| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| venous thromboembolism (VTE) |
| tromboembolismo venoso (TEV) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| blood clot in leg veins and/or in the pulmonary artery in the lungs |
| coagulo di sangue nelle vene delle gambe e/o nell'arteria polmonare nei polmoni |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to assess whether abelacimab is non-inferior to apixaban for preventing VTE recurrence at 6 months post randomization in patients with cancer and recently diagnosed VTE. If non-inferiority is demonstrated, then superiority will be assessed. |
| L’obiettivo primario di questo studio è valutare se abelacimab è non inferiore ad apixaban per la prevenzione della recidiva di TEV 6 mesi dopo la randomizzazione nei pazienti oncologici e con recente diagnosi di TEV. Qualora fosse dimostrata la non inferiorità, verrà valutata la superiorità. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To assess whether abelacimab is superior to apixaban for preventing occurrence of the composite of major or CRNM bleeding
•To assess whether abelacimab is superior to apixaban on net clinical benefit defined as survival without VTE recurrence, or major or CRNM bleeding events
•To assess whether abelacimab is superior to apixaban on the rate of permanent treatment discontinuation not due to death
•To assess whether abelacimab is superior to apixaban for preventing occurrence of CRNM bleeding events
•To assess whether abelacimab is superior to apixaban for preventing occurrence of major bleeding events
•To assess whether abelacimab is superior to apixaban for preventing the occurrence of the composite of GI major and GI CRNM bleeding
•To evaluate safety and tolerability of abelacimab relative to apixaban and to assess incidence rate of injection site reactions, hypersensitivity reactions and immunogenicity in patients treated with abelacimab
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•Per valutare se abelacimab è superiore ad apixaban per prevenire l'insorgenza del sanguinamento composito maggiore o CRNM
•Valutare se abelacimab è superiore ad apixaban sul beneficio clinico netto definito come sopravvivenza senza recidiva di TEV o eventi emorragici maggiori o CRNM
•Valutare se abelacimab è superiore ad apixaban sul tasso di interruzione permanente del trattamento non dovuta a morte
•Valutare se abelacimab è superiore ad apixaban per prevenire il verificarsi di eventi emorragici CRNM
•Valutare se abelacimab è superiore ad apixaban per prevenire il verificarsi di eventi emorragici maggiori
•Per valutare se abelacimab è superiore ad apixaban per prevenire l'insorgenza del sanguinamento composito di GI major e GI CRNM
•Per valutare la sicurezza e la tollerabilità di abelacimab rispetto ad apixaban e per valutare il tasso di incidenza delle reazioni al sito di iniezione, reazioni di ipersensibilità e immunogenicità nei pazienti trattati con abelacimab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Male or female subjects =>18 years old or another legal maturity age according to the country of residence
•Confirmed diagnosis of cancer (by histology or adequate imaging modality), other than basal-cell or squamous-cell carcinoma of the skin alone with one of the following:
oActive cancer, defined as either locally active, regionally invasive, or metastatic cancer at the time of randomization, and/or
oCurrently receiving or having received anticancer therapy (radiotherapy, chemotherapy, hormonal therapy, any kind of targeted therapy or any other anticancer therapy) in the last 6 months.
•Confirmed symptomatic or incidental proximal lower limb acute DVT (i.e., popliteal, femoral, iliac, and/or inferior vena cava vein thrombosis) and/or a confirmed symptomatic or incidental PE of a segmental, or larger pulmonary artery, and/or a confirmed symptomatic or incidental PE of two or more subsegmental pulmonary arteries. Patients are eligible within 72 hours from diagnosis of the qualifying VTE.
•Anticoagulation therapy with a therapeutic dose of DOAC for at least 6 months is indicated.
•Able to provide written informed consent. |
• Soggetti di sesso maschile o femminile di età =>18 anni o altra età legale secondo il Paese di residenza
• Diagnosi confermata di tumore (tramite istologia o modalità di diagnostica per immagini adeguata), ad eccezione di carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, unitamente a uno dei criteri seguenti:
o Tumore attivo, definito come carcinoma localmente attivo, invasivo a livello regionale o metastatico al momento della randomizzazione e/o
o Il soggetto attualmente sta ricevendo o ha ricevuto una terapia antitumorale (radioterapia, chemioterapia, terapia ormonale, qualsiasi tipo di terapia mirata o qualsiasi altra terapia antitumorale) negli ultimi 6 mesi.
