samples for population pharmacokinetics (peak/trough) will be collected and later bulk-evaluated for all patients as soon as detailed PK results become available from the investigation as above on the subgroup of 12 patients.
Potentially Emax modeling may be used as data permits to examine AUC as exposure to efficacy relationships. |
Se llevará a cabo una caracterización farmacocinética en un subgrupo de 12 pacientes tratados con inyecciones de Daromun. Se realizará un muestreo farmacocinético denso el día de la primera dosis (día 1) y el de la última dosis (día 22). Las muestras de sangre se extraerán antes de la dosis y 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 y 12 horas después de la dosis. Se calcularán los parámetros farmacocinéticos habituales (ABC, Tmáx, Cmáx, T½), si los datos lo permiten.
Se extraerán muestras de sangre adicionales en la Dosis 2 (día 8) y la Dosis 3 (día 15), pasadas 1, 2 y 4 horas después de la administración para incluirlas en un análisis farmacocinético poblacional que incluya todas las muestras farmacocinéticas recogidas. Se recogerán muestras para la farmacocinética poblacional (pico/valle) y se evaluarán posteriormente en bloque para todos los pacientes, en cuanto se disponga de los resultados farmacocinéticos detallados de la investigación, tal como se ha indicado anteriormente en el subgrupo de 12 pacientes.
Potencialmente, la modelización Emax puede utilizarse para examinar el ABC como las relaciones entre la exposición y la eficacia, puesto que los datos lo permiten. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients can be included in the study if they meet all of the following criteria:
a. Diagnosis of clinical stage IIIB and IIIC (AJCC v7) metastatic melanoma, eligible for complete surgical resection of all metastases (surgically resectable).
b. Eligible subjects must have measurable disease and must be candidate for intralesional therapy with at least one injectable cutaneous, subcutaneous, or nodal melanoma lesion (≥ 10 mm in longest diameter) or with multiple injectable lesions that in aggregate have
a longest diameter of ≥ 10 mm.
c. Males or females, age ≥ 18 years.
d. ECOG Performance Status/WHO Performance Status ≤ 1.
e. Life expectancy of > 24 months.
f. Absolute neutrophil count > 1.5 x 109/L.
g. Hemoglobin > 9.0 g/dL.
h. Platelets > 100 x 109/L.
i. Total bilirubin ≤ 30 μmol/L (or ≤ 2.0 mg/dl).
j. ALT and AST ≤ 2.5 x the upper limit of normal (ULN).
k. Serum creatinine < 1.5 x ULN .
l. LDH serum level ≤ 1.5 x ULN.
m. Documented negative test for HIV, HBV and HCV. For HBV serology, the determination of HBsAg, and anti-HBcAg Ab is required. In patients with serology documenting previous exposure to HBV negative serum HBV-DNA is also required.
n. All acute toxic effects (excluding alopecia) of any prior therapy must have resolved to National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events
(CTCAE) (v4.03) Grade ≤ 1 unless otherwise specified above.
o. All women of childbearing potential (WOCBP) must have negative pregnancy test results at the screening. WOCBP must be using, from the screening to three months following the last study drug administration, highly effective contraception methods. WOCBP and effective contraception methods are defined by the "Recommendations for contraception and pregnancy testing in clinical trials" issued by the Head of
Medicine Agencies' Clinical Trial Facilitation Group and which include, for instance, progesterone-only or combined (estrogen- and progesterone-containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation, intrauterine devices, intrauterine hormone-releasing systems, bilateral tubal occlusion, vasectomized partner or sexual abstinence. Pregnancy test will be repeated at the safety visit (only WOCBP and only for patients in Arm 1).
p. Male patients with WOCBP partners must agree to use simultaneously two acceptable methods of contraception (i.e. spermicidal gel plus condom) from the screening to three months following the last study drug administration.
q. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject has been informed of all pertinent aspects of the study.
r. Willingness and ability to comply with the scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures. |
Los pacientes serán incluidos en el estudio si cumplen todos los criterios siguientes:
a. Pacientes con un diagnóstico de melanoma metastásico en estadio clínico IIIB y IIIC (AJCC v7), aptos para una resección quirúrgica completa de todas las metástasis (extirpables quirúrgicamente).
