| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Transplant-Associated Thrombotic Microangiopathy (TA-TMA) |
| Microangiopatía trombótica asociada con un trasplante (MT-AT) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Inflammatory and thrombotic diseases of the system of tiny blood vessels |
| Enfermedades inflamatorias y trombóticas del sistema de vasos sanguíneos diminutos. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10043645 |
| E.1.2 | Term | Thrombotic microangiopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the pharmacokinetics (PK), safety and tolerability of pegcetacoplan in patients with TA-TMA. |
| Evaluar la farmacocinética (FC), la seguridad y la tolerabilidad de pegcetacoplan en pacientes con MT-AT. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the pharmacodynamics (PD) of pegcetacoplan in patients with TA-TMA.
• To evaluate the clinical response of pegcetacoplan in patients with TA TMA.
• To evaluate the overall survival with pegcetacoplan in patients with TA TMA. |
• Evaluar la farmacodinámica (FD) de pegcetacoplan en pacientes con MT-AT.
• Evaluar la respuesta clínica de pegcetacoplan en pacientes con MT-AT.
• Evaluar la supervivencia global de pegcetacoplan en pacientes con MT-AT. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female patients aged ≥ 18 years at the time of informed consent form (ICF) signature.
2. Received allogeneic HSCT from a related or unrelated, human leukocyte antigen-matched or mismatched donor. Patients having received any of the following stem cell sources are eligible: granulocyte colony stimulating factor mobilized peripheral blood stem cells, bone marrow, umbilical cord blood.
3. Diagnosis of TA-TMA established by histologic evidence of microangiopathy in any biopsied organ OR, as per the laboratory markers below, indicating TMA:
a. De novo or progressing thrombocytopenia (platelet count < 50 x 109/L or > 50 % decrease in platelet count from the highest value achieved after transplantation). AND
b. Elevated LDH (> 1.5 x ULN).
AND at least 1 additional laboratory criteria among the following:
c. Schistocytes on the peripheral blood smear (≥ 2 per hpf). OR
d. De novo anemia (hemoglobin < LLN or anemia requiring PRBC transfusion support as per local institutional standard). OR
e. Proteinuria (rUPCR ≥ 2 mg/mg OR proteinuria > 30 mg) OR
f. Elevated plasma concentration of sC5b-9 above ULN.
4. Have a diagnosis of TA-TMA that persists despite initial management of any triggering condition.
5. Have at least 1 sign/symptom of organ dysfunction:
a. Kidney: doubling of serum creatinine compared with pre-HSCT level or patient receiving renal replacement therapy or proteinuria ≥ 30 mg/dL OR rUPCR ≥ 2 mg/mg.
b. Lungs: hypoxemia or any need for noninvasive or invasive positive pressure ventilation.
c. Cardiovascular: pulmonary hypertension diagnosed by a cardiologist using cardiac catheterization, or pulmonary hypertension criteria on echocardiography or arterial hypertension, defined by systolic blood pressure (BP) ≥ 140 mmHg and/or diastolic BP ≥ 90 mmHg at baseline or hypertension requiring > 2 medications (excluding diuretics).
d. Serositis: clinically significant pleural effusion or pericardial effusion requiring surgical therapy (e.g., pericardiocentesis/ thoracocentesis).
e. CNS: seizures attributable to posterior reversible encephalopathy syndrome.
f. GI tract: presence of biopsy-proven GI TA-TMA. Patients with GI bleeding (hematemesis or hematochezia) will be excluded.
6. Women of childbearing potential, defined as any women who have experienced menarche and who are NOT permanently sterile or postmenopausal, must have a negative serum pregnancy test at screening and agree to use protocol-defined methods of contraception for the duration of the study and 8 weeks after their last IMP dose.
Note: Postmenopausal is defined as having had 12 consecutive months with no menses without an alternative medical cause.
7. Men must agree to the following for the duration of the study and 8 weeks after their last dose of IMP:
a. Avoid fathering a child.
b. Use protocol-defined methods of contraception.
c. Refrain from donating sperm.
8. Patient and/or legally authorized representative must be capable of giving signed informed consent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF. |
1. Pacientes de ambos sexos ≥18 años en el momento de la firma del documento de consentimiento informado (DCI).
2. Haber recibido un TCP alogénico de un donante emparentado o no emparentado, compatible o no compatible desde el punto de vista de los antígenos leucocitarios humanos. Se considerarán idóneos los pacientes que hayan recibido células progenitoras de cualquiera de las siguientes procedencias: células progenitoras de sangre periférica movilizadas con factores estimulantes de colonias de granulocitos, médula ósea, sangre del cordón umbilical.