• TVP acuta sintomatica confermata o incidentale agli arti inferiori prossimali (ovvero trombosi della vena poplitea, femorale, iliaca e/o della vena cava inferiore) e/o EP sintomatica confermata o EP incidentale in un’arteria polmonare segmentale o di diametro maggiore. I pazienti sono idonei entro 72 ore dalla diagnosi di TEV che comporta l’idoneità
• È indicata una terapia anticoagulante con una dose terapeutica di DOAC per almeno 6 mesi
• Il soggetto è in grado di fornire il consenso informato scritto |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•Thrombectomy, insertion of a caval filter or use of a fibrinolytic agent to treat the current (index) occurrence of DVT and/or PE
•More than 72 hours of pre-treatment with therapeutic doses of UFH, LMWH, fondaparinux, DOAC, or other anticoagulants
•An indication to continue treatment with therapeutic doses of an anticoagulant other than that used for VTE treatment prior to randomization (e.g., atrial fibrillation, mechanical heart valve, prior VTE)
•Platelet count <50,000/mm3
•PE leading to hemodynamic instability (systolic blood pressure [BP] <90 mmHg or shock)
•Acute ischemic or hemorrhagic stroke or intracranial hemorrhage within 4 weeks preceding screening
•Brain trauma, or a cerebral or a spinal cord surgery in the 4 weeks preceding screening
•Need for aspirin in a dosage of more than 100 mg/per day or any other antiplatelet agent alone or in combination with aspirin
•Primary brain cancer or untreated intracranial metastases at baseline
•Acute myeloid or lymphoid leukemia at baseline
•Bleeding requiring medical attention at the time of randomization or in the preceding 4 weeks
•Planned major surgery at baseline
•Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 3 or 4 at screening
•Life expectancy <3 months at randomization
•Calculated creatinine clearance (CrCl) <30 mL/min (Cockcroft-Gault equation)
•Hemoglobin less than 8 g/dL
•Acute hepatitis, chronic active hepatitis, liver cirrhosis; or an alanine aminotransferase level 3 times or more and/or bilirubin level 2 times or more higher the upper limit of the normal range in absence of clinical explanation
•Uncontrolled hypertension (systolic BP>180 mm Hg or diastolic BP >100 mm Hg despite antihypertensive treatment)
•Women of child-bearing potential (WOCBP) who are unwilling or unable to use highly effective contraceptive measures during the study from screening up to 3 days after last treatment of dalteparin or 100 days after administration of abelacimab (See Section 5.3.6 for highly effective contraceptive measures).
•Sexually active males with sexual partners of childbearing potential must agree to use a condom or other reliable contraceptive measure up to 3 days after last treatment of dalteparin or 100 days after administration of abelacimab
•Pregnant or breast-feeding women
•Patients known to be receiving strong dual inducers or inhibitors of both CYP3A4 and P-gp
•History of hypersensitivity to any of the study drugs (including apixaban) or its excipients, to drugs of similar chemical classes, or any contraindication listed in the label for apixaban
•Subjects with any condition that as judged by the Investigator would place the subject at increased risk of harm if he/she participated in the study
•Use of other investigational (not-registered) drugs within 5 half-lives prior to enrollment or until the expected pharmacodynamic effect has returned to baseline, whichever is longer. Participation in academic non-interventional or interventional studies, comprising testing different strategies or different combinations of registered drugs is permitted. |
• Trombectomia, inserimento di un filtro cavale o utilizzo di un agente fibrinolitico per trattare l’attuale episodio (indice) di TVP e/o EP
• Più di 72 ore di pre-trattamento con dosi terapeutiche di UFH, EBPM, fondaparinux, DOAC o altri anticoagulanti
• Indicazione di continuare il trattamento con dosi terapeutiche di un anticoagulante diverso da quello usato per il trattamento della TEV prima della randomizzazione (ad es. fibrillazione atriale, valvola cardiaca meccanica, TEV precedente)
• Conta piastrinica <50.000/mm3
• EP che causa instabilità emodinamica (pressione arteriosa sistolica [PA] <90 mmHg o shock)
• Ictus ischemico acuto o emorragico o emorragia intracranica nelle 4 settimane precedenti lo screening
• Traumi cerebrali o chirurgia cerebrale o del midollo spinale nelle 4 settimane precedenti lo screening
• Necessità di aspirina in un dosaggio superiore a 100 mg al giorno o qualsiasi altro agente antipiastrinico da solo o in combinazione con aspirina
• Tumore cerebrale primario o metastasi intracraniche non trattate
• Leucemia mieloide acuta o linfoide
• Sanguinamento che richiede attenzione medica al momento della randomizzazione o nelle 4 settimane precedenti
• Chirurgia maggiore programmata al basale
• Stato di prestazione del Gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) 3 o 4 allo screening
• Aspettativa di vita <3 mesi alla randomizzazione
• Clearance della creatinina calcolata (CrCl) <30 ml/min
• Emoglobina inferiore a 8 g/dl