b. Los pacientes aptos deben tener una enfermedad mensurable y deben ser candidatos a un tratamiento intralesional, con al menos una lesión de melanoma cutánea, subcutánea o nodal inyectable (≥ 10 mm de diámetro más largo) o con múltiples lesiones inyectables cuyo diámetro más largo en conjunto sea ≥ 10 mm.
c. Hombre o mujer, edad ≥ 18 años.
d. Estado funcional ECOG/Estado de funcionamiento de la OMS ≤ 1.
e. Esperanza de vida > 24 meses
f. Recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 x 109/l
g. Hemoglobina > 9,0 mg/dl
h. Trombocitos <100 x 109/l
i. Bilirrubina total ≤ 30 µmol/l (o ≤ 2,0 mg/dl)
j. ALT y AST ≤ 2,5 x límite superior de la normalidad (LSN)
k. Creatinina sérica < 1,5 x LSN
l. Nivel de LDH en suero ≤ 1,5 x LSN
m. Prueba negativa confirmada de VIH, VHB y VHC Para la serología del VHB, es necesario determinar el HBsAg y el Ab anti-HBcAg. En los pacientes con una serología que constate una exposición previa al VHB, también es necesaria una prueba negativa para el VHB-ADN.
n. Todos los efectos tóxicos agudos (salvo la alopecia) de cualquier tratamiento anterior deben haberse resuelto según los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) (v4.03) Grado ≤ 1 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), a menos que se especifique lo contrario más arriba.
o. Todas las mujeres en edad fértil (MEF) deben disponer de una prueba de embarazo con resultado negativo en la selección. Las MEF deben usar métodos anticonceptivos altamente eficaces desde la selección hasta pasados tres meses de la última administración del medicamento del estudio. Las MEF y los métodos anticonceptivos eficaces se definen en las «Recomendaciones sobre anticonceptivos y pruebas de embarazo en los ensayos clínicos» publicadas por el Head of Medicine Agencies' Clinical Trials Facilitation Group y que incluyen, por ejemplo, métodos anticonceptivos hormonales con progesterona sola o combinados (con estrógenos y progesterona) asociados a la inhibición de la ovulación, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos de liberación de hormonas, oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada o abstinencia sexual. La prueba de embarazo se repetirá en la visita de seguridad (solamente en MEF y solamente en pacientes del Grupo 1).
p. Los pacientes varones con parejas MEF deben aceptar el uso simultáneo de dos métodos anticonceptivos aceptables (es decir, gel espermicida más preservativo) desde la selección hasta pasados tres meses de la última administración del medicamento del estudio.
q. Evidencia de un consentimiento informado firmado y fechado personalmente donde se indique que el paciente ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
r. Voluntad y capacidad para acudir a las visitas programadas y cumplir con el plan de tratamiento, pruebas analíticas y demás procedimientos del estudio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will be excluded from participation in this study if they meet one or more of the
following criteria:
a. Uveal melanoma or mucosal melanoma
b. Evidence of distant metastases at screening.
c. Previous or concurrent cancer that is distinct in primary site or histology from the cancer being evaluated in this study except: cervical carcinoma in situ, treated basal cell carcinoma, superficial bladder tumors (Ta, Tis & T1), second primary melanoma in situ or any cancer curatively treated ≥ 5 years prior to study entry.
d. Presence of active infections (e.g. requiring antimicrobial therapy) or other severe concurrent disease, which, in the opinion of the investigator, would place the patient at undue risk or interfere with the study.
e. History within the last year of acute or subacute coronary syndromes including myocardial infarction, unstable or severe stable angina pectoris.
f. Inadequately controlled cardiac arrhythmias including atrial fibrillation.
g. Heart insufficiency (> Grade II, New York Heart Association (NYHA) criteria).
h. LVEF ≤ 50% and/or abnormalities observed during baseline ECG and Echocardiogram investigations that are considered as clinically significant by the investigator.
i. Uncontrolled hypertension.
j. Ischemic peripheral vascular disease (Grade IIb-IV).
k. Severe diabetic retinopathy.
l. Active autoimmune disease.
m. History of organ allograft or stem cell transplantation.
n. Recovery from major trauma including surgery within 4 weeks prior to enrollment.
