| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with painful knee osteoarthritis |
| Pazienti con artrosi dolorosa del ginocchio. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Osteoarthritis of the knee joints |
| Osteoartrosi delle articolazioni del ginocchio |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029877 |
| E.1.2 | Term | OA knee |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives of Phase II are:
• to assess the safety and tolerability of different escalating doses of intra-articular (IA) clodronate in terms of serious adverse events (SAEs), adverse events (AEs), and ab-normal laboratory or any clinical signs of intolerance.
• to set the defined therapeutic dose (DTD) to be used in Phase III, as the lowest clodro-nate dose leading to a ¿ 10 mm reduction in the Visual Analogue Scale (VAS) of knee pain at Week 7 vs. Placebo.
The primary objectives of Phase III are:
• to assess the therapeutic efficacy of DTD in patients with knee osteoarthritis (OA) based on VAS score of knee pain at Week 7 vs. Placebo.
• to assess the safety and tolerability of DTD in patients with knee OA in terms of SAEs, AEs, and abnormal laboratory or any clinical signs of intolerance. |
Gli obiettivi primari della Fase II sono:
• valutare la sicurezza e la tollerabilità di diverse dosi crescenti di clodronato intra-articolare (IA) in termini di eventi avversi gravi (SAE), eventi avversi (AE) e anomalie di laboratorio o segni clinici di intolleranza.
• stabilire la dose terapeutica definita (DTD) da utilizzare nella Fase III, come la più bassa dose di clodronato che porta a una riduzione = 10 mm della Visual Analogue Scale (VAS) del dolore al ginocchio alla Settimana 7 vs. placebo.
Gli obiettivi primari della Fase III sono:
• valutare l'efficacia terapeutica di DTD in pazienti con osteoartrite del ginocchio (OA) sulla base del punteggio VAS del dolore al ginocchio alla settimana 7 vs. placebo.
• valutare la sicurezza e la tollerabilità della DTD in pazienti con OA del ginocchio in termini di SAE, AE e anomalie di laboratorio o segni clinici di intolleranza. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of Phase II are:
• to assess the VAS knee pain at each visit
• to describe the effects of different escalating doses of IA clodronate on knee function by means of Lequesne Algofunctional Index and Western Scale Ontario MacMaster (WOMAC)
• to assess the knee range of motion by means of knee extension and knee flexion
• to measure the use of rescue drug consumption (paracetamol) in patients treated with different escalating doses of IA clodronate.
The secondary objectives of Phase III are:
• to assess the effects of DTD on knee function by means of Lequesne Algofunctional Index and WOMAC index in patients with knee OA.
• to measure the use of rescue drug consumption (paracetamol) in patients with knee OA treated with DTD. |
Gli obiettivi secondari della Fase II sono:
• valutare la VAS del dolore al ginocchio ad ogni visita
• descrivere gli effetti di dosi diverse di clodronato IA sulla funzionalità del ginocchio mediante l'indice Algo-funzionale di Lequesne e la Western Scale Ontario MacMaster (WOMAC)
• valutare l'ampiezza di movimento del ginocchio attraverso l'estensione e la flessione dello stesso
• misurare il consumo di farmaci di soccorso (paracetamolo) nei pazienti trattati con dosi diverse di clodronato IA.
Gli obiettivi secondari della Fase III sono:
• valutare gli effetti della DTD sulla funzionalità del ginocchio mediante l'indice Algo-funzionale di Lequesne e l'indice WOMAC in pazienti con OA del ginocchio.
• misurare il consumo di farmaci di soccorso (paracetamolo) nei pazienti con OA del ginocchio trattati con DTD. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Female and male patients aged 50 up to 75 years at the signature of informed consent form (ICF).
• Diagnosis of knee OA according to the American College of Rheumatology, confirmed by Rx during the screening (a Rx performed in the last three (3) months before Screening Visit is accepted).
• Kellgren-Lawrence radiographic score between 2 and 3 degrees in the tibio-femoral joint.
• Symptomatic knee OA (pain) since at least 6 months with a knee pain (VAS) ranging between 40 and 80 mm (at Screening the figure should be confirmed at the Baseline).
• Female patients of childbearing potential must have a negative urine pregnan-cy test before receiving the first dose of study medication and they must com-ply with contraception methods as requested by the study protocol.
• A signed ICF by the patient after exhaustive study discussion with the investigators. |
• Pazienti di sesso femminile e maschile di età compresa tra 50 e 75 anni alla firma del modulo di consenso informato (ICF).