3. Diagnóstico de MT-AT confirmado por los signos histológicos de microangiopatía en cualquier órgano biopsiado O, de acuerdo con los siguientes marcadores analíticos indicativos de MT:
a. Trombocitopenia de nueva aparición o progresiva (recuento de plaquetas < 50 x 109/l o una disminución >50 % en el recuento de plaquetas respecto al valor más alto alcanzado tras el trasplante) Y
b. Elevación de la concentración de LDH (> 1,5 x LSN).
Y al menos 1 criterio analítico adicional de entre los siguientes:
c. Presencia de esquistocitos en el frotis de sangre periférica (≥ 2 por campo de alta potencia [cap]). O
d. Anemia de nueva aparición (hemoglobina < límite inferior de la normalidad (LIN) o anemia que precise transfusiones de CE de acuerdo con según las normas locales de la institución). O
e. Proteinuria (RPCOa ≥2 mg/mg O proteinuria > 30 mg). O
f. Concentración plasmática elevada de sC5b-9 por encima del LSN
4.Presentar un diagnóstico de MT-AT que persista a pesar del tratamiento inicial de cualquier enfermedad desencadenante.
5. Presentar al menos 1 signo/síntoma de disfunción orgánica:
a. Riñón: duplicación de la concentración de creatinina sérica en comparación con el nivel previo al TCP o paciente que reciba terapia de sustitución renal o presente proteinuria ≥30 mg/dl o RPCOa ≥2 mg/mg.
b. Pulmones: hipoxemia o necesidad de ventilación con presión positiva (invasiva o no invasiva).
c. Cardiovascular: hipertensión pulmonar diagnosticada por un cardiólogo mediante cateterismo cardíaco, presencia de criterios de hipertensión pulmonar en la ecocardiografía o de hipertensión arterial (tensión arterial sistólica [TAS] ≥140 mmHg y/o una TA diastólica >90 mmHg al inicio del estudio o hipertensión que requiera > 2 medicamentos [salvo diuréticos]).
d. Serositis: derrame pleural o derrame pericárdico clínicamente significativos que requieran tratamiento quirúrgico (por ejemplo, pericardiocentesis/toracocentesis).
e. SNC: convulsiones atribuibles al síndrome de encefalopatía posterior reversible.
f. Tubo digestivo: presencia de MT-AT gastrointestinal confirmada mediante biopsia. Se excluirá a los pacientes con hemorragia GI (hematemesis o hematoquecia).
6. Las mujeres en edad fértil (esto es, las mujeres que hayan experimentado la menarquia y que NO sean permanentemente estériles o posmenopáusicas), deben presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero en el momento de la selección y estar de acuerdo en utilizar los métodos anticonceptivos definidos en el protocolo durante la duración del estudio y las 8 semanas posteriores a la última dosis del PEI.
Nota: La posmenopausia se define como 12 meses consecutivos sin menstruación, sin una causa médica alternative.
7. Los varones deben estar de acuerdo con los siguientes puntos, tanto durante el estudio como durante las 8 semanas posteriores a la última dosis del PEI:
a. Evitar engendrar un hijo.
b. Utilizar los métodos anticonceptivos definidos en el protocolo.
c. Abstenerse de donar esperma.
8. El paciente y/o su representante legalmente autorizado deben poder otorgar su consentimiento informado firmado, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y las restricciones que se enumeran en el DCI. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Positive direct Coombs test.
2. Known familial or acquired ADAMTS13 deficiency.
3. Known Shiga toxin‐related hemolytic uremic syndrome.
4. Known bone marrow or graft failure.
5. Diagnosis of disseminated intravascular coagulation.
6. Diagnosis of veno-occlusive disease (VOD).
7. Active GI bleeding (hematemesis or hematochezia) at baseline.
8. Body weight < 30 kg and > 100 kg.
9. Uncontrolled systemic bacterial or fungal infection, presence or suspicion of sepsis.
10. Previously or currently treated with a complement inhibitor (approved or investigational).
11. Pregnancy or breastfeeding.
12. Positive human immunodeficiency virus antibody at screening or documented in pre-HSCT medical record.
13. Hepatitis C virus detectable by polymerase chain reaction at screening or documented in pre-HSCT medical record.
14. Chronic inactive hepatitis B virus with viral loads > 1000 IU/mL (> 5000 copies/mL) at screening or documented in pre-HSCT medical record. Eligible patients who are chronic active carriers (≤ 1000 IU/mL) must receive prophylactic antiviral treatment (e.g., entecavir, tenofovir, lamivudine) according to local country guidelines.