o. Known history of allergy to IL2, TNF, or other human proteins/peptides/antibodies or any other constituent of the product.
p. Breast feeding female.
q. Anti-tumor therapy (except small surgery) within 4 weeks before enrollment.
r. Previous in vivo exposure to monoclonal antibodies for biological therapy in the 6 weeks before enrollment.
s. Planned administration of growth factors or immunomodulatory agents within 7 days before enrollment.
t. Patient requiring or taking corticosteroids or other immunosuppressant drugs on a long-term basis. Limited use of corticosteroids to treat or prevent acute hypersensitivity reactions is not considered an exclusion criterion.
u. Any conditions that in the opinion of the investigator could hamper compliance with the study protocol.
v. Previous enrolment and randomization in the same study. |
Los pacientes quedarán excluidos de participar en el estudio si cumplen uno o más de los siguientes criterios:
a. melanoma maligno uveal o melanoma mucoso;
b. evidencia de metástasis a distancia en la selección;
c. cáncer previo o concurrente que sea distinto en el sitio primario o histología del cáncer que se está evaluando en este estudio, excepto: carcinoma cervical in situ, carcinoma basocelular tratado, tumores vesicales superficiales (Ta, Tis y T1), segundo melanoma primario in situ o cualquier cáncer curado con tratamiento de ≥ 5 años antes de la participación en el estudio;
d. presencia de infecciones activas (p. ej., que requieran tratamiento antibiótico) u otra enfermedad grave concurrente que, a juicio del investigador, pueda exponer al paciente a un riesgo excesivo o pueda afectar al estudio;
e. antecedentes durante el último año de síndromes coronarios agudos o subagudos, incluido el infarto de miocardio y angina de pecho inestable o estable grave;
f. arritmias cardíacas inadecuadamente controladas, incluida la fibrilación auricular;
g. insuficiencia cardiaca (> grado II, según los criterios de la New York Heart Association, NYHA);
h. FEVI ≤ 50 % y/o anomalías observadas durante el ECG basal y ecocardiogramas que se consideren clínicamente significativos, a juicio del investigador;
i. hipertensión no controlada;
j. enfermedad vascular periférica isquémica (grado IIb-IV);
k. retinopatía diabética grave;
l. enfermedad autoinmunitaria activa;
m. antecedentes de alotrasplante o trasplante de células madre;
n. recuperación de un traumatismo grave con cirugía en las 4 semanas anteriores al reclutamiento;
o. antecedentes conocidos de alergia a IL2, TNF u otras proteínas/péptidos/anticuerpos humanos o cualquier otro componente del producto;
p. mujeres en periodo de lactancia;
q. tratamiento antitumoral (salvo cirugía menor) en las 4 semanas anteriores al reclutamiento;
r. exposición in vivo previa a anticuerpos monoclonales por tratamiento biológico en las 6 semanas anteriores al reclutamiento;
s. administración prevista de factores de crecimiento o de fármacos inmunomoduladores en los 7 días anteriores al reclutamiento;
t. paciente que requiera o tome corticoesteroides u otros fármacos inmunodepresores a largo plazo. El consumo limitado de orticoesteroides para tratar o prevenir reacciones agudas de hipersensibilidad no se considera un criterio de exclusión;
u. cualquier enfermedad que, a juicio del investigador, pudiera afectar al cumplimiento terapéutico del protocolo del estudio;
v. reclutamiento y aleatorización previos en el mismo estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary objective of the study is to demonstrate that a neoadjuvant Daromun treatment followed by surgery and adjuvant therapy improves in a statistically significant manner the recurrence-free survival (RFS) of Stage IIIB/C melanoma patients with respect to the standard of care (surgery and adjuvant therapy).
Primary endpoint of the study is recurrence free survival (RFS) in a time-to-event analysis in the Daromun plus surgery and adjuvant therapy treatment group (Arm 1) versus the surgery and adjuvant therapy control group (Arm 2). Analysis will be performed for the "Intention To
Treat" population. |
El principal objetivo del estudio es demostrar que un tratamiento neoadyuvante con Daromun seguido de cirugía y una terapia adyuvante mejora de manera estadísticamente significativa la supervivencia sin recidiva (SSR) de pacientes con melanoma en estadio IIIB o C con relación al tratamiento habitual (cirugía y terapia adyuvante).