• Diagnosi di OA del ginocchio secondo l'American College of Rheumatology, confermata da Rx durante lo screening (è accettata una Rx eseguita negli ultimi tre (3) mesi prima della visita di Screening).
• Punteggio radiografico di Kellgren-Lawrence tra 2 e 3 gradi nell'articolazione tibiofemorale.
• OA del ginocchio sintomatica (dolore) da almeno 6 mesi con un dolore al ginocchio (VAS) compreso tra 40 e 80 mm (allo Screening il dato deve essere confermato al basale).
• Le pazienti di sesso femminile con potenziale fertilità devono avere un test di gravidanza negativo nelle urine prima di ricevere la prima dose di farmaco in studio e devono attenersi ai metodi contraccettivi richiesti dal protocollo di studio.
• Un ICF firmato dal paziente dopo un'esauriente discussione dello studio con gli sperimentatori. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• BMI > 35 kg/m2 (Class II obesity).
• Joint instability due to other reasons than knee OA, such as f.i. algo dystrophic syndrome, either partial or complete rupture of internal / externals ligaments, kneecap instability, etc.
• Otherwise located lower limb pain, such as hip pain.
• Other musculoskeletal disorders related to the target knee.
• Any treatment with IA drugs in the last three (3) month before Day 0- Baseline (including any formulation of corticosteroids, or hyaluronic acid injections).
• Corticosteroid use by any systemic route, and hyaluronic acid injections or in-tra-articular corticosteroids for any other joint in the previous month will be not permitted.
• Any treatment with systemic non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in the week before Baseline, or any steroid anti-inflammatory drugs and chon-droprotective drugs in the thirty (30) days before Base¬line.
• Any treatment with systemic bisphosphonates in the last twelve (12) months before Baseline.
• Any treatment with glucosamine or chondroitin sulfate, diacerein and matrix metalloproteinase (MMP) inhibitors in the 4 weeks before Base¬line.
• Any treatment with denosumab in the 12 months before Baseline.
• Any treatment with paracetamol in the twelve (12) hours before Base¬line.
• Any knee surgery in the past or knee arthroplasty.
• Any diagnostic or surgical arthroscopy of the knee in the six (6) months before Baseline.
• Any jaw osteonecrosis in the last twenty-four (24) months before Base¬line or at a risk of jaw osteonecrosis.
• Any known hypersensitivity to the drug in the study and to its excipients or other bisphosphonates, and any hypersensitivity to paracetamol (rescue drug).
• Any participation in a clinical study in which the last administration of the investigational medicinal product was within two (2) weeks before consenting to study participation (i.e. signing ICF).
• Inadequate organ function defined by the following laboratory parameters:
o Absolute Neutrophil Count (ANC) < 1500/^l
o Haemoglobin (Hb) < 9 g/dl (< Hb 5.6 mmol/L)
o Platelet Count < 100.000/^l
o Serum Creatinine > 1.5 x ULN or eGFR < 60 mL/min (as per Cockroft-Gault formula)
o ALT or AST > 1.5 x ULN
o Serum Total Bilirubin > 1.5 x ULN
• Pregnant or breastfeeding women, or women planning to become pregnant during the study.
• Any positive or suspected history of alcoholism or drug use.
• Clinically significant (i.e.) gastrointestinal, renal, hepatic, pulmonary, cardiovascular or neurological disease that could interfere with the outcome of the study or the patient’s ability to comply with study requirements.
• Patients unwilling or unable to comply with the protocol. |
• BMI > 35 kg/m2 (obesità di classe II).
• Instabilità articolare dovuta a motivi diversi dall'OA del ginocchio, come ad esempio la sindrome algo-distrofica, la rottura parziale o completa dei legamenti interni/esterni, l'instabilità della rotula, ecc.
• Dolore agli arti inferiori altrimenti localizzato, come il dolore all'anca.
• Altri disturbi muscoloscheletrici correlati al ginocchio bersaglio.
• Qualsiasi trattamento con farmaci IA negli ultimi tre (3) mesi prima del giorno 0 - Baseline (compresa qualsiasi formulazione di corticosteroidi o iniezioni di acido ialuronico).
• Non è consentito l'uso di corticosteroidi per via sistemica, né iniezioni di acido ialuronico o corticosteroidi intra-articolari per qualsiasi altra articolazione nel mese precedente.
