| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subclinical inflammation, including borderline lesions (BL), is very common after kidney transplantation (KT), even in low immunological risk patients, and can lead to interstitial fibrosis/tubular atrophy (IFTA) and worsening of renal function with graft loss. The aim of the study is to determine whether the treatment of early BL (3rd month post-KT) with Grafalon decreases the progression of IFTA and the worsening of graft function compared to conventional therapy after two years post-KT. |
| La inflamación subclínica, es muy frecuente tras el trasplante renal (TX), aún en los pacientes de bajo riesgo inmunológico, y puede evolucionar a lesiones crónicas tipo fibrosis intersticial/ atrofia tubular (FIAT) y deterioro de la función renal. El objetivo es determinar si el tratamiento precoz de las lesiones borderline (3 m post-TX) con Grafalon disminuye la progresión de FIAT y deterioro de la función renal comparado con la terapia convencional después de dos años de seguimiento post-TX. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| The aim of the clinical trial is to study whether treatment of subclinical graft inflammation with grafalon improves kidney function and graft survival. |
| El objetivo del ensayo clínico es estudiar si el tratamiento de la inflamación subclínica del injerto con grafalon mejora la función renal y la supervivencia del injerto. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Not possible to specify |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10018650 |
| E.1.2 | Term | Graft rejection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004870 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10049581 |
| E.1.2 | Term | Graft rejection episode |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004870 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To know in a randomized controlled clinical trial, carried out in patients with low immunological risk and stable renal function, if the treatment of BL lesions, detected in the third month post-transplantation, with rabbit polyclonal antilymphocytic globulin prevents or slows the progression of chronic histological graft lesions (FIAT) and the deterioration of its function compared to conventional clinical follow-up, after two years of post-transplant follow-up.
- To analyze whether the anti-rejection treatment of borderline lesions can modify the expression and levels of klotho, as well as the pro-inflammatory cytokines that regulate the expression of klotho two years after transplantation. |
A) Conocer en un ensayo clínico controlado y randomizado, realizado en pacientes de bajo riesgo inmunológico y función renal estable, si el tratamiento de las lesiones BL, detectadas al tercer mes post-TX, con globulina policlonal antilinfocítica de conejo evita o disminuye la progresión de las lesiones histológicas crónicas del injerto (FIAT) y el deterioro de su función frente al seguimiento clínico convencional, tras dos años de seguimiento post-TX.
B) Analizar si el tratamiento anti-rechazo de las lesiones BL puede modificar la expresión y los niveles de klotho, así como las citoquinas proinflamatorias que regulan la expresión de klotho a los dos años post-TX. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
A) Analyze and compare the incidence of immunological dysfunction (acute clinical and subclinical rejections) and the evolution of the histological findings in the two therapeutic arms.
B) To know the relationship between α-klotho and acute clinical and subclinical rejection, as well as with the FIAT lesions in the two study arms.
C) Evaluate the generation of donor-specific anti-HLA antibodies (DSA) in the two study groups.
D) Investigate the impact of anti-rejection treatment on proteinuria during follow-up in both study arms.
E) Know the relationship between urinary chemokine levels (CXCL9 and CXCL10) and subclinical inflammation in both arms of treatment.
F)Evaluate graft and patient survival at the first and second year of follow-up.
G) Analyze adherence to immunosuppressive treatment in the two treatment groups and its impact on chronic lesions (FIAT) and kidney function |
A) Analizar y comparar la incidencia de disfunción inmunológica (rechazos agudos clínicos y subclínicos) y la evolución de los hallazgos histológicos en los dos brazos terapéuticos.
B) Conocer la relación entre α-klotho y rechazo agudo clínico y subclínico, así como con las lesiones de FIAT en los dos brazos de estudio.
C) Evaluar la generación de anticuerpos anti-HLA específicos del donante (DSA) en los dos grupos de estudio.
D) Investigar el impacto del tratamiento anti-rechazo sobre la proteinuria durante el seguimiento en ambos brazos de estudios.
E) Conocer la relación entre los niveles de quimiocinas urinarias (CXCL9 y CXCL10) y la inflamación subclínica en ambas ramas de tratamiento.
F) Evaluar la supervivencia del injerto y del paciente al primer y segundo año de seguimiento.