• Epatite acuta, epatite cronica attiva, cirrosi epatica o un livello di alanina aminotransferasi superiore di 3 volte o più e/o di bilirubina superiore di 2 volte o più al limite superiore dell’intervallo normale in assenza di una spiegazione clinica
• Ipertensione non controllata (PA sistolica >180 mmHg o PA diastolica >100 mmHg nonostante il trattamento antipertensivo)
• Donne in età fertile (WOCBP) non disposte o non in grado di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante lo studio a partire dallo screening fino a 3 giorni dopo l’ultimo trattamento con apixaban o 100 giorni dopo la somministrazione di abelacimab (vedere la Sezione 5.3.6 per le misure contraccettive altamente efficaci)
• I soggetti di sesso maschile sessualmente attivi con partner sessuali in età fertile devono accettare di utilizzare un preservativo o altre misure contraccettive affidabili fino a 3 giorni dopo l’ultimo trattamento con apixaban o 100 giorni dopo la somministrazione di abelacimab
• Donne in gravidanza o allattamento
• Pazienti che stanno assumendo forti induttori o inibitori del CYP3A4 e della P-gp
• Anamnesi di ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci dello studio (incluso apixaban) o a uno dei suoi eccipienti, a farmaci di classi chimiche simili o a qualsiasi controindicazione elencata nell’etichetta per apixaban
• Soggetti con qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, esporrebbe il soggetto a un maggiore rischio di danno qualora partecipasse allo studio
• Uso di altri farmaci sperimentali (non registrati) entro 5 emivite prima dell’arruolamento o fino a quando l’effetto farmacodinamico previsto sarà tornato al basale, a seconda di quale sia il periodo più lungo. È consentita la partecipazione a studi accademici non interventistici o interventistici, tra cui analisi di strategie diverse o combinazioni diverse di farmaci registrati |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Time to first event of centrally adjudicated VTE recurrence through 6 months |
| Tempo al primo evento di recidiva di TEV aggiudicata centralmente per 6 mesi |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 months post randomization |
| 6 mesi dopo la randomizzazione |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Time to first event of ISTH-adjudicated major or CRNM bleeding events through 6 months
2. Time to first event of VTE recurrence, ISTH adjudicated major or ISTH-adjudicated CRNM bleeding events through 6 months
3. Time to event of permanent treatment discontinuation not due to death
4. Time to first event of ISTH-adjudicated CRNM bleeding events through 6 months
5. Time to first event of ISTH-adjudicated major bleeding events through 6 months
6. Time to first event of GI ISTH-adjudicated major and CRNM bleeding events through 6 months
7. All-cause death, vascular death, serious adverse events, adverse events leading to drug discontinuation, other adverse events, abnormal lab tests, etc. presented as rate per 100 patient years
• For patients treated with abelacimab:
o Percentage of patients with injection site reactions
o Percentage of patients with injection site reactions by severity status
o Percentage of patients with hypersensitivity reactions
o Percentage of patients with hypersensitivity reactions by severity status
o Percentage of patients with ADA formation
o Percentage of patients with persistent ADA formation
o Percentage of patients with neutralizing antibody (NAb) formation. |
1. Tempo al primo evento di sanguinamenti maggiori o CRNM assegnati dall'ISTH fino a 6 mesi
2. Tempo al primo evento di recidiva di TEV, eventi di sanguinamento maggiore ISTH o CRNM aggiudicati ISTH fino a 6 mesi
3. Tempo all'evento di interruzione permanente del trattamento non a causa di morte
4. Tempo al primo evento di eventi emorragici CRNM aggiudicati dall'ISTH fino a 6 mesi
5. Tempo al primo evento di sanguinamenti maggiori assegnati dall'ISTH fino a 6 mesi
6. Tempo al primo evento di eventi emorragici maggiori e CRNM aggiudicati da ISTH GI fino a 6 mesi
7. Morte per tutte le cause, morte vascolare, eventi avversi gravi, eventi avversi che portano all'interruzione del farmaco, altri eventi avversi, test di laboratorio anormali, ecc. presentati come tasso per 100 anni-paziente
• Per i pazienti trattati con abelacimab:
o Percentuale di pazienti con reazioni al sito di iniezione
o Percentuale di pazienti con reazioni al sito di iniezione per stato di gravità
o Percentuale di pazienti con reazioni di ipersensibilità
o Percentuale di pazienti con reazioni di ipersensibilità per stato di gravità
o Percentuale di pazienti con formazione di ADA
o Percentuale di pazienti con formazione persistente di ADA
o Percentuale di pazienti con formazione di anticorpi neutralizzanti (NAb). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 months post randomization |
| 6 mesi dopo la randomizzazione |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 22 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 160 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Latvia |
| Norway |
| Poland |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 70 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 70 |
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