• Qualsiasi trattamento con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sistemici nella settimana precedente il Baseline, o qualsiasi farmaco antinfiammatorio steroideo e condro-protettore nei trenta (30) giorni precedenti il Baseline.
• Qualsiasi trattamento con bifosfonati sistemici negli ultimi dodici (12) mesi prima del Baseline.
• Qualsiasi trattamento con glucosamina o condroitina solfato, diacereina e inibitori della metallo-proteinasi di matrice (MMP) nelle quattro (4) settimane precedenti il Baseline.
• Qualsiasi trattamento con denosumab nei 12 mesi precedenti il Baseline.
• Qualsiasi trattamento con paracetamolo nelle dodici (12) ore precedenti il Baseline.
• Qualsiasi intervento chirurgico al ginocchio in passato o artroplastica del ginocchio.
• Qualsiasi artroscopia diagnostica o chirurgica del ginocchio nei sei (6) mesi precedenti il Baseline.
• Osteonecrosi della mascella negli ultimi ventiquattro (24) mesi prima del basale o rischio di osteonecrosi della mascella.
• Ipersensibilità nota al farmaco in studio e ai suoi eccipienti o ad altri bifosfonati, nonché ipersensibilità al paracetamolo (farmaco di salvataggio).
• Qualsiasi partecipazione a uno studio clinico in cui l'ultima somministrazione del medicinale in sperimentazione sia avvenuta nelle due (2) settimane precedenti la firma del consenso alla partecipazione allo studio (cioè la firma dell'ICF).
• Funzionalità d'organo inadeguata definita dai seguenti parametri di laboratorio:
o Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1500/^l
o Emoglobina (Hb) < 9 g/dl (< Hb 5,6 mmol/L)
o Conta piastrinica < 100.000/^l
o Creatinina sierica > 1,5 x ULN o eGFR < 60 mL/min (secondo la formula di Cockroft-Gault)
o ALT o AST > 1,5 x ULN
o Bilirubina totale sierica > 1,5 x ULN
• Donne incinte o che allattano o che prevedono una gravidanza durante lo studio.
• Anamnesi positiva o sospetta di alcolismo o uso di droghe.
• Malattie clinicamente significative (ad es.) gastrointestinali, renali, epatiche, polmonari, cardiovascolari o neurologiche che potrebbero interferire con l'esito dello studio o con la capacità del paziente di rispettare i requisiti dello studio.
• Pazienti non disposti o non in grado di rispettare il protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| A clodronate dose will be considered as effective when a = 10 mm reduction in the VAS of knee pain will be observed at Week 7 vs. Placebo |
| Una dose di clodronato sarà considerata efficace quando si osserverà una riduzione = 10 mm della VAS del dolore al ginocchio alla settimana 7 vs. placebo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At week 7 |
| Alla settimana 7 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Mean changes in the VAS of knee pain observed 120 minutes after IA injection at Baseline, Weeks 1, 2 and 3 vs predose assessment; Mean changes in the VAS of knee pain observed at each other visit than Week 7 vs. Placebo and vs Baseline.; Mean changes in the Lequesne Algofunctional Index at each visit vs Placebo and vs Baseline.; Mean changes in the WOMAC Index at each visit vs Placebo and vs Baseline.; Mean changes in the Range of Motion at each visit vs Placebo and vs Base-line.; Use of rescue drug consumption (paracetamol) across the patients visits |
| Variazioni medie della VAS del dolore al ginocchio osservate 120 minuti dopo l'iniezione di IA al basale, alle settimane 1, 2 e 3 rispetto alla VAS precedente alla somministrazione.; Variazioni medie della VAS del dolore al ginocchio osservate ad ogni visita diversa dalla settimana 7 rispetto al placebo e rispetto al basale.; Variazioni medie dell'Indice Algo-funzionale di Lequesne a ciascuna visita rispetto al placebo e al basale.; Variazioni medie dell'indice WOMAC a ogni visita rispetto al placebo e al basale.; Variazioni medie dell'ampiezza di movimento a ogni visita rispetto al placebo e al basale.; Uso del farmaco di soccorso (paracetamolo) in tutte le visite dei pazienti. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At Baseline and at Weeks 1, 2 and 3; At each other visit than Week 7; At each visit; At each visit; At each visit; At each visit |
| Al basale e alle settimane 1, 2 e 3; Ad ogni visita diversa dalla settimana 7; A ciascuna visita; A ciascuna visita; A ciascuna visita; A ciascuna visita |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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