G) Analizar la adherencia al tratamiento inmunosupresor en los dos grupos de tratamiento y su impacto sobre las lesiones crónicas (FIAT) y la función renal |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| To study the evolution of the glomerular filtration rate through the clearance of iohexol after treatment with grafalon. This sub-study will be carried out in the patients included in the Hospital Universitario de Canarias center. |
| Estudiar la evolución de la tasa de filtrado glomerular a través del aclaramiento del iohexol tras el tratamiento con grafalon. Este sub-estudio se llevará acabo en los pacientes incluidos en el Hospital Universitario de Canarias. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Patients of either sex, older than 18 years, with no immunological risk (PRA<20% and absence of DSA), who receive their first deceased donor or living donor KT.
2) Presence of BL, excluding isolated inflammation (t0, i>0) and isolated tubulitis (t>0, i0).
3) Patients receiving tacrolimus in combination with mycophenolic acid (MPA) and steroids.
4) Absence of clinical or subclinical and histological immunological dysfunction before randomization.
5) Absence of de novo DSA anti-HLA antibodies at the time of randomization.
6) Provision of written informed consent.
7) Acceptance of efficient contraception in women. |
1) Pacientes de ambos sexos, mayores de 18 años sin riesgo inmunológico (PRA <20% y ausencia de
DSA), que reciban un primer injerto renal de donante fallecido o de donante vivo.
2) Presencia de lesiones BL, las cuales serán definidas acorde a la clasificación de Banff 2019 como la presencia de un score de inflamación intersticial (i) y score de tubulitis (t) de al menos 1 punto (t>0; i>0), pero sin alcanzar el umbral determinado para rechazo 1A de la clasificación de Banff´19 (i2,t2) y sin arteritis transmural (v0), excluyendo la inflamación aislada (t0, i>0) y la tubulitis aislada (t>0, i0). Este criterio se verificará con la biopsia realizada por protocolo al mes 3.
3) Pacientes que estén recibiendo tacrolimus en combinación con ácido micofenólico (MPA) y esteroides al momento de la aleatorización
4) Ausencia de disfunción inmunológica clínica o subclínica e histológica antes de la randomización.
5) Ausencia de anticuerpos anti-HLA de novo DSA antes del trasplante o en el momento de la randomización.
6) Pacientes que deseen y que puedan dar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
7) Aceptación de contracepción eficiente en las mujeres durante el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Recipients of a multi-organ transplant.
2) Re-transplants.
3) Cold ischemia time >30 hours.
4) Serum creatinine >2 mg/dl or proteinuria >1 g/day at randomization.
5) Presence of significant thrombopenia (<100,000/mm3) or leukopenia (<3000 mm/3) at randomization.
6) Previous episode of clinical or subclinical rejection (≥IA) before randomization.
7) Presence of BL before randomization.
8) CMV infection or disease in the first three months after transplantation.
9) BK-polyomavirus nephropathy at randomization.
10) Recurrent or de novo glomerulonephritis.
11) Treatment with immunosuppressive drugs other than those in this clinical trial.
12) Patients who are positive for the human immunodeficiency virus (HIV) or with severe systemic infection, who, in the opinion of the investigator, require continued therapy.
13) Previous (within the last 5 years) or present malignancy, except excised basal or squamous cell carcinoma. |
1) Pacientes receptores de un trasplante multiorgánico.
2) Retrasplantes.
3) Tiempo de isquemia fría>30 horas.
4) Pacientes con creatinina sérica superior a 2 mg/dl o proteinuria superior a 1g/día en el momento de la randomización.
5) Presencia de plaquetopenia (<100.000 /mm3) o leucopenia importante (<3000 mm/3) en el momento de la randomización.
6) Episodio de rechazo clínico o subclínico previo (≥IA) de la clasificación de Banff 19) antes de la randomización.
7) Presencia de lesiones borderline en una biopsia por indicación antes de la randomización.
8) Pacientes con infección o enfermedad por CMV en los primeros tres meses de trasplante.
9) Pacientes con una nefropatía por BK-poliomavirus en el momento de la randomización.
10) Pacientes con glomerulonefritis recurrente o de novo.
11) Pacientes que están siendo tratados con fármacos inmunosupresores diferentes a los del ensayo clínico en cuestión.