15. Inability to cooperate with study procedures or any condition that, in the opinion of the investigator, could increase the patient’s risk by participating in the study or confound the outcome of the study. |
1. Resultado positivo en una prueba de Coombs directa.
2. Deficiencia de ADAMTS13 (hereditaria o adquirida) conocida.
3. Síndrome hemolítico urémico asociado con la toxina Shiga conocido.
4. Insuficiencia medular o fracaso del injerto conocidos.
5. Diagnóstico de coagulación intravascular diseminada.
6. Diagnóstico de enfermedad veno-oclusiva (EVO).
7. Hemorragia gastrointestinal activa (hematemesis o hematoquecia) al inicio del estudio.
8. Peso corporal <30 kg y >100 kg.
9. Infección bacteriana o fúngica sistémica no controlada, presencia o sospecha de sepsis.
10.Haber recibido tratamiento previo o recibir en la actualidad un inhibidor del complemento (aprobado o en investigación).
11. Pacientes embarazadas o en período de lactancia.
12. Presencia de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana en el momento de la selección o que esté documentada en la historia clínica previa al TCP.
13. Presencia de virus de la hepatitis C detectable mediante reacción en cadena de la polimerasa en el momento de la selección o que esté documentado en la historia clínica previa al TCP.
14. Presencia de virus de la hepatitis B crónico e inactivo con cargas víricas >1000 UI/ml (>5000 copias/ml) en el momento de la selección o que esté documentada en la historia clínica previa al TCP. Los pacientes elegibles que sean portadores crónicos activos (≤1000 UI/ml) deben recibir tratamiento antivírico profiláctico (por ejemplo, entecavir, tenofovir, lamivudina) según las directrices locales del país.
15. Incapacidad para cooperar con los procedimientos del estudio o presentar cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo del paciente si participa en el estudio o interferir en la interpretación de los resultados del estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Pegcetacoplan PK parameters:
o AUC0-tau, Cmax, Tmax and Ctrough. |
• Parámetros FC de pegcetacoplan:
o AUC0-tau, Cmáx, Tmáx y Cmín |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Days 1, 3 and 5, and, from Week 2 onwards, at all other visits |
| Días 1, 3 y 5 y, a partir de la semana 2, en todas las demás visitas |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• PD endpoints:
o Absolute levels, change from baseline, and % change from baseline to Week 24 in biomarkers of complement activation: sC5b-9, C3a, C3, Bb, C4a, functional assays for classical and alternative complement pathways.
• Clinical response at Week 24 from treatment start, defined as improvement in laboratory markers and improvement in clinical status as follows:
Laboratory markers:
o Lactate dehydrogenase (LDH) less than 1.5 x upper limit of normal (ULN) and
o Platelet count ≥ 50 000/ mm3 without transfusion support during the prior 7 days.
Clinical status: at least 1 of the following (without deterioration in other organs attributable to TA-TMA):
o Renal response – requires > 40 % reduction in creatinine, or normalization of creatinine, or discontinuation of renal replacement therapy, or reduction of proteinuria < 30 mg/dL or random urine protein/creatinine ratio (rUPCR) < 2 mg/mg.
o Pulmonary response – requires extubation and discontinuation of positive pressure ventilation.
o Gastrointestinal (GI) response – applicable only to patients with biopsy proven GI TA-TMA and requires improvement in GI function as determined by the Mount Sinai Acute Graft-versus-host disease International Consortium (MAGIC) criteria (no or intermittent nausea, vomiting or anorexia attributed to TA-TMA for upper GI; stool output/day for lower GI as follows: < 500 mL/day or < 3 episodes/day.
o Neurological response – requires improvement in reversible neurological conditions (e.g., cessation of seizures or controlled under medication, resolution of mental alteration; residual radiologic signs are acceptable without clinical symptomatology), or stabilization of irreversible. neurological conditions (e.g., stability of neurological deficits following stroke without further deterioration or subsequent strokes).
o Freedom from transfusion – requires absence of platelet or packed red blood cells (PRBC) transfusions attributed to TA TMA during the prior 7 days (only applicable if patient was undergoing platelet or PRBC transfusion at baseline).
o Cardiovascular response – requires resolution of pulmonary hypertension (may receive anti-pulmonary hypertension medications if still on maintenance therapy), or hypertension control on no more than 2 medications excluding diuretics (applicable only to patients with severe hypertension at baseline).
o Serositis response – requires no evidence of clinically significant pericardial or pleural effusion requiring surgical therapy (e.g., pericardiocentesis/ thoracocentesis).