El criterio de valoración principal del estudio es la supervivencia sin recidiva (SSR) en un análisis del tiempo hasta un evento del Grupo con Daromun más cirugía y terapia adyuvante (Grupo 1) frente al grupo de cirugía y terapia adyuvante (Grupo 2). El análisis se aplicará a la población por intención de tratar. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For both patients randomized to Arm 1 and Arm 2, follow-up visits with tumor assessment visits will be carried out every 3 months after randomization, for 36 months and every 6 months after 36 months up to 60 months or until demonstration of disease recurrence, or until withdrawal of consent or any other withdrawal criteria are met |
| Tanto para los pacientes aleatorizados al Grupo 1 como al Grupo 2, se llevarán a cabo visitas de seguimiento y visitas de evaluación tumoral cada 3 meses después de la aleatorización, durante 36 meses, y cada 6 meses después de 36 meses hasta un máximo de 60 meses o hasta la confirmación de la recidiva de la enfermedad (según la definición de SSR anterior), o hasta la retirada del consentimiento o hasta que se cumpla cualquier otro criterio de retirada |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary objective of the study is Overall Survival (OS) with the aim to demonstrate the statistical superiority of Daromun plus surgery and adjuvant therapy with respect to surgery and adjuvant therapy.
Other secondary objectives include improvement of RFS as determined by the local investigator, local recurrence-free survival (LRFS) and distant metastasis-free survival (DMFS) and, for patients included in Arm 1 only, pathological responses (i.e., p Complete Response, p near-Complete Response, p Partial Response, p NonResponse) assessed at time of surgical resection, as well as demonstration of safety and tolerability of the Daromun treatment. |
El objetivo secundario clave del estudio es la supervivencia global (SG), con el objetivo de demostrar la superioridad estadística de Daromun más cirugía y una terapia adyuvante frente a cirugía y una terapia adyuvante.
Otros objetivos secundarios incluyen la mejoría de la SSR a juicio del investigador local, la supervivencia local sin recidiva (SLSR) y la supervivencia sin metástasis a distancia (SSMD) y, en el caso solamente de los pacientes del Grupo 1, las respuestas patológicas (es decir, respuesta patológica completa, respuesta patológica casi completa, respuesta patológica parcial y sin respuesta patológica) evaluadas en el momento de la extirpación quirúrgica, así como la demostración de seguridad y tolerabilidad del tratamiento con Daromun. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Overall survival (OS) in the Daromun plus surgery and adjuvant therapy treatment group (Arm 1) versus surgery and adjuvant therapy (Arm 2), which will be evaluated in time to event analysis as key secondary endpoint.
• Recurrence-free survival (RFS) as determined by the local investigator. A sensitivity analysis to assess ascertainment bias will be performed on recurrence free survival. For this analysis the primary analysis definition of recurrence will be split into its two components and each will be analyzed separately.
• For Patients included in Arm 1 only, pathological responses assessed at time of surgical resection |
• Supervivencia global (SG) en el grupo de tratamiento con Daromun más cirugía y terapia adyuvante (Grupo 1) frente al grupo de cirugía y terapia adyuvante (Grupo 2), que se evaluará mediante un análisis del tiempo hasta un evento como criterio de valoración secundario clave.
• Supervivencia sin recidiva (SSR) definida por el investigador local. Se llevará un análisis de sensibilidad para determinar el sesgo de identificación en la supervivencia sin recidiva. Para este análisis, la definición de recidiva del análisis principal se dividirá en sus dos componentes y cada uno se analizará por separado.
• Solamente en los pacientes del Grupo 1, las respuestas patológicas evaluadas en el momento de la extirpación quirúrgica |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Aptos para una resección quirúrgica de el tumor |
| Elective surgical resection of the tumor |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| United States |
| Spain |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of treatment: corresponds to the day of surgery for patients
randomized to both Arm 1 and Arm 2.
End of trial: LPLV |
Fin del tratamiento: corresponde al día de la cirugía para los pacientes asignados al azar al Grupo 1 y al Grupo 2.
Final del estudio: UVUP |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