12) Pacientes que sean positivos frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o con infección sistémica grave (infección urinaria con sepsis…), que a juicio del investigador precisen terapia continuada, al momento de la firma del consentimiento informado
13) Pacientes con cualquier enfermedad maligna previa (durante los últimos 5 años) o presente, excepto carcinoma de células basales o escamosas extirpado. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) Presence of interstitial fibrosis/tubular atrophy (IFTA) [ Time Frame: 24 months. Measurement at 24 months according to the Banff classification. The Banff Classification of Allograft Pathology is an international consensus classification for the reporting of biopsies from solid organ transplant.
2) Renal function [ Time Frame: 24 months ]. Renal function after kidney transplant in both groups at 24 months measured according to glomerular filtration rate determined by CKD-EPI formula. |
1) Presencia de fibrosis intersticial/atrofia tubular (FIAT). Medido a los 24 meses de acuerdo a la clasificación de Banff. La clasificación de Banff de patología del aloinjerto es una clasificación de consenso internacional para el informe de biopsias de trasplantes de órganos sólidos.
2) Función renal. Medida a los 24 meses. Función renal postrasplante renal en ambos grupos a los 24 meses medida según la tasa de filtración glomerular determinada por la fórmula CKD-EPI. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During 24 months (1,3, 6, 12 y 24 months) |
| Durante 24 meses (1, 3, 6, 12 y 24 meses) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Graft Survival [ Time Frame: 24 months ]. Graft survival after kidney transplant in both groups.
2) Patient Survival [ Time Frame: 24 months ]. Patient survival after kidney transplant in both groups.
3) Assess the Adherence to Immunosuppressive Therapy in the Two Treatment Groups [ Time Frame: 24 months ]. The Basle scale was used to assess adherence (BAASIS questionnaire) to immunosuppressive therapy.
4) Incidence of Diabetes Mellitus [ Time Frame: 24 months ]. Incidence of diabetes mellitus after kidney transplant in both groups at 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 18 and 24 months
5) Blood Pressure [ Time Frame: 24 months ]. Blood pressure after kidney transplant in both groups at 24 months.
6) Number of Participants With Acute Rejection Lesions [ Time Frame: 24 months ]. Patients with acute rejection lesions (including subclinical rejection) at 24 months according to Banff classification
7) Lipid Profile [ Time Frame: 24 months ]. Lipid profile after kidney transplant in both groups at 24 months.
8) Klotho levels [ Time Frame: 24 months ]. Klotho levels after kidney transplant in both groups at 1, 3, 6, 12 and 24 months |
1) Supervivencia del injerto [Marco de tiempo: 24 meses]. Supervivencia del injerto tras el trasplante renal en ambos grupos.
2) Supervivencia del paciente [Marco de tiempo: 24 meses]. Supervivencia del paciente tras el trasplante renal en ambos grupos.
3) Evaluar la adherencia a la terapia inmunosupresora en los dos grupos de tratamiento [Marco de tiempo: 24 meses]. Se utilizó la escala de Basilea para evaluar la adherencia (cuestionario BAASIS) a la terapia inmunosupresora.
4) Incidencia de Diabetes Mellitus [Marco de tiempo: 24 meses]. Incidencia de diabetes mellitus tras trasplante renal en ambos grupos a 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 18 y 24 meses
5) Presión arterial [Marco de tiempo: 24 meses]. Presión arterial postrasplante renal en ambos grupos a los 24 meses.
6) Número de participantes con lesiones por rechazo agudo [Marco de tiempo: 24 meses]. Pacientes con lesiones de rechazo agudo (incluido rechazo subclínico) a los 24 meses según la clasificación de Banff
7) Perfil de lípidos [Marco de tiempo: 24 meses]. Perfil lipídico tras trasplante renal en ambos grupos a los 24 meses.
8) Niveles de Klotho [Marco de tiempo: 24 meses]. Niveles de Klotho después del trasplante de riñón en ambos grupos a 1, 3, 6, 12 y 24 meses |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During 24 months (1, 3, 6, 12 y 24 months) |
| Durante 24 meses (1, 3, 6, 12 y 24 meses) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of the last subject (LVLS) |
| Última visita del último sujeto. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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