Patients meeting intercurrent events, including use of prohibited medication or study withdrawal before Week 24 (with the exception of non-TA-TMA related death), will be considered as failures/nonresponders.
• Overall survival at Day 100 from date of TA-TMA diagnosis. |
• Criterios de valoración FD:
o Niveles absolutos, cambio respecto al período inicial y cambio porcentual entre el período inicial y la semana 24 en los biomarcadores de la activación del complemento: sC5b-9, C3a, C3, Bb, C4a, ensayos funcionales para las vías clásicas y alternativas del complemento.
• Respuesta clínica en la semana 24 desde el inicio del tratamiento, definida como una mejoría en los marcadores analíticos y una mejoría en el estado clínico, definida como:
Marcadores analíticos:
o Concentración de lactato deshidrogenasa (LDH) menor de 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y
o Recuento de plaquetas ≥ 50 000/mm3 sin administración de transfusiones durante los 7 días anteriores.
Estado clínico: al menos 1 de las siguientes (sin deterioro en otros órganos atribuibles a la MT-AT):
o Respuesta renal: requiere una disminución >40 % en la creatinina, la normalización de la creatinina, la interrupción de la terapia de sustitución renal, la disminución de la proteinuria <30 mg/dl o un valor aleatorio de la razón proteínas/creatinina en orina (RPCOa) <2 mg/mg.
o Respuesta pulmonar: requiere la extubación y la interrupción de la ventilación con presión positiva.
o Respuesta gastrointestinal (GI): aplicable solo a los pacientes con MT-AT GI confirmada mediante biopsia y requiere una mejoría en la función GI de acuerdo con los criterios del Consorcio Internacional de la enfermedad aguda de injerto contra huésped (MAGIC) del Mount Sinai (ausencia de náuseas o náuseas intermitentes, vómitos o anorexia relacionadas con la MT-AT [porción alta del tubo digestivo]; deposiciones/día [porción baja del tubo digestivo]: <500 ml/día o < 3 episodios/día.
o Respuesta neurológica: requiere una mejoría en las condiciones neurológicas reversibles (por ejemplo, cese de las convulsiones o que éstas estén controladas con medicación, resolución de la alteración mental; es aceptable la presencia de signos radiológicos residuales sin sintomatología clínica), o estabilización de las condiciones neurológicas irreversibles (por ejemplo, estabilidad de las deficiencias neurológicas tras un accidente cerebrovascular sin deterioro adicional o accidentes cerebrovasculares posteriores).
o Independencia de las transfusiones: requiere la ausencia de transfusiones de plaquetas o de concentrados de eritrocitos (CE) relacionadas con la MT-AT durante los 7 días anteriores (solo es aplicable si el paciente recibía transfusiones de plaquetas o de CE al inicio del estudio).
o Respuesta cardiovascular: requiere la resolución de la hipertensión pulmonar (el paciente puede recibir medicamentos contra la hipertensión pulmonar si todavía recibe tratamiento de mantenimiento), o control de la hipertensión con la administración de 2 medicamentos como máximo, excepto los diuréticos (aplicable solo a los pacientes que al inicio del estudio presentaran hipertensión grave).
o Respuesta a la serositis: requiere ausencia de signos de derrame pericárdico o pleural clínicamente significativo que requiera tratamiento quirúrgico (por ejemplo, pericardiocentesis/toracocentesis).
En relación con los pacientes que presenten acontecimientos intercurrentes, incluido el uso de medicamentos prohibidos o la retirada del estudio antes de la semana 24 (salvo en caso de muerte no relacionada con la MT-AT), se considerará que el tratamiento ha fracasado/que no han respondido al tratamiento.
•Supervivencia global el día 100 desde la fecha del diagnóstico de la MT-AT. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| as per the protocol |
| según el protocolo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Italy